先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）简称先心病，由心脏发育异常所致，是我国最常见的先天畸形。据国家卫健委发布的《中国出生缺陷报告（2012）》显示，围产期先心病发生率呈上升趋势，连续居出生缺陷首位^[1]，约占出生缺陷的27%^[2]。若没有及时诊治，患儿会有循环衰竭的危险，导致休克和酸中毒，甚至威胁生命，增加外科手术的死亡率。据报道，如果未能及时诊治，20%~30%的先心病患儿在婴儿期死亡^[3-4]，而延误或漏诊与病死率、病残率有显著联系^[5-6]。研究发现，危重先心病（critical congenital heart disease，CCHD）患儿出生后往往因早期没有症状而未被及时发现^[7]；越早发现、早诊断、早治疗，预后效果越好，并能有效降低婴儿死亡率及其相关的长期社会和医疗负担。因此，对新生儿开展先心病筛查具有重要意义。

新生儿先心病“双指标”筛查方案   2011年以来，本课题组先后开展了两项大样本、前瞻性、多中心研究，提出了“双指标”筛查方案^[7]，即采用“心脏杂音听诊结合脉氧测定（pulse oximetry，POX）”对出生后6~72 h的新生儿进行先心病筛查，判断标准为：（1）阴性：心音为2/6级以下，任意侧肢体POX≥95%、上下肢POX差值< 3%；（2）阳性：心音为2/6级及以上，并满足以下3条中任一条：①右手或任意脚POX < 90%；②右手或任意脚连续2次测量（间隔2~4 h）POX均为90%~94%；③右手和任意脚连续2次测量（间隔2~4 h）POX差值均 > 3%。该方案筛查新生儿危重症先心病的敏感度为91.22%、特异度为98.89%。2016年4月，“双指标”筛查方案在上海全市推广。2017年上海市共筛查新生儿19.74万人（筛查率99.16%），确诊先心病691人，及时有效治疗危重症先心病患儿100多人。2018年7月，国家卫健委发布《全国出生缺陷综合防治方案》^[8]，将新生儿先心病筛查纳入我国新生儿疾病筛查谱，“双指标”筛查方案在全国推广。截至2019年底，我国已有28个省份启动了新生儿先心病筛查项目。

“双指标”筛查法中POX及其检测技术现状   临床实践中，脉氧测定仪可对动脉血氧饱和度进行简单、无创、合理、准确的估计，成为临床患者评估和监测的革命性技术，已广泛应用于儿科POX测定。POX测定采用光电容积法，即利用氧合血红蛋白HbO₂和脱氧血红蛋白Hb对红光（约660 nm波长）和红外光（约940 nm波长）的吸收不同，通过各制造商的专用校准算法^[9]，将吸收比转换为POX值，其准确性与算法可靠性、复杂性及微控单元（micro controller unit，MCU）的速度及质量密切相关。虽然大多数制造商声称均值（偏差）≤2%，标准差（精度）为≤4%^[10]，但一般是针对POX≥80%的受试者；POX < 80%时，脉氧测定仪的性能显著下降^[11]。

运动伪差、灌注不良、电磁干扰等是影响脉氧测定仪精度的3个主要因素。（1）运动伪差是脉氧测定仪最常见的误差要素。由于光吸收的正常搏动成分（动脉）不超过总吸收能量的5%，任何改变剩余吸收部分的搏动（尤其是静脉血引起的搏动）都会影响信噪比，并使POX低于真实值^[12]。（2）测量部位足够的动脉搏动对于区分真实信号和背景噪声至关重要。低灌注状态，如低心输出量、休克、低体温、血管收缩、动脉闭塞或血压袖带充气期间，可能损害脉氧测定仪功能和准确性^[13-14]。（3）脉氧测定仪还易受到电磁干扰，比如，手机的电磁能量就有可能对其产生干扰，导致读数错误^[15]。

目前的脉氧测定仪一般为单通道采集，且有线缆连接。而对于新生儿先心病“双指标”筛查，一方面操作繁琐，需要依次采集右手和任意脚双部位POX值，另一方面，在将探头移除或固定到被测部位时，线缆连接容易造成缠绕，甚至危害到新生儿。

“双指标”筛查法中心脏杂音听诊技术现状   心音是伴随心脏的收缩和舒张而周期出现的随机非平稳信号，是反映心血管系统状态的一项重要生理信息。时域方面，通常分为第一心音（S1）、第二心音（S2）、第三心音（S3）和第四心音（S4），其中S1和S2较易听到，常作为心音分割的定位基础。频域方面，正常心音的频率范围一般为10~200 Hz，且各成分相互叠加^[16]。正常情况下，血液呈层流状态，血流不发出声音。但当心脏或心血管结构异常、血液动力学改变或血黏度变化，层流变为湍流或漩涡冲击心壁或血管壁等，使之振动，即产生杂音。长期临床经验表明^[17]，心脏杂音的时域强度和形状、出现时机、频域性质等参数均与某种心血管病症有关。而传统上常依据1933年Freeman和Levine的研究，用Ⅰ~Ⅵ级来区分杂音的强度和响度^[18]，并分析相关病症^[19]。但该方法带有一定的主观性，一般由医师依据自身经验进行判断，限制了心音作为临床检测手段的有效性、普遍性和客观性。

