2. 复旦大学附属妇产科医院放射科 上海 200011;
3. 复旦大学附属妇产科医院病理科 上海 200011;
4. 复旦大学附属妇产科医院宫颈科 上海 200011
2. Department of Radiology, Obstetrics and Gynecology Hospital, Fudan University, Shanghai 200011, China;
3. Department of Pathology, Obstetrics and Gynecology Hospital, Fudan University, Shanghai 200011, China;
4. Department of Cervical Diseases, Obstetrics and Gynecology Hospital, Fudan University, Shanghai 200011, China
作为影响妇女生命健康和生活质量最常见的的妇科恶性肿瘤之一,子宫内膜癌(endometrial cancer,EC)高发于绝经后妇女中,然而其发病年龄逐渐呈现年轻化趋势,约4.5%的EC病例发生于40岁以下的年轻妇女中[1]。虽然全子宫切除是内膜癌的一线治疗方案,但代价是年轻患者永久性丧失生育能力。因此,如何逆转子宫内膜病变、在保证生命安全的前提下保留年轻患者的生育功能、提高生活质量,成为目前聚焦的重点问题。
依据2019年NCCN指南,局限于子宫内膜层的子宫内膜癌G1、Ia期病例符合保留生育功能治疗的指征[2]。文献报道及本课题组实践均显示局限于内膜层的子宫内膜癌对以孕激素为主的保育治疗反应较好,完全缓解率高、复发率低[3-7]。因此,精准判断内膜癌是否存在肌层浸润(myometrial invasion,MI)是判断患者是否能够进行保育治疗、预估孕激素治疗效果的关键。
MRI是诊断子宫内膜癌患者肌层浸润的强有力工具,诊断深肌层浸润的敏感性和特异性可达80%~93%和74%~90%[8]。但MRI存在一定的假阳性率和假阴性率,且对浅肌层浸润的诊断能力不佳[9]。有时肌层浸润的异常影像学表现并不显著,仅能观察到内膜基底层稍模糊、连续性不佳,此时内膜癌患者肌层浸润的确诊证据不足,仅能评估为“可疑肌层浸润”。因此急需一种明确诊断极早期内膜癌浅肌层浸润的新方法,指导开展年轻患者保留生育功能的治疗。
宫腔镜下电切内膜病灶、下方的基底层和肌层并进行病理检查为诊断内膜癌肌层浸润提供了有效解决方案。2010年,Mazzon等[10]率先报道了6例子宫内膜癌患者接受宫腔镜下病灶电切术,术中同时切除肿瘤周围的内膜组织和肿瘤下的子宫肌层(三步电切法),对于切缘阴性、无子宫内膜癌肌层浸润证据的患者,术后开始孕激素保育治疗。Laurelli等[11]报道了14例子宫内膜癌患者接受宫腔镜下电切,包括病灶和下方的子宫肌层组织(两步电切法),术后对排除肌层浸润的患者进行保育治疗。但是二者均分数次电切,电切组织破碎、影响病理诊断,且电切范围大,电切的热效应将对子宫内膜造成永久损伤,影响内膜癌完全缓解后的妊娠结局。
基于上述分析,我们在国际上率先提出,基于影像学指导的宫腔镜下精准定位电切可能是判断子宫内膜癌保育患者有无肌层浸润的有效方案。宫腔镜前行MRI检查能够评估可疑肌层浸润病灶的位置和大小,指导宫腔镜下精准电切;我们在传统电切方式的基础上提出一步电切法,即将可疑病灶、其下基底层和肌层一步整体切除,保留癌灶及癌周组织的完整性,以便病理诊断肌层浸润;我们进一步开发了九宫格宫腔定位系统,辅助影像学定位病灶,指导宫腔镜下精准电切。初步实践发现,上述技术的综合运用可有效精准定位和切除可疑内膜癌肌层浸润病灶,根据病理结果指导保育治疗的开展。另外,我们评估了MRI提示可疑肌层浸润但一步电切术后病理排除肌层浸润患者的保育治疗效果,与MRI未见肌层浸润迹象的患者进行比较,评估影像学疑似肌层浸润对保育疗效的影响,为这部分病例的临床诊治提供参考和指导。
资料和方法研究对象 选取2017年8月至2019年8月在复旦大学附属妇产科医院就诊、希望保留生育能力的早期子宫内膜癌患者。所有患者信息均前瞻性登记在数据库中,并均在研究期间接受了标准化的评估和治疗。本研究获得复旦大学附属妇产科医院伦理委员会批准(编号:2018-61)。
