2023, Vol. 50
2. 上海市老年医学中心 上海 201104;
3. 复旦大学附属中山医院内分泌科 上海 200032
2. Shanghai Geriatric Medical Center, Shanghai 201104, China;
3. Department of Endocrinology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）是由于嘌呤代谢紊乱和尿酸代谢障碍而导致的血尿酸（serum uric acid，SUA）水平异常升高。受生活水平改善及饮食结构改变的影响，我国HUA发病率逐年升高，2018—2019年中国成年人HUA患病率约为14.0%[1]。另一方面，心血管疾病是全球主要死亡原因，2019年占全球死亡人数的32%[2]，而HUA被认为是心血管疾病发生发展的独立风险因素[3-4]，这为降尿酸治疗的潜在心血管获益提供了依据。然而，对于不伴痛风病史的无症状HUA患者，国内外均缺乏大规模人群研究探索最适宜的SUA控制水平及高危人群的识别方法，降尿酸治疗启动时机及治疗目标均未达成共识[3]。因此，目前仍需更多研究探索识别HUA患者中伴发心血管疾病高危人群的方法，对特定人群制定不同的干预策略。
本研究通过回顾性分析，观察对于合并2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和高血压的非痛风患者，其冠脉重度狭窄（severe coronary stenosis，SCS）患病率与SUA水平的关系，并探索合并心血管高危因素的无症状HUA患者最佳的SUA干预点。
资料和方法研究人群 回顾性搜集2015年1月—2020年12月在复旦大学附属中山医院住院并因既往或入院时存在胸闷胸痛主诉，或因其他原因经医师评估需要排查冠心病而完成冠脉计算机断层血管造影（computed tomography angiography，CTA）检查的患者。纳入标准：（1）男性或绝经后女性；（2）诊断为高血压和T2DM。诊断标准：根据出院诊断（检索字段：糖尿病+高血压）初步筛选患者，由专人查阅患者入院录及查房录复核确认。排除标准：（1）eGFR < 30 mL·min-1·1.73 m-2；（2）入院录中记录正在使用可能影响SUA水平的药物（包括利尿剂、吡嗪酰胺、乙胺丁醇以及降尿酸药物等）或合并可能引起继发性HUA的疾病（包括骨髓增生性疾病、恶性肿瘤放化疗后、I型糖原贮积症、糖尿病酮症等）；（3）既往已行冠状动脉支架植入或搭桥手术；（4）继发性冠脉病变，如系统性红斑狼疮、血管炎、心肌病等；（5）入院录中记录痛风发作史或入院/出院诊断中包含痛风。CTA提示任意一支冠脉狭窄率 > 70%定义为SCS。
数据采集 经复旦大学附属中山医院伦理委员会批准（编号：B2020-407R），将信息检索要求提交至复旦大学附属中山医院大数据研究中心，提取患者数据信息，包括人口学数据（年龄、性别、身高及体重）、入院病史、实验室检查、影像学结果、治疗信息、出院诊断等，均由专人统一进行数据录入及整理。因本研究为回顾性研究，知情同意书得到豁免。
统计学分析 应用SPSS 22.0软件统计分析所有数据。计量资料采用x±s表示。组间比较时根据是否为正态分布应用t检验或Wilcoxon秩和检验进行分析。计数资料以频数和百分数表示，χ2检验用于比较组间差异，当样本量小于5时应用Fisher精确检验。Logistic回归分析用于确定因变量和自变量之间的关联。Pearson相关性用于确定自变量与SUA之间的相关性。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果入组患者基本概况 共纳入1 417例患者，其中男性855例，占60.34%。所有患者年龄31~93岁，平均年龄（66.46±10.19）岁，其中男性31~93岁，平均（64.48±10.60）岁，女性45~91岁，平均（69.46±8.71岁。患者中405例（28.58%）有吸烟史，平均BMI为（25.60±3.60）kg/m2，平均收缩压（138.82±20.15）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同）、舒张压（78.90±12.52）mmHg，平均空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）为（8.46±8.31）mmol/L，糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）为7.54%±1.57%，三酰甘油（triglyceride，TG）为（1.94±1.49）mmol/L，总胆固醇（total cholesterol，TC）为（4.07±1.12）mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）为（2.17±0.91）mmol/L，SUA为（336.93±92.50）μmol/L，其中SUA > 420 μmol/L的患者222例（15.7%），SUA分布见图 1。CTA提示冠脉狭窄共1 200例（84.69%），其中198例（13.97%）为SCS。497例（35.07%）合并高脂血症，246例（17.36%）合并心律失常，211例（14.89%）合并脑梗史，26例（1.83%）合并糖尿病肾病，32例（2.26%）合并糖尿病周围神经病变，64例（4.52%）合并糖尿病视网膜病变，13例（0.92%）诊断为急性冠脉综合征。