心音信号数字化分析与识别技术受到国内外政府和学术界的广泛重视。国际上，欧盟支持的PASCAL（Pattern Analysis，Statistical Modelling and Computational Learning）组织将心音分类作为2012年度的挑战任务之一；美国哈佛-麻省理工卫生科学及技术部（Harvard-MIT Program of Health Sciences and Technology，HST）组织的PhysioNet/ CinC Challenge将心脏杂音识别作为2016年度挑战任务^[20]；将计算机技术应用到生物医疗领域也是IEEE（The Institute of Electrical and Electronics Engineers）在2014年指出的未来十大研究趋势之一。我国《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006—2020年）》提出了研究心脑血管等疾病的早期预警和诊断、危险因素早期干预等关键技术的研究目标。为实现此目标，必须基于计算机的生理信号数字处理方法。

一般来说，心音信号数字化分析与识别包括前处理、分割和分类3个步骤^[21]：

心音信号前处理   心音是微弱的生理信号，在采集过程中会受到环境噪音、工频噪音、摩擦音及呼吸音等影响，需要在特征参数提取之前，对采集的心音信号进行滤波及降噪处理。最早时通过数字滤波器，即设置低通滤波器，但该方法在滤去高频噪音的同时，也会减弱或损失心音的高频有效成分，特别是预示心血管疾病的杂音成分。与传统Fourier变换、Gabor变换相比，小波变换在时域和频域均具有细化局部特征的能力，特别适合心音等非稳定信号的分析。小波阈值去噪主要分为小波多尺度分解、各尺度小波系数的量化阈值处理和小波重构等3个步骤。为达到满意的去噪效果，小波算法中的所有参数的确定和选择都非常重要，如小波基函数^[22]、分解层数、阈值函数等。小波基函数中，dbN、symN、coifN等较为常用；阈值函数中，可选择局部极大阈值法、全局阈值法、自适应阈值法等；而分解层数则涉及到计算量及去噪效果的平衡，一般选择4~7层。目前关于心音信号的小波去噪研究均围绕这3个方面开展，但并未形成通用的选择理论或原则，各学者均根据各自的研究目的进行选择。

心音信号分割   心音分割，即进行S1、S2、收缩期和舒张期等划分，进而为特征提取、心音分类和分析奠定基础。在初期，因心电图与心音图同步，有研究^[23]采用心电图作为心音图分割的参考信号，但丧失了心音听诊的便利性，故大部分分割算法研究均无参考信号。典型的分割算法主要有：（1）基于包络，即采用技术手段获得心音的包络信号来实施分割，其中香农能量包络（Shannon Energy Envelop）算法^[24]和基于希尔伯特变换的（Hilbert Transform）算法^[25]应用最广泛，还有心音特征波形（Cardiac Sound Characteristic Waveform，CSCW）提取^[26]和平方能量包络（Squared-Energy Envelope）算法等；（2）基于特征，即通过计算心音信号的特征参数来实施分割，如基于幅值特征^[27]、频域特征、相位特征^[28]、周期特征、复杂度特征、多层小波系数特征^[29]、高阶统计量特征等；（3）机器学习算法，即采用神经网络和其他非线性分类器提取相关特征，如延时神经网络、多层感知神经网络^[30]、k均值聚类、动态聚类^[31]、无监督学习算法等；（4）隐式马尔科夫模型（Hidden Markov Model，HMM）算法^[32-34]，针对信号噪声的鲁棒性较好，对大样本量和实际噪声情况处理情境具有较好的有效性。

心音信号分类   信号分类即进行杂音辨别，并将杂音与对应的器质性病变建立关系，从而实现心血管疾病筛查和（辅助）诊断。自Gerbarg在1963年首次提出基于阈值法实现儿童风湿性心脏病辅助诊断以来，心音自动识别已发展50余年，但识别精度的提高仍是一个永恒的主题。目前典型的心音分类识别方法主要基于以下算法：（1）人工神经网络（Artificial Neural Network，ANN）算法，其应用最为广泛，需不同的信号特征作为输入，如小波特征^[35]、时域特征^[36]、频域特征、复杂度特征和时频域特征等，以小波特征最为常用；（2）支持向量机（Support Vector Machine，SVM）算法^[37-39]，与ANN算法类似，SVM也是一种有监督的机器学习算法，也可采用与ANN类似的特征量作为输入；（3）HMM算法^[40]，可采用心音信号后验概率或所提取的特征对HMM进行训练，以区分健康和患病的心音信号。作为分割算法，该算法在心音识别中的应用潜力尚未得到充分研究；（4）聚类算法^[41-42]，即k最近邻（k-Nearest Neighbours，kNN）算法，该算法最简单易用，适用面广，且在大样本时具有很高的准确度。

