悠久传承,砥砺前行——新时代的红房子妇瘤科需要无限开拓的视野

武欣, 姜桦

Fudan University Journal of Medical Sciences ›› 2024, Vol. 51 ›› Issue (05) : 3-3.

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自1884年红房子医院建立,妇科就缓缓展开了绵延不绝的历史画卷,时而浓墨重彩,时而细刻入微。1885年,中国第一例卵巢肿瘤切除术由红房子医院开展,重达15公斤的腹腔肿瘤从一位来自安徽的31岁女性体内切除,这例手术开启了中国西医妇科的手术史,并在《Science》杂志上发表,使红房子医院享誉国内外。从此,这沉甸甸的历史使命就宿命般地担在了红房子肩上。淞沪抗日战争和太平洋战争时期,红房子医护投身抗战一线,用现代医学技术支援军民,救治贫苦百姓,技术虽缓未停,最大限度发挥了作用。新中国成立后的50年代初,红房子率先开展妇科肿瘤治疗,部分领域达到国际领先水平。1960年,第一本高等院校妇产科教材由王淑贞教授主编,开启了中国西医妇科高等教育的发展。时光荏苒,作为中国近代医学史上最大的妇产科医院,至今已走过了两轮甲子又20年。
站在140年后国力迅猛发展、学术百花齐放的今天,复旦大学附属妇产科医院妇科是国家首批临床重点专科、国家卫计委首批内镜诊疗技术培训基地、妇科四级内镜培训基地、卫生部委托的妇科临床路径制订单位、以及华东地区妇科肿瘤培训中心。妇科也是上海市妇科临床质控中心、长三角妇科质控标准制定单位,并承担了大量全国性妇瘤专业医疗技术培训与推广任务。人才队伍不断扩大,危重症诊治例数和四级手术逐年增加,核心技术国内领先,临床研究蓬勃开展,辐射长三角与全国妇幼联盟推广。挑战与机遇并存,在良性竞争中砥砺前行。
近五年来,我院年均收治宫颈癌3 000余例,内膜癌1 000余例,卵巢癌近400例,滋养细胞肿瘤100余例,其中宫颈癌、内膜癌、滋养细胞肿瘤的收治患者数均为上海市各家医院之首。