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| 图 1 入组患者血尿酸水平分布 Fig 1 Distribution of serum uric acid level in enrolled patients |
合并/不合并SCS患者的特征比较 入组患者中共有198例（13.97%）CTA提示SCS，合并SCS的患者中，男性比例、吸烟率、收缩压均更高，年龄更大。SUA、HbA1c、TG、LDL-ch、血沉、C反应蛋白、血同型半胱氨酸（homocysteic acid，HCY）和外周血白细胞计数均更高，而BMI、FBG、舒张压与不合并SCS的患者相比，差异无明显统计学意义（表 1）。
| [n(%) or x±s] | |||||||||||||||||||||||||||||
| Characteristics | With SCS（n=198） | Without SCS（n=1 219） | χ2or t | P | |||||||||||||||||||||||||
| Male | 149（75.25） | 706（57.92） | 21.39 | < 0.001 | |||||||||||||||||||||||||
| Smoking history | 79（39.89） | 326（26.74） | 14.44 | < 0.001 | |||||||||||||||||||||||||
| Age（y） | 68.65±10.60 | 66.10±10.08 | 3.28 | 0.001 | |||||||||||||||||||||||||
| BMI（kg/m2） | 25.61±3.42 | 25.60±3.63 | 0.05 | 0.964 | |||||||||||||||||||||||||
| FBG（mmol/L） | 9.55±10.82 | 8.29±7.82 | 1.93 | 0.054 | |||||||||||||||||||||||||
| HbA1c（%） | 7.83±1.63 | 7.50±1.56 | 2.59 | 0.010 | |||||||||||||||||||||||||
| SUA（μmol/L） | 360.41±113.22 | 333.12±88.15 | 3.87 | < 0.001 | |||||||||||||||||||||||||
| TG（mmol/L） | 2.13±1.66 | 1.91±1.45 | 1.90 | 0.046 | |||||||||||||||||||||||||
| LDL-C（mmol/L） | 2.36±1.01 | 2.14±0.89 | 2.92 | 0.003 | |||||||||||||||||||||||||
| ESR（mm/h） | 24.71±24.67 | 16.11±18.33 | 2.95 | 0.003 | |||||||||||||||||||||||||
| CRP（mg/dL） | 13.61±37.96 | 8.01±22.64 | 2.70 | 0.007 | |||||||||||||||||||||||||
| HCY（μmol/L） | 13.32±4.74 | 12.14±5.01 | 1.97 | 0.049 | |||||||||||||||||||||||||
| WBC（×109/L） | 6.84±2.32 | 6.44±1.98 | 2.54 | 0.011 | |||||||||||||||||||||||||
| SBP（mmHg） | 141.69±21.48 | 138.35±19.90 | 2.16 | 0.031 | |||||||||||||||||||||||||
| DBP（mmHg） | 77.80±13.06 | 79.08±12.43 | -1.34 | 0.182 | |||||||||||||||||||||||||
| SCS：Severe coronary stenosis；BMI：Body mass index；FBG：Fasting blood glucose；HbA1c：Hemoglobin A1c；SUA：Serum uric acid；TG：Triglyceride；LDL-C：Low density lipoprotein-cholesterol；ESR：Rythrocyte sedimentation rate；CRP；C-reactive protein；HCY：Homocysteic acid；WBC：White blood cell；SBP；Systolic blood pressure；DBP：Diastolic blood pressure. | |||||||||||||||||||||||||||||
SUA与SCS关系 按照SUA水平分组，观察SCS患病情况，组间差异有统计学意义（χ2=35.21，P < 0.001），当SUA≥480 μmol/L时，SCS显著升高，且呈现逐渐上升趋势（图 2）。