纳入标准 (1)已被充分告知保留生育功能治疗不是子宫内膜癌的标准治疗,已充分理解保育治疗风险,同意使用其临床数据进行科学研究,并签署知情同意书。(2)年龄 < 45岁;(3)有保留生育能力的强烈愿望;(4)首次被诊刮术或宫腔镜的术后病理诊断为子宫内膜癌1级;(5)经盆腔增强MRI和上中腹部增强CT评估,无明确内膜癌子宫肌层浸润证据;无任何宫颈侵犯或子宫外转移的证据;(6)没有孕激素治疗禁忌证。
排除标准 (1)严重感染或严重慢性疾病(如心、肝、肺或肾功能不全);(2)复发性子宫内膜癌;(3)其他恶性肿瘤史。
患者评估 由两位经验丰富的妇科病理学专家根据WHO的病理分类指南(2014年)对病理结果进行确认。如意见不一致,则在病理科召开讨论会以最终明确诊断。
研究者收集并分析了所有患者的年龄、BMI、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、病灶大小、保育治疗用药方案、保育治疗时间、保育治疗结果、随访情况和妊娠情况等数据。其中病灶大小根据首次MRI结果测量。
宫腔九宫格定位系统 为了在MRI和宫腔镜检查中准确定位可疑肌层浸润,我们设计了一个3×3宫腔九宫格定位系统(图 1)。将宫底至宫颈内口的距离用两条水平线三等分;将双侧输卵管开口之间的距离用两条垂直线三等分。至此我们将宫腔的前壁和后壁各分为9个区域,分别标记为A1~A9和P1~P9;宫底被平均分为3个区域,标记为F1~F3;子宫左侧壁和右侧壁各分为3个区域,分别标记为L1~L3和R1~R3;左侧宫角的前壁和后壁分别被标记为LUH1和LUH2,右侧宫角的前壁和后壁分别被标记为RUH1和RUH2;宫颈内口的前壁、左壁、后壁和右壁分别被标记为C1~C4。
MRI评估并定位内膜癌可疑肌层浸润 患者在仰卧位下进行盆腔增强MRI检查。静脉注射对比剂(0.2 mL/kg体重的Gd-DTPA)用于T1WI+C成像。
MRI图像由两位经验丰富的放射科医师独立阅片,并由一位经验丰富的高年资放射科医师审核。确诊内膜癌肌层浸润的影像学证据为子宫内膜层-肌层结合带完全不可见或形态明显不规则;若MRI仅见结合带局部模糊或连续性欠佳则诊断为可疑肌层浸润。按照宫腔九宫格定位系统记录可疑肌层浸润病灶的位置和大小(图 2)。
宫腔镜全面评估和MRI指导下的宫腔镜一步电切 参照本团队既往研究成果[12],子宫内膜癌的宫腔镜全面评估均由一位经验丰富的妇科肿瘤专家完成。术者在宫腔镜下评估子宫内膜的形态、颜色和厚度,并通过镜头直接观察、记录所见病灶。根据影像学提示及术中所见对不同部位的病灶进行定点取材:影像学未见肌层受累的内膜病灶,用微型剪剪除送病理;影像学疑似肌层受累的病灶,根据MRI指导在宫腔镜下精确定位,并使用宽5 mm、深5 mm的电切环按照一步电切法进行电切:即同时将内膜病灶、其下的基底层和3~5 mm深的子宫肌层整体切除。若病灶厚度较薄(≤2 mm),则直接按照一步电切法电切至基底层下3~5 mm浅肌层组织;若病灶厚度较厚(> 2 mm),则先用电切环钝性推除上方病灶以保证后续电切深度,再按照一步电切法电切至基底层下3~5 mm浅肌层组织。若病灶面积较大,必要时可进行多次电切,直至可疑肌层浸润病灶,包括病灶周围2~3 mm的子宫内膜被完全切除。
电切术后病理证实,肌层侵犯的内膜癌患者接受全子宫切除术;病理排除肌层浸润的患者接受保留生育功能治疗。
保育治疗方案和疗效评估 所有保育患者均口服醋酸甲地孕酮(宜利治)160 mg/次,每天1次;部分患者同时放置左炔诺孕酮宫内节育系统(曼月乐,LNG-IUS),部分患者同时口服二甲双胍0.5 g/次,每天3次。所有患者在保育治疗期间每3个月进行1次全面的宫腔镜评估,每6个月进行1次盆腔增强MRI检查,以评估保育疗效和疾病进展。
完全缓解(complete response,CR)定义为病理结果未见异常改变,即连续两次宫腔镜病理结果提示为分泌期子宫内膜/增生期子宫内膜/子宫内膜增生紊乱。部分缓解(partial response,PR)定义为病理结果的改善,即连续两次宫腔镜病理结果提示为简单性增生过长/复杂性增生过长/非典型增生过长。无反应(no response,NR)定义为病理结果与治疗前相同,即持续存在的子宫内膜样癌。进展(progressive disease,PD)定义为病理结果高于治疗病理类型,即前分化良好的内膜癌患者出现中度或低度分化的腺癌/或出现子宫肌层侵犯/或子宫外转移。复发定义为在随访期间,患者在达到CR之后,病理结果再次提示任意异常的子宫内膜。