一 妇科肿瘤保育治疗,在极限条件下保护女性生育力

人口的质与量是国家持续发展的重要要素,女性生育力是维持人口质量的根本。发生在女性生殖系统的妇科三大恶性肿瘤(宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌)发病呈年轻化,如何力争在不增加肿瘤复发风险的前提下保留生育功能,保护生殖内分泌功能和安全孕育,是挑战在极限的条件下诊治的典型,也是妇科肿瘤方面的重大难点之一。
在宫颈癌保育治疗方面,我科收治的宫颈癌保育患者受孕率为63.90%,保育患者活产率为73.26%,复发率 < 1%,而国际上宫颈癌保育治疗成功率一般为30%~40%。我科从2020年年底开始了针对早期宫颈癌患者保留生育功能治疗方案的病例对照研究。宫颈癌保留生育功能的治疗方案能否扩展至IB2期患者目前仍具争议,因此我科从2020年年底也开始了针对该问题的临床研究,其中IA2/IB1期伴淋巴脉管间隙浸润(lymphovascular space invasion,LVSI)+或IB2期宫颈癌新辅助化疗后行广泛宫颈切除保育治疗的多中心研究已在进行中。近年来,妊娠合并宫颈癌的发病率逐年升高,而妊娠合并宫颈癌的治疗与肿瘤直径、病理类型、临床分期以及患者维持妊娠的期望等因素相关,因此目前最佳治疗方案难以确定。兼顾母婴安全及肿瘤治疗,在母体安全及肿瘤治疗之间寻找平衡点是临床的一大难题。目前国内外关于妊娠合并宫颈癌的治疗文献报道多数是小样本的回顾性研究,缺乏多中心、大样本的研究。我院2007—2021年共收治妊娠合并宫颈癌38例,保留胎儿23例,不保留胎儿15例,5年无复发生存率为81.2%,5年总生存率为86.3%,新生儿存活率为100%。其中,通过孕期新辅助化疗、盆腔淋巴结清扫、广泛/部分宫颈切除等治疗方式继续妊娠患者16例,与终止妊娠患者相比,其5年无复发生存率、5年总生存率无明显差异。
子宫内膜癌保育治疗方面,我科已创建国内首个子宫内膜癌保留生育功能多学科诊治平台,建立内膜癌保留生育功能多学科一体化诊治规范;已创立“宫腔镜全面评估个体化治疗体系”使内膜癌保育完全缓解率超过95%,较国际报道提高15%,在完全缓解病例基数增加的情况下,妊娠率仍高达50%,均达国际先进水平;已建立规范的内膜癌保育数据库和随访系统,目前已录入内膜癌和非典型增生保育患者资料2 000例,同时完善相应组织标本库,可供以后进行多组学研究;已开展5项国际首个内膜癌保育治疗随机对照临床试验,建立个体化治疗新方案,从而使子宫内膜癌的保育治疗在规范化前提下实现精准治疗。二甲双胍治疗子宫内膜增生的研究成果被2019年《加拿大子宫内膜增生症指南》引用。宫腔镜治疗内膜癌的研究成果被2020年欧洲妇科肿瘤协会、放射协会和病理协会联合发布的《子宫内膜癌指南》采纳,建议采用宫腔镜作为内膜癌保育治疗方法。我科参加撰写国内指南及专家共识6篇。
卵巢癌保育治疗方面,以往对于年轻的有生育要求的Ⅰa期、病理分化程度为高分化、包膜完整、局部淋巴结无浸润、腹水细胞学阴性、对侧卵巢活检及高危区域活检阴性及有良好随访条件的上皮性卵巢癌患者可行保留生育功能的手术治疗,其中G3级肿瘤和透明细胞癌是影响预后的独立危险因素。卵巢恶性肿瘤保留生育功能手术后辅助化疗对卵巢功能可能造成损伤,化疗方案的选择至关重要,完成化疗到妊娠的间隔时间至少半年以上。既要彻底切除肿瘤组织,又要保留生育功能,还需考虑术后辅助治疗等对生育功能的影响,治疗抉择面临挑战与争议。妇瘤科团队深入探索了复发性浆液性交界性卵巢肿瘤(serous borderline ovarian tumor,SBOT)的临床和分子特征,研究通过多变量Cox分析确定了与复发显著相关的危险因子,利用机器学习开发了有关疾病复发的预测工具,并借助全基因组测序、RNA-seq、代谢组学和脂质组学深入探索复发性SBOT的分子特征。研究发现了与SBOT复发相关的5个一级因子和1个二级因子,包括保留生育能力手术(fertility sparing surgery,FSS)、是否晚期、微乳头状、微浸润和淋巴结浸润等。虽然FSS在该研究中被鉴定为肿瘤复发的危险因子,但也有报道称通过对复发肿瘤组织进行后续手术,总体预后得到改善。综合考虑个体患者对未来生育的愿望,对SBOT患者实施FSS仍然可行。除此之外,单侧输卵管卵巢切除术(unilateral salpingo-oophorectomy,USO)+对侧卵巢楔形切除术(contralateral ovarian wedge resection,CWR)导致双侧肿瘤的复发率低于双侧卵巢囊肿切除术(bilateral salpingo-oophorectomy,BOC),对SBOT患者的术式选择有一定帮助。