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| SCS: Severe coronary stenosis.(1) vs. all the < 480 μmol/L groups, SCS% in this group was significantly higher (P < 0.01). 图 2 血尿酸水平与SCS患病率 Fig 2 Serum uric acid level and prevalence of SCS% |
SUA与心血管疾病风险因素的相关性 对SUA与传统心血管疾病风险因素行相关性分析，发现SUA与BMI、TG和HCY呈正相关，而与HbA1c、HDL呈负相关（表 2）。
| Risk factors | SUA | |
| Correlation coefficient（r） | P | |
| BMI | 0.185 | < 0.001 |
| FBG | -0.018 | 0.508 |
| HbA1c | -0.132 | < 0.001 |
| TG | 0.233 | < 0.001 |
| LDL-C | -0.016 | 0.567 |
| HDL | -0.186 | < 0.001 |
| CHO | 0.043 | 0.120 |
| HCY | 0.254 | < 0.001 |
| SBP | -0.034 | 0.203 |
| DBP | 0.015 | 0.562 |
| SUA：Serum uric acid；BMI：Body Mass Index；FBG：Fasting blood glucose；HbA1c：Hemoglobin A1c；TG：Triglyceride；LDL-ch：Low density lipoprotein-cholesterol；HDL：；CHO：；HCY：Homocysteic acid；SBP；Systolic blood pressure；DBP：Diastolic blood pressure. | ||
SUA与SCS相关性的Logistic回归分析 为探索最佳SUA干预点，对420~480 μmol/L区间按照10 μmol/L间距取分界点（以是否≥分界点SUA水平分组），行Logistic回归分析，并观察不同分界点SCS患病情况的比值比（odds ratio，OR）变化。在合并/不合并SCS患者的特征比较中发现，年龄、性别、BMI、收缩压、HbA1c、TG、LDL-ch及吸烟史可能是影响SCS患病的风险因素（P < 0.05，表 1），同时纳入冠心病公认风险因素BMI。在校正了上述风险因素后，SUA以430 μmol/L为界时，SCS患者比例即开始出现显著统计学差异，且随着分界点SUA水平升高，OR值似有升高趋势，但差异不显著（表 3）。
| SUA | OR | 95%CI | P |
| ≥420 μmol/L | OR0=1.936 | 1.351-2.775 | < 0.001 |
| OR1=1.365 | 0.891-2.090 | 0.153 | |
| ≥430 μmol/L | OR0=2.096 | 1.442-3.046 | < 0.001 |
| OR1=1.586 | 1.023-2.459 | 0.039 | |
| ≥440 μmol/L | OR0=2.356 | 1.599-3.472 | < 0.001 |
| OR1=1.877 | 1.198-2.940 | 0.006 | |
| ≥450 μmol/L | OR0=2.520 | 1.678-3.783 | < 0.001 |
| OR1=2.143 | 1.343-3.420 | 0.001 | |
| ≥460 μmol/L | OR0=2.726 | 1.784-4.166 | < 0.001 |
| OR1=2.314 | 1.415-3.784 | 0.001 | |
| ≥470 μmol/L | OR0=2.992 | 1.938-4.618 | < 0.001 |
| OR1=2.487 | 1.503-4.114 | < 0.001 | |
| ≥480 μmol/L | OR0=3.385 | 2.166-5.292 | < 0.001 |
| OR1=2.874 | 1.706-4.839 | < 0.001 | |
| OR0：Without adjustment；OR1：Adjusted for age，sex，BMI，SBP，HbA1c，TG，LDL and smoking history.OR：Odds ratio；CI：Confidence interval. | |||
处方降尿酸治疗的HUA患者比例 根据现有国内指南，对于无痛风发作史但合并心血管高危因素的HUA患者，当SUA≥480 μmol/L时应启动降尿酸治疗，本研究中共有101名患者血尿酸≥480 μmol/L，其中仅7名（6.9%）在出院时接受或建议接受降尿酸药物治疗。