接受保育治疗的患者达到CR后,将按照原治疗方案继续进行2~3个月的巩固治疗。我们鼓励达到CR的患者积极接受辅助生殖治疗。对于近期没有怀孕计划的CR患者,采用小剂量孕激素、口服避孕药或LNG-IUS来预防复发。每3~6个月对CR患者进行1次随访,采用超声检查和子宫内膜采样活检来评估子宫内膜情况,若检查提示异常则行宫腔镜检查。
对于治疗超过6个月后仍然NR或在保守治疗期间出现病情进展的患者,则建议患者行全子宫切除术。
研究者在整个治疗和随访期间记录患者的不良反应,包括体重增加、血栓形成、肝肾功能受损和其他不适主诉。所有患者均随访至2020年12月。
统计学分析 完全缓解时间定义为从孕激素治疗开始至第一次病理诊断为CR所用的时间。复发时间定义为从第一次病理诊断为CR至复发所用的时间。
所有统计分析均使用SPSS 20.0进行。年龄、BMI、HOMA-IR、完全缓解时间、随访时间和复发时间均以中位数表示;病灶大小(> 2 cm或≤2 cm)和妊娠率用比例表示。使用Student’s t检验或Mann-Whitney U检验比较连续值的组内差异;采用χ2检验比较频率分布;使用Kaplan-Meier方法描述治疗时间和复发时间,计算预计累积完全缓解率和预计累积复发率,并使用log-rank检验比较组间差异。双侧P < 0.05表示有统计学意义。
结果研究对象的临床特征 2017年8月至2019年8月在复旦大学附属妇产科医院就诊、希望保留生育能力的早期子宫内膜癌患者共113例),其中48例患者根据排除标准被剔除,余65例患者符合纳入标准,被招募入本研究:包括24例MRI疑似浅肌层浸润的患者,41例无任何肌层浸润证据的患者(参照组)。24例可疑浅肌层浸润的患者接受宫腔镜检查和MRI定位指导的一步电切术,根据术后病理确诊肌层浸润:其中6例患者术后病理证实了肌层浸润,被纳入肌层浸润组(MI组);余18例患者在显微镜下未见内膜癌肌层浸润,被纳入非MI组(图 3)。
非MI组及对照组患者的临床特征分析见表 1,两组患者在年龄、BMI和HOMA-IR方面差异无统计学意义。而MRI怀疑肌层侵犯的患者往往比MRI排除肌层侵犯患者的病灶直径更大:参照组41例患者中有17例(41.5%)病灶直径 > 2 cm,而非MI组有72.2%(13/18)的患者(P=0.030)、MI组有66.7%(4/6)的患者(P=0.250)病灶直径 > 2 cm。非MI组和参照组均接受了保留生育功能治疗,中位随访时间分别为17.5(6~34)个月和18(10~36)个月。非MI组和参照组的完全缓解后中位随访时间分别为6.5(3~21)个月和12(3~30)个月。
[n(%) or M(range)] | |||||||||||||||||||||||||||||
Variable | Non-MI group | Reference group | Pa | ||||||||||||||||||||||||||
Patient number(n) | 18 | 41 | - | ||||||||||||||||||||||||||
Age at diagnosis(y) | 30(26-43) | 32(25-44) | 0.35 | ||||||||||||||||||||||||||
BMI(kg/m2) | 27.42(21.64-51.56) | 25.59(18.29-32.01) | 0.18 | ||||||||||||||||||||||||||
HOMA-IR | 3.07(0.25-5.71) | 2.41(0.62-12.37) | 0.68 | ||||||||||||||||||||||||||
Nulliparous | 17(94.4) | 38(92.7) | 0.80 | ||||||||||||||||||||||||||
Lesion size(cm) | 0.03 | ||||||||||||||||||||||||||||
≤2 | 5(27.8) | 24(58.5) | - | ||||||||||||||||||||||||||