二 妇科肿瘤精准治疗,在先进技术条件下提高生存,改善生活质量

晚期及复发肿瘤方面,妇瘤科团队针对淋巴转移的宫颈癌进行手术联合放化疗的“夹心疗法”,将国际3年无病生存期(disease-free survival,DFS)从35%~70%提高到85%。打破专科医院壁垒,联合优势外科对复发宫颈癌患者开展盆腔廓清术,延长了生存期,提高了存活率。开展改良盆腔廓清术结合器官整复技术,提高患者生存质量。针对复发卵巢癌,我科依托复旦大学各大附属医院优势学科,寻求术后康复和手术彻底切除的最佳平衡点,联合胃肠外、肝外、胸外、血管外、肾内、心内多学科合作,形成多学科手术技术平台,R0切除率达72%。针对反复复发的铂耐药卵巢癌进程中和治疗新技术的探索,能独立开展肝、胰、脾、膈、肠道、血管、膀胱等转移病灶切除,通过反复手术争取R0切除的手术效果;结合成熟的靶向治疗、免疫治疗,联合实验室化疗敏感药物筛选,布局末线患者新免疫及靶向治疗的临床研究,有效延长了患者生存期。我院低危妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic neoplasia,GTN)治愈率达100%,高危GTN治愈率也达93%,在国内居于领先地位。我科团队率先在上海开展妊娠滋养细胞疾病(gestational trophoblastic disease,GTD)的MDT诊疗模式,超高危GTN的生存率达78.6%,达到国际先进水平。
整合我院妇瘤科、影像科、病理科等学科优势,对复发妇科肿瘤患者进行多学科会诊,综合多方位专家经验、各国际指南推荐、罕见病等文献报道,对患者从门诊至住院制定最优治疗方案,并将数据记载至多学科会诊平台。同时成立基于生物标志物治疗的分子肿瘤专家委员会(molecular tumor board,MTB),从分子层面探讨肿瘤诊疗问题,从临床诊疗、病理分型、生物遗传、基因变异等维度进行多学科深入讨论,为复发、疑难肿瘤患者提供最佳的精准治疗方案。致力于明确肿瘤发病机制和改善肿瘤诊治效果的研究,推动国内国际肿瘤学领域的进步。