历经数十年的研究，国内外学者在心音信号的前处理、分割、分类等3个方面，取得了较好的识别和分类效果。但前期研究发现，新生儿先心病心音听诊存在以下问题：（1）误诊。因为正常的生理改变，新生儿和婴儿期可能会产生正常的生理性心脏杂音，其中0.6‰~4.2‰会被误认为心脏病^[43]。（2）漏诊。虽然大部分杂音（约54%）具有病理基础，也有约一半的新生儿听诊无杂音而可能被漏诊^[43]。（3）同质化差。听诊准确性和效率受人类听觉感知能力、医师水平和经验等主观因素的限制，且新生儿的心脏杂音区别于儿童和成人，听诊难度大。（4）对于医疗及生活环境中的心音采集及识别缺乏系统性、针对性研究，大多集中于算法的理论研究，缺乏实际应用报道。（5）缺乏通用、权威、全面的数据库^[44]，以供各类算法进行比对，各研究相对独立，对采集环境和参数、方法缺乏系统、客观评定。这些都对双指标的进一步推广和应用提出了挑战。

针对心音听诊，目前市场上已销售但尚未普遍应用的产品有：墨尔本大学针对儿童肺炎检测和初步诊断的“StethCloud”系统、美国Thinkslabs Medical公司开发的数字听诊器The One、美国加州Eko Devices公司研发的Eko Core智能听诊设备、成都萝卜科技旗下的萝卜智能听诊器、上海拓萧智能科技有限公司的ChildCare云听智能听诊器、我国西安交大基于微流控技术和手机APP推出的心血管即时检测系统^[45]等（图 1）。此外，我国重庆大学皮喜田团队^[46]和南京邮电大学成谢锋团队^[47]从单机到系统、从算法到产品进行了系统研发，但均停留在学术报道层面，未见市场应用和推广。重庆大学研制的电子听诊器系统基于电容式传声器采集心音，结合蓝牙、OLED、SD卡等方式实现心音信号的存储、传输和回放，并基于PC实现心音智能分析和数据库管理；南京邮电大学针对先心病筛查，设计了四通道听诊器，可同时监听4个听诊区域，提高了操作效率。这两种系统均有待临床验证和完善。

新生儿先心病“双指标”智能筛查仪   目前，“双指标”筛查主要依靠人工采用脉氧测定仪依次进行双部位脉氧测定和心脏杂音听诊，不仅操作繁琐，而且脉氧测定领域需要进一步提高精度，心脏杂音听诊领域受人主观因素和环境干扰的影响。我国是世界上最大的发展中国家，毎年新生儿出生人数约为1 600万，对于年分娩量上万的产院来说“双指标”筛查工作量仍然很大。“双指标”中无论POX测定技术还是心脏杂音听诊技术都需要经过培训和不断学习，新生儿的心脏杂音听诊技术更是较难掌握，从而影响了在中低收入地区的新生儿先心病筛查的规范性和准确性。随着人工智能技术的不断发展，研发一款新生儿先心病的智能化、自动化筛查仪，可有效推动和解决我国新生儿先心病筛查问题。

本课题组自2019年8月起就开展了新生儿先心病“双指标”智能筛查仪样机的研制，目前已初步实现了双部位血氧和心音的同步、自动化采集和智能化识别，为最终实现新生儿先心病“双指标”筛查的集成化、自动化、智能化、同质化奠定了基础。筛查仪如图 2，心音信号的处理结果如图 3。

自2020年5月起，本项目组对该筛查仪进行了小范围的临床验证，采集了103例新生儿的先心筛查数据，其中正常41例、异常62例，但出生时间未限定于6~72 h，而是均为生后2~28天。该筛查仪的筛查灵敏度为94.55%（95%CI：85.15~98.13），特异度为79.17%（95%CI：65.74~88.27），阳性预测值为83.87%（95%CI：72.79~91.00），阴性预测值为92.68%（95%CI：80.57~97.48）。目前筛查仪正在进行算法升级，将开展大规模临床测试和验证。

结语   “双指标”法的提出对于新生儿先心病的及时诊断、有效降低婴儿死亡率及疾病相关的长期社会和医疗负担具有重要意义，但现有技术和商用仪器在精确度、集成度、智能化等方面存在诸多不足，且对医师的技能水平和工作强度要求较高，影响了“双指标”法的推广和效能发挥。为此，本课题组在国内外首次自主开展了新生儿先心病“双指标”智能筛查仪的研制，后续将在大样本中进行临床验证并优化算法后，可应用于全国新生儿先心病的筛查工作中，有利于规范筛查技术、提高筛查准确性、降低培训成本，并最终实现新生儿先心病“双指标”筛查过程的集成化、自动化、智能化、同质化。促进“双指标”法在我国特别是农村及欠发达地区的推广和应用，为提升我国新生儿人口质量，进而为实现我国“十四五”规划中人均寿命提高1岁的伟大愿景作出贡献。

作者贡献声明   胡晓静，王春宇  数据采集、统计和分析，图片制作，论文撰写。张成强，贾品  数据采集，论文修订。黄国英  论文构思、撰写和修订。

利益冲突声明  所有作者均声明不存在利益冲突。