> 2 | 13(72.2) | 17(41.5) | - | ||||||||||||||||||||||||||
Progestin therapy | |||||||||||||||||||||||||||||
MA | 3(16.7) | 15(36.6) | - | ||||||||||||||||||||||||||
MA+metformin | 8(44.4) | 10(24.4) | - | ||||||||||||||||||||||||||
MA+LNG-IUS | 4(22.2) | 14(34.1) | - | ||||||||||||||||||||||||||
MA+metformin+LNG-IUS | 3(16.7) | 2(4.9) | - | ||||||||||||||||||||||||||
Surgery | |||||||||||||||||||||||||||||
Total hysterectomy and bilateral salpingectomy | - | - | - | ||||||||||||||||||||||||||
Radical hysterectomy and bilateralsalpingo-oophorectomy | - | - | - | ||||||||||||||||||||||||||
18-month cumulative CR | 15(82.5) | 38(94.8) | 0.037 | ||||||||||||||||||||||||||
Median treatment duration to CR(mo) | 11(3-22) | 7(1-22) | 0.099 | ||||||||||||||||||||||||||
Median follow-up duration(mo) | 17.5(6-34) | 18(10-36) | 0.30 | ||||||||||||||||||||||||||
Median follow-up duration after CR(mo) | 6.5(3-21) | 12(3-30) | 0.07 | ||||||||||||||||||||||||||
12-month cumulative relapse | 50.0%(3/15) | 0(0/41) | 0.031 | ||||||||||||||||||||||||||
Pregnant rateb | 20.0%(1/5) | 15.4%(2/13) | - | ||||||||||||||||||||||||||
ER(+) | 18(100) | 41(100) | - | ||||||||||||||||||||||||||
PR(+) | 17(94.4) | 40(97.6) | - | ||||||||||||||||||||||||||
MI:Myometrial invasion;BMI:Body mass index;HOMA-IR:Homeostasis model assessment-insulin resistance;MA:Megestrolacetate;LNG-IUS:Levonorgestrelintrauterine device;CR:Complete response. a:Statistical analysis between the non-MI group and the reference group.b:Pregnant patients among patients who achieved CR and plan for parenthood. |
MRI疑似肌层浸润患者的病理评估 非MI组的18例患者中,1例内膜癌病灶局限于子宫内膜层(图 4A、B),17例内膜癌病灶累及基底层,未侵犯至子宫肌层(图 4C、D)。MI组的6例患者经病理证实存在肌层浸润,5例行全子宫切除术(图 4E、F),1例因宫颈间质受累行根治性全子宫切除术。6例患者全子宫切除术后病理检查证实存在子宫浅肌层浸润。
保育治疗结局 我们进一步提出,非MI组患者的保育治疗结局是否与参照组相似?即,对于MRI怀疑肌层浸润而病理结果排除肌层浸润的内膜癌患者,接受保留生育功能治疗的疗效是否与无任何肌层浸润证据的患者一致?