三 妇科肿瘤遗传研究,从根源上把控肿瘤

随着二代测序技术的发展,遗传因素在妇科肿瘤中的重要作用逐渐被发现,遗传性肿瘤因清晰的发病背景而成为肿瘤早筛、早诊、早治研究的突破口,具有相对独特的生物学特征及临床治疗转归,在妇科肿瘤的预防、诊断、治疗中具有不可忽视的作用。
在早期预防方面,我科遗传性妇科肿瘤团队通过建立遗传性卵巢癌智能遗传咨询和临床决策辅助系统,筛选遗传性卵巢癌高危人群,并提供遗传咨询。通过遗传咨询,为易感基因携带者提供两方面早期预防手段:通过预防性切除手术降低卵巢癌患病风险,或通过胚胎植入前全基因组单体型分析(preimplantation genetic haplotyping,PGH),一种体外受精-胚胎移植(In vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)衍生技术,进行家族垂直阻断。已完成妇瘤遗传咨询软件系统构建和卵巢癌遗传咨询系统开发,进行了详细的系统测试并且投入使用。通过此系统,对卵巢癌高危人群进行初筛,已对54个家系进行遗传性卵巢癌易感基因筛查,并为其中79名BRCA1/2携带者和其他100余名易感基因携带者提供了遗传咨询的结果。在目前筛查出的200余名致癌基因携带者中,4位进行了预防性输卵管卵巢切除术,目前状态良好。
在早期诊断方面妇瘤科发现一种高特异性卵巢癌早诊标志物——外周血TnCA125,并在此基础上研发了相应试剂盒。团队前期研究表明,Tn-CA125诊断卵巢癌的灵敏度和特异度分别为82.5%和74.5%。因此,遗传性妇科肿瘤团队利用Tn-CA125这种新的早期诊断指标对遗传易感基因携带者进行卵巢癌筛查,并通过临床试验验证其是否能提高高风险人群的筛查效率。研发团队已经成功开发出卵巢癌早期诊断试剂盒——糖类抗原CA125表面Tn抗原测定试剂盒(磁微粒化学发光免疫分析法)。
在精准治疗方面,遗传性妇科肿瘤由于发病背景清晰,具有相对独特的生物学特性及治疗转归,并且已有针对性的靶向治疗药物,因此对于常规化疗方案不敏感的遗传性妇科肿瘤患者,可以通过精准靶向治疗提高治疗效果并延长生存期、改善预后。遗传性妇科肿瘤团队构建了新型个体化敏感药物筛选系统:首先,建立规范化药物筛选流程,通过患者基因检测及微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)、DNA错配修复缺陷(DNA mismatch repair,dMMR)和肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)等结果分别预测耐药患者适用的靶向药物及其对免疫制剂的敏感性;其次,利用一种新型药敏检测技术——快速人源性肿瘤移植模型(mini patient-derived xenograft,Mini PDX),取术中/穿刺或腹水中的肿瘤组织或细胞构建Mini PDX模型,对备选的靶向药和化疗药进行敏感性检测,在2周内为患者筛选出个体化敏感药物,同时构建PDX模型,为患者复发后的药物筛选及敏感性预测提供工具。我院目前已经成功通过Mini PDX的结果为铂耐药卵巢癌患者制定了化疗方案且临床疗效显著,证明此药物敏感性检测手段在临床有潜在价值,为卵巢癌化疗耐药个体化精准治疗领域开拓新的研究方向;并且建立了遗传性卵巢癌化疗耐药临床病例资料库及PDX模型库,为有效推动该类疾病临床-基础转化医学研究的开展提供了研究平台和资源。
目前,我院妇瘤科已建立独自的组织库,拟依托我院的上海市生殖内分泌相关疾病重点实验室建立妇科肿瘤实验室;利用我院信息化契机,建设妇科肿瘤临床大数据库,为今后的临床科研提供大数据信息。宫颈癌方面,利用网络信息技术,提升妇科专病临床诊疗能力,建立长周期、大规模高质量的专病队列研究,并加强学科建设具有重大和深远的意义。与此同时,建立单病种质量管理、考核和分析体系,不仅有利于形成规范化、流程化的诊疗标准,还能推动同质化诊疗及管理模式。子宫内膜癌方面,基于分子特征的分子分型体系的建立可帮助我们深入理解不同生物学行为的子宫内膜癌,并建立精准诊疗体系。医院临床研究中心拟开展建立基于分子特征的内膜癌保育治疗、手术分级新策略及术后辅助治疗的多项临床试验,通过各项临床试验提升内膜癌整体疗效。卵巢癌方面,针对卵巢癌早期诊断困难,提出高效准确、经济便捷的卵巢癌早期诊断的新策略,从而提高早期诊断率。而针对晚期卵巢癌预后差,在卵巢癌的综合治疗方面,拟在传统的手术及化疗辅助治疗基础上,通过转移、复发、耐药等相关机制的研究,进一步探讨靶向治疗、个体化治疗和化疗增敏等相关治疗方案,最终形成符合国情的卵巢癌综合治疗方案,从而改善患者的生存质量,提高生存率。GTN方面,由于其罕见性,在临床上有诊断困难、误诊率高、治疗不规范等诸多问题,严重影响预后。我院拟成立GTN诊治临床中心,规范GTN的临床诊治。针对高危GTN,开展MDT,提高完全缓解率。我科拟在现有研究基础上,综合各瘤种研究优势,集中围绕妇科肿瘤保育治疗、晚期复发妇科肿瘤治疗和遗传性妇科肿瘤诊治三大方向进行深入探究。
新的时代带来新的要求和新的问题,新的技术手段给出新的解决方案。维护女性健康,保护女性生育能力,是维持家庭幸福安宁和社会繁荣发展的重要因素。肿瘤治疗事关生命存续,红房子在承担标准治疗的上海市、长三角质控任务的同时,将继续着力在极限条件下高难度问题的解决,妇瘤科也将面临更大的挑战和机遇。

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作者贡献声明  武欣  论文构思和撰写。姜桦  论文修订。

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