讨论尿酸是嘌呤代谢的终产物，HUA是由于嘌呤代谢紊乱和尿酸代谢障碍而导致的SUA水平异常升高。HUA的定义是SUA超过尿酸盐在正常体温下人血液中的溶解饱和度7.0 mg/dL（即420 μmol/L，部分指南仍基于流行病学数据将绝经前女性的HUA定义为血尿酸 > 360 μmol/L），此时尿酸盐就会沉积在组织中对人体造成多种伤害。受生活水平改善及饮食结构改变的影响，HUA的发病率逐年升高，并呈现年轻化趋势，已成为仅次于糖尿病的第二大代谢疾病。美国健康和营养检查调查（NHANES 2007—2016）评估显示，男性HUA患病率为20.2%，女性为20.0%[5]。爱尔兰健康系统数据指出，2006—2014年HUA的男性患病率从19.7%上升至25.0%，女性患病率从20.5%上升至24.1%[6]，2018—2019年中国成年人HUA患病率约为14.0%[1]。除引起痛风性关节炎外，HUA与心血管疾病、糖尿病、肾功能不全等有着不容忽视的关联。其中尤以心血管疾病最常见、危害最大。和痛风相比，尿酸对心血管疾病作用的阈值更低，主要原因可能与氧化应激的产生和黄嘌呤氧化酶作用下生成的尿酸盐相关产物有关，并在很大程度上独立于尿酸盐沉积所致的炎症[4]。
早在1988年Framingham研究就已报道HUA与冠心病的相关性。很多临床研究和流行病学调查都已证实HUA与冠心病的近期和远期不良事件相关。HUA不仅是冠心病的预测因子，还是冠脉三支病变的高危因素，并增加全因死亡率[7-8]。但由于冠心病患者通常合并多种危险因素包括高血压、血脂紊乱、糖尿病、饮酒、吸烟及使用利尿剂等，因此目前关于HUA是否为冠心病的独立危险因素仍有争议，相关研究得出的结论也并不完全一致[9-10]。Bagheri等[11]的研究证实，SUA水平与冠心病的发病率和严重度相关，但并不是独立相关，而是归因于与之关联的代谢综合征。Rodriguez-Hernandez等[12]研究发现，伴有HUA的冠心病患者死亡率显著升高，但在应用Cox回归分析后，SUA水平的统计学差异消失。
另一方面，虽然既往研究为降尿酸治疗的潜在心血管获益提供了一定依据，痛风的降尿酸治疗启动时机及SUA达标水平也已获得世界公认，但对于不伴痛风病史的无症状HUA患者，降尿酸治疗启动时机及治疗目标均未达成共识。因发病率高，如全民降尿酸治疗将给社会带来沉重经济负担，造成医疗资源浪费。不规范治疗伴随的不良反应亦会给患者带来不必要风险。因此，流行病学研究虽证明HUA是心血管疾病发病的危险因素，但无法落实到临床治疗。在美国风湿病学会及亚太地区风湿病协会联盟的最新指南中[13-14]，因缺乏循证医学证据和实验依据，均未明确指出无症状HUA治疗建议，甚至反对无症状HUA的药物降尿酸治疗。国内虽有指南推荐[15]，但更多参考的是专家意见，而非基于大规模人群研究，且指南也未做详细风险分层，实际治疗执行率及依从性较差。因此，目前仍需更多研究探索识别HUA患者中伴发心血管疾病高危人群的方法，对特定人群制定不同的干预策略。
本研究发现SUA与T2DM合并高血压的非痛风患者更易患SCS。根据《2019年中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》[15]，对于无痛风发作史的HUA患者，有下列合并症之一，SUA≥480 μmol/L起始降尿酸治疗：高血压、脂代谢异常、糖尿病、肥胖、脑卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性肾石病、肾功能损害（≥CKD2期），但未提及合并多种高危因素的患者的起始干预点。本研究中，SUA≥480 μmol/L时，SCS患者比例骤然升高。进一步探索发现，对于同时合并T2DM及高血压的患者，在校正了年龄、性别、BMI、SBP、HbA1c、TG、LDL及吸烟史后，SUA≥430 μmol/L时，SCS患者比例显著升高，提示对于多种高危因素同时存在的患者可能需要早于国内现有指南推荐（480 μmol/L）进行干预。同时，本研究仅6.9%的符合指南干预指证的患者在出院时接受了降尿酸治疗，可见国内指南的接受度并不高，实际临床执行率非常低。本研究中符合HUA诊断（血尿酸 > 420 μmol/L）的患者占比15.7%，高于我国最近的流行病调查数据（HUA人群患病率14.0%）[1]，提示合并T2DM及高血压的患者发生HUA的可能性要高于普通人群，也可能是由于我们为排除雌激素水平对SUA水平的干扰，在纳入患者时排除了绝经前女性所致。
在相关性分析中，我们发现，SUA与BMI、TG、HCY等传统心血管病高危因子呈正相关，而与保护因子HDL呈负相关，这有助于阐明SUA在心血管疾病中的作用。而有趣的是，SUA与HbA1c呈负相关。多年来，SUA与葡萄糖代谢之间的关系一直是研究热点。大部分研究证实，HUA与T2DM的发生有关[16]。荟萃分析表明SUA每增加1 mg/dL，患T2DM的风险增加17%[17]。胰岛素抵抗被认为是SUA与T2DM之间关联的机制。尿酸通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶产生氧化应激，并产生氧化脂质和炎症介质[18]。这种氧化应激会抑制脂联素的合成，导致胰岛素抵抗。且尿酸可诱导胰岛细胞氧化应激，抑制胰岛β细胞功能[19]。此外，HUA显著降低了单磷酸腺苷激活的蛋白激酶活性，导致肝脏葡萄糖生成增加[20]。然而，目前还没有确凿的证据证明SUA和血糖存在独立的关联。部分研究表明，尿酸和葡萄糖浓度之间存在“钟形”拟合。随着血糖浓度的升高，SUA在初始升高后趋于下降[21-22]。HbA1c是血液中葡萄糖游离醛基与血红蛋白游离氨基结合的产物，由于其具有较好的稳定性，已成为常用的糖尿病临床指标，该指标反映患者近2~3个月的血糖水平。Anothaisintawee等[23]及Baral等[24]的研究中发现SUA与HbA1c没有直接相关性。Cui等[25]分析了新诊断T2DM患者血清尿酸与HbA1c的关系，发现无论患者性别，高胰岛素组的SUA浓度与HbA1c呈负相关，而低胰岛素组中没有发现相关性。作者认为当血胰岛素水平升高时，胰岛素可能同时控制SUA和血糖的浓度，可解释尿酸和血糖之间的负相关。另外的合理机制可能是T2DM患者高浓度血糖能抑制近端肾小管的尿酸重吸收，从而导致SUA降低[21]。SUA与血糖关系的争议也为糖尿病患者确定适宜的SUA干预点提出了挑战。