非MI组和参照组接受保育治疗后第4、8、12、16、18个月的累积CR率见表 2和图 5A。治疗4个月时,两组的累积CR率差异无统计学意义(11.1% vs. 24.4%,P=0.240);治疗第8个月,非MI组的累积CR率低于参照组(27.8% vs. 61.0%,P=0.024),随着治疗时间的延长,非MI组的累积CR率逐渐升高,治疗第12个月两组的CR率差异无统计学意义,至保育治疗的第18个月,非MI组的累积CR率低于参照组(82.5% vs. 94.8%,P=0.037)。非MI组和参照组的中位完全缓解时间分别为11(3~22)个月和7(1~22)个月,差异无统计学意义(P=0.099)。
(%) | |||||||||||||||||||||||||||||
CR rate | Non-MI group | Reference group | P | ||||||||||||||||||||||||||
4 mo CR rate | 11.1 | 24.4 | 0.24 | ||||||||||||||||||||||||||
8 mo CR rate | 27.8 | 61.0 | 0.024 | ||||||||||||||||||||||||||
12 mo CR rate | 51.1 | 73.9 | 0.07 | ||||||||||||||||||||||||||
16 mo CR rate | 65.1 | 94.8 | 0.019 | ||||||||||||||||||||||||||
18 mo CR rate | 82.5 | 94.8 | 0.037 | ||||||||||||||||||||||||||
MI:Myometrialinvasion;CR:Complete response;4 mo CR rate:Cumulative CR rate at the 4th month of follow-up. |
两组均未发现与药物治疗或宫腔镜检查有关的严重不良事件,如子宫穿孔、血栓栓塞、严重肝肾功能障碍或严重感染。
疾病复发和妊娠情况 接受保育治疗的患者在实现CR后即进入随访期。非MI组15例患者达到CR,参照组41例患者达到CR。CR后中位随访时间:非MI组6.5(3~21)个月,参照组12(3~30)个月。CR后随访期间:非MI组共3例复发,参照组无复发。根据Kaplan-Meier曲线计算预计CR后12个月累积复发率,非MI组为50%,高于参照组(50.0% vs. 0,P < 0.001,图 5B)。非MI组3例复发患者均为CR后巩固治疗期间出现的复发,再次保育治疗后实现CR。患者1,30岁,在初次完全缓解后第12个月病理提示子宫内膜样癌1级,局限于子宫内膜层;治疗4个月后再次实现完全缓解,在初次完全缓解后第23个月行PET-CT评估全身肿瘤受累情况时发现卵巢癌,后续接受了卵巢癌全面分期手术。患者2,40岁,在初次完全缓解后第6个月复发为非典型增生过长,治疗3个月后再次完全缓解。患者3,28岁,在初次完全缓解后第8个月复发,为非典型增生过长,治疗6个月后再次完全缓解。
在达到完全缓解并完成巩固治疗的非MI组患者中,有5例计划近期妊娠,其中1例患者通过辅助生殖技术成功怀孕,在妊娠39周时经剖宫产终止妊娠。在参照组患者中,有13例患者在完全缓解并完成巩固治疗后有近期生育计划,2例(15.4%)成功妊娠并足月分娩。
讨论分化良好、局限于子宫内膜层的子宫内膜样癌是年轻患者保留生育力的主要标准。这类患者对孕激素治疗的反应较好、复发率低。一旦内膜癌侵犯子宫肌层将影响孕激素的治疗效果,导致疾病进展和复发风险升高[4]。因此,在保育治疗前准确诊断内膜癌肌层浸润,对希望保留生育能力的年轻内膜癌患者来说至关重要。作为评估内膜癌肌层侵犯的常用方法,MRI具有较高的诊断敏感性和特异性,但是在准确诊断浅肌层浸润方面的表现却不尽如人意,有时图像中仅见内膜结合带模糊,确诊肌层浸润的证据不足。2018年,Sakane等[9]在子宫内膜癌1级的绝经前妇女中评估了MRI对内膜癌肌层浸润的诊断能力,发现MRI对浸润深度≤3 mm的浅肌层侵犯的诊断效能较差。
MRI诊断肌层浸润的局限性可能有以下原因:(1)许多患者在接受内膜活检不久后就进行MRI检查,术中诊刮内膜等操作可能会破坏子宫内膜基底层,导致MRI图像上出现模糊或中断的内膜-肌层结合带,这与子宫肌层浸润的影像学特征相似,从而干扰诊断。(2)绝经前妇女的子宫在MRI图像上信号强度较高,癌变部位与正常子宫肌层难以区分。(3)在不同月经阶段,结合带和内膜下强化线的信号强度受激素水平影响会发生周期性变化,导致MRI对肌层浸润的诊断能力也有所不同。(4)子宫肌瘤、子宫腺肌症、不典型息肉状腺肌瘤等并发疾病也将干扰MRI对内膜癌肌层浸润的诊断。MRI对内膜癌肌层侵犯的不明确诊断将严重影响子宫内膜癌保留生育功能诊疗决策的制定和开展。
为了弥补MRI诊断浅肌层浸润的缺陷性,提高诊断准确性,我们首创MRI指导下的宫腔镜精准定位一步电切方案用于内膜癌早期浅肌层浸润的精准诊断。MRI能够准确评估肿瘤的大小和位置,以及疑似肌层浸润的部位,并根据九宫格定位系统记录;接下来通过宫腔镜下一步电切术,将可疑肌层浸润部位的内膜层、基底层和子宫肌层整体切除。与传统的两步电切法和三步电切法相比,我们的一步电切法能够保证电切组织的完整性,保留内膜层-基底层-肌层的组织间相互关系,帮助病理科更好地判断肌层浸润。由于减少了电切次数,能够最大程度保护子宫内膜尤其是基底层,预防宫腔粘连和薄型子宫内膜的发生,从而改善妊娠结局。
我们的研究表明,若MRI提示内膜癌存在可疑浅肌层浸润,患者进而接受MRI指导下的宫腔镜精准定位一步电切术,有75.0%的患者被术后病理排除了肌层浸润,获得了宝贵的保留生育功能治疗的机会。确诊肌层浸润而接受全子宫切除术的患者,其术后病理均与电切病理一致,这提示MRI指导下的宫腔镜精准一步电切法的诊断能力较好,能够一定程度上弥补MRI诊断浅肌层浸润的局限性,为临床评估早期内膜癌患者是否存在肌层浸润提供新的诊断方法。
我们也注意到,若MRI提示内膜癌可疑肌层浸润,即使宫腔镜一步电切术后病理排除了肌层浸润,这类患者的保育治疗结局比无任何肌层浸润征象的患者更差:第8个月和第18个月的完全缓解率更低,完全缓解后12个月的累积复发率更高。关于该结果的可能解释有:参照组患者保育治疗前MRI评估未见任何肌层浸润证据,内膜癌病灶局限于子宫内膜层,距基底层远,对孕激素治疗反应率较好,也容易在宫腔镜下被去除。而非MI组患者MRI见可疑肌层浸润,病理检查也可见内膜癌病灶接近或到达子宫内膜基底层。这类病灶对药物治疗反应较差,也不容易被机械性去除,导致后续保育疗效不佳。同时,虽然非MI组病理检查未见内膜癌肌层浸润证据,也不能排除存在肌层浸润但宫腔镜下病理检查未切到浸润灶的可能性。因此,临床诊治这类病例时应当谨慎,对于子宫内膜样癌(Ⅰ期,1级)且MRI提示可疑肌层浸润的患者,若患者具有强烈的保育要求,即使宫腔镜电切病理排除了肌层浸润,临床医师也应告知患者继续保育治疗效果相对不良,复发风险相对较大。并且建议患者在保育治疗期间每3个月进行1次超声检查,每6个月进行1次盆腔MRI检查,以早期识别肌层浸润或宫外转移。
综上所述,MRI指导下的宫腔镜精准定位一步电切术是确诊早期内膜癌影像学疑似肌层浸润的有效手段,该诊断方法帮助75%经影像判断可疑肌层浸润的患者得以保留生育能力。MRI提示可疑肌层浸润与年轻患者保育治疗结局不佳相关,因此对待这类病例应当谨慎诊治、密切随访,尽可能在保证患者生命安全的前提下为符合保育治疗指征的患者争得一线生机。
作者贡献声明 郝萌昕,宁程程 数据采集,统计分析,论文撰写。马凤华 MRI结果解读和分析。朱勤,陶祥 病理结果分析。罗雪珍,张宏伟 论文修改。陈晓军 论文构思和修改。
利益冲突声明 所有作者均声明不存在利益冲突。
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