本研究为单中心回顾性病例分析，样本量较小，住院患者合并疾病较复杂，合并糖尿病及高血压病程不一且合并用药种类差异较大，且基于入院病史的数据采集可能有部分信息遗漏，这些因素均可能对研究结果造成偏倚。纳入患者多为择期入院，最终诊断为急性冠脉综合征的患者比例很低（0.92%），而心肌缺血症状明显的急症患者多在急诊入院后直接行紧急经皮冠状动脉造影及介入治疗，这部分患者因缺少冠脉CTA数据，并未纳入该研究，低估了SCS的真实患病情况。本研究发现SUA水平升高的患者出现SCS的风险更高，但无法确定HUA究竟是冠心病的致病因素还是伴随症状，未来仍需更多大样本前瞻性研究证明降尿酸治疗对合并心血管高危因素患者的获益。
作者贡献声明 张卓君 文献调研与整理，数据收集、整理与统计，论文撰写与修订。孙颖 数据分析，统计方法指导。刘冬梅，周彬彬 数据收集与整理。马莉莉 可行性分析，论文修订。赵琳 数据分析，监督指导。姜林娣 论文构思、设计与修订。
利益冲突声明 所有作者均声明不存在利益冲突。
| [1] |
ZHANG M, ZHU X, WU J, et al. Prevalence of hyperuricemia among Chinese adults: findings from two nationally representative cross-sectional surveys in 2015—16 and 2018—19[J]. Front Immunol, 2022, 12: 791983.
[DOI]
|
| [2] |
WHO. Cardiovascular diseases (CVDs)[EB/OL]. (2021-06-11)[2022-03-25]. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds).
|
| [3] |
BORGHI C, DOMIENIK-KARLOWICZ J, TYKARSKI A, et al. Expert consensus for the diagnosis and treatment of patient with hyperuricemia and high cardiovascular risk: 2021 update[J]. Cardiol J, 2021, 28(1): 1-14.
[DOI]
|
| [4] |
VIRDIS A, MASI S, CASIGLIA E, et al. Identification of the uric acid thresholds predicting an increased total and cardiovascular mortality over 20 Years[J]. Hypertension, 2020, 75(2): 302-308.
[DOI]
|
| [5] |
CHEN X, YOKOSE C, RAI S, et al. Contemporary prevalence of gout and hyperuricemia in the United States and decadal trends: the national health and nutrition examination survey, 2007—2016[J]. Arthritis Rheumatol, 2019, 71(6): 991-999.
[DOI]
|
| [6] |
KUMA A, BROWNE L, LI X, et al. Temporal trends in hyperuricaemia in the Irish health system from 2006—2014: a cohort study[J]. PLoS One, 2018, 13(5): e198197.
|
| [7] |
TIAN TT, LI H, CHEN SJ, et al. Serum uric acid as an independent risk factor for the presence and severity of early-onset coronary artery disease: a case-control study[J]. Dis Markers, 2018, 2018: 1236837.
|
| [8] |
GROSSMAN C, GROSSMAN E, GOLDBOURT U. Uric acid variability at midlife as an independent predictor of coronary heart disease and all-cause mortality[J]. PLoS One, 2019, 14(8): e0220532.
[DOI]
|
| [9] |
BATTAGGIA A, SCALISI A, PUCCETTI L. Hyperuricemia does not seem to be an independent risk factor for coronary heart disease[J]. Clin Chem Lab Med, 2018, 56(3): e59-e62.
[DOI]
|
| [10] |
BRAGA F, PASQUALETTI S, FERRARO S, et al. Hyperuricemia as risk factor for coronary heart disease incidence and mortality in the general population: a systematic review and meta-analysis[J]. Clin Chem Lab Med, 2016, 54(1): 7-15.
|
| [11] |
BAGHERI B, ZARGARI M, MESHKINI F, et al. Uric acid and coronary artery disease, two sides of a single coin: a determinant of antioxidant system or a factor in metabolic syndrome[J]. J Clin Diagn Res, 2016, 10(2): C27-C31.
|
| [12] |
RODRIGUEZ-HERNANDEZ JL, RODRIGUEZ-GONZALEZ F, RIANO-RUIZ M, et al. Risk factors for hyperuricemia in congenital heart disease patients and its relation to cardiovascular death[J]. Congenit Heart Dis, 2018, 13(5): 655-662.
[DOI]
|
| [13] |
LORENZO JPP, SOLLANO MHMZ, SALIDO EO, et al. 2021 Asia-Pacific League of Associations for Rheumatology clinical practice guideline for treatment of gout[J]. Int J Rheum Dis, 2022, 25(1): 7-20.
[DOI]
|
| [14] |
FITZGERALD JD, DALBETH N, MIKULS T, et al. 2020 American College of Rheumatology guideline for the management of gout[J]. Arthritis Rheumatol, 2020, 72(6): 879-895.
[DOI]
|
| [15] |
中华医学会内分泌学分会. 中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2020, 36(1): 1-13. [CNKI]
|
| [16] |
JANKAR J, HARLEY K, JHA R. Correlation between serum uric acid with type 2 diabetes mellitus and its complications[J]. J Pharm Res Int, 2021, 33(43A): 335-345.
|
| [17] |
KODAMA S, SAITO K, YACHI Y, et al. Association between serum uric acid and development of type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2009, 32(9): 1737-1742.
[DOI]
|
| [18] |
BALDWIN W, MCRAE S, MAREK G, et al. Hyperuricemia as a mediator of the proinflammatory endocrine imbalance in the adipose tissue in a murine model of the metabolic syndrome[J]. Diabetes, 2011, 60(4): 1258-1269.
[DOI]
|
| [19] |
RONCAL-JIMENEZ C, LANASPA M, RIVARD C, et al. Sucrose induces fatty liver and pancreatic inflammation in male breeder rats independent of excess energy intake[J]. Metabolism, 2011, 60(9): 1259-1270.
[DOI]
|
| [20] |
CICERCHI C, LI N, KRATZER J, et al. Uric acid-dependent inhibition of AMP kinase induces hepatic glucose production in diabetes and starvation: evolutionary implications of the uricase loss in hominids[J]. Faseb J, 2014, 28(8): 3339-3350.
[DOI]
|
| [21] |
HAQUE T, RAHMAN S, ISLAM S, et al. Assessment of the relationship between serum uric acid and glucose levels in healthy, prediabetic and diabetic individuals[J]. Diabetol Metab Syndr, 2019, 11: 49.
[DOI]
|
| [22] |
CHOI H, FORD E. Haemoglobin A1c, fasting glucose, serum C-peptide and insulin resistance in relation to serum uric acid levels-the third national health and nutrition examination survey[J]. Rheumatology, 2008, 47(5): 713-717.
[DOI]
|
| [23] |
ANOTHAISINTAWEE T, LERTRATTANANON D, THAMAKAISON S, et al. Direct and indirect effects of serum uric acid on blood sugar levels in patients with prediabetes: a mediation analysis[J]. J Diabetes Res, 2017, 2017: 6830671.
|
| [24] |
BARAL S, KSHETRI R, MANDEL L. Association of HbA1c, serum uric acid and non HDL cholesterol in type 2 diabetes patients[J]. Metabolism, 2020, 104(S): 4.
|
| [25] |
CUI Y, BU H, MA X, et al. The relation between serum uric acid and HbA1c is dependent upon hyperinsulinemia in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus[J]. J Diabetes Res, 2016, 2016: 7184123.
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