2022, Vol. 49
白塞综合征（Behçet’s syndrome，BS）是一种病因不明的系统性血管炎，以口腔溃疡、外阴溃疡、结节性红斑和假性毛囊炎等皮肤黏膜损害为基本特征，可累及眼、神经、胃肠道、血管、心脏、关节或血液系统[1]。BS在古丝绸之路沿线国家高发，又称为“丝绸之路病”，其中土耳其发病率最高，约240/10万人，中国则约为14/10万人[2-3]。BS发病年龄大多在25~35岁，男女比例大致相当，重症内脏受累以男性多见。BS病情复杂、临床高度异质性。华东医院风湿免疫科团队[4]采用聚类分析将BS分为皮肤黏膜型、关节型、胃肠道型、葡萄膜炎型和心血管及中枢神经受累重叠型共5个表型。此外，临床上还可见血液系统受累表型。BS内脏受累的患者预后较差，目前推荐的一线治疗方案为激素联合传统免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺），部分患者疗效不理想。生物制剂，如α干扰素（interferon-α，IFN-α）和单克隆抗肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抗体，改善了BS内脏受累患者的预后[5]。2018年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）关于BS的管理建议中[6]，推荐IFN-α或TNF-α抑制剂（TNF-α inhibitors，TNFis）用于治疗BS皮肤黏膜损害和关节受累；BS初发或急性复发性葡萄膜炎推荐使用IFN-α或英夫利昔单抗；难治性血管、肠道和神经系统受累的BS患者可使用单克隆抗TNF抗体（英夫利昔单抗或阿达木单抗），静脉受累患者偶尔可考虑使用IFN-α。
但是，目前指南仅推荐IFN-α和TNFis两类生物制剂，对两者不能耐受或疗效较差的BS患者，选用何种替代药物不明。相当一部分内脏受累表型对抗TNF-α单抗治疗的疗效不理想，例如，抗TNF-α单抗类药物治疗肠BS有效率约为60%（20%~90%）[7]。本文旨在总结生物制剂治疗BS的研究进展，为BS治疗拓展新视野、开发新手段提供参考。
BS发病机制简述 当前研究提示BS的发生可能与环境、遗传和免疫紊乱相关[8]。环境因素包括地域、细菌或病毒感染等；遗传相关的易感基因包括HLA-B51、IL-10、IL-12受体β2（IL-12RB2）、IL-23受体（IL-23R）、CC趋化因子受体基因、信号转导和转录激活因子4（signal transducer and activator of transcription 4，STAT4）、内质网氨肽酶（endoplasmic reticulum aminopeptidase 1，ERAP1）和基因编码杀伤细胞凝集素样受体家族成员（killer cell lectin-like receptor subfamily K member 1，KLRC4-KLRK1）等[8-9]。而免疫紊乱被认为是BS发生发展的基石，Th1辅助细胞、Th17细胞和调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）的功能改变起重要作用[10]。目前研究支持BS的免疫发病机制有自身炎症性疾病和自身免疫性疾病的共同参与[8, 11]。BS的发生过程大致为：环境或内源性刺激激活固有免疫系统，产生过量炎性细胞因子（如IL-1、IL-6和TNF-α）激活适应性免疫系统，导致Th细胞活化（如Th1、Th17、Th22分化）和Treg细胞表达下调，进而刺激中性粒细胞、上皮细胞等介导组织炎症反应发生。此外，其他免疫细胞介导的免疫反应也参与BS的发生发展，包括B细胞[12]、CD8+T细胞[13-14]、巨噬细胞[15]、NK细胞[16]、γδ T细胞[10]等。
IL-1抑制剂
IL-1 IL-1家族的主要功能与先天免疫应答和炎症相关。IL-1α和IL-1β最早被发现；第三个被发现的家族成员IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）可天然阻断IL-1受体，其重组形式已被开发为生物疗法用于治疗各种风湿免疫疾病[17]。研究表明，IL-1参与BS发病，IL-1基因多态性可能影响BS的病理进展，BS患者单核细胞可分泌高水平的IL-1β。IL-1β为自身炎症疾病中关键的促炎细胞因子，主要由巨噬细胞产生，被胞质半胱胺酸蛋白酶1（caspase 1）裂解，形成成熟的IL-1β后与其受体IL-1R1结合而诱导促炎信号[18]，导致炎症产生。
IL-1抑制剂 目前，以下几种以IL-1为靶点的生物制剂已用于BS的研究或治疗，包括IL-1受体拮抗剂阿那白滞素（anakinra，ANA）、抗IL-1β全人源单克隆抗体卡那单抗（canakinumab，CAN）和抗IL-1β人源单克隆抗体吉伏组单抗（gevokizumab，GEV）。一项对9例多器官受累经TNFis和标准化治疗无效的BS患者使用ANA治疗的研究发现[19]，经ANA 100 mg/d联合口服小剂量泼尼松治疗，多数患者（8/9）在ANA治疗开始1~2周后有反应，但有8例患者经（29.00±21.65）周后出现一至多种临床症状复发，提示ANA对BS治疗有效但易复发。9例患者中3例出现ANA注射部位皮疹，可通过局部激素控制，无严重不良反应。Emmi等[20]增加ANA的每日剂量或改用CAN，可以减轻最初对ANA反应较差患者的症状；缩短输注间隔，可改善对CAN（2个月150 mg）治疗初始反应不佳患者的病情。15%接受ANA治疗的患者报告了局部皮肤反应，而接受CAN的患者未观察到不良反应。美国一项纳入6例患者的研究[21]发现，对比ANA使用剂量为100 mg/d的患者，使用200 mg/d的患者口腔溃疡（65% vs. 74%，P=0.01）和外阴溃疡（10% vs. 22%，P < 0.001）愈合更快，口腔溃疡再发时症状更轻（P < 0.001）；而在ANA使用量增加至300 mg/d时患者症状则无进一步改善。该研究中不良反应包括注射部位反应、上呼吸道感染、阴道酵母菌感染、脱发、浮肿等。综上，ANA的最佳治疗剂量为200 mg/d，在此剂量下患者皮肤黏膜症状可以得到安全有效的控制。
一项回顾性研究[22]总结了ANA或CAN治疗BS的有效性：将持续治疗满52周且在一年随访中无复发者纳入有反应组（18例），其余纳入无反应组（18例）。结果提示，IL-1阻断剂对BS治疗有效，尤其适用于BS葡萄膜炎（有反应组中葡萄膜炎表型占66.7%，无反应组仅占16.7%）和病程较长的患者，而对胃肠道表型和关节表型BS患者的疗效欠佳。该研究记录的不良事件如下：注射部位反应（n=5）、过敏反应（n=1）、膀胱乳头状癌（n=1）、复发性尿路感染（n=1）和上呼吸道感染（n=1）。此外，ANA治疗BS血管病变疗效不明，将ANA（150 mg/d）、甲氨蝶呤（每周15 mg）和秋水仙碱（1 mg/d）联用，多静脉血栓形成的患者病情能得到平稳控制，而1名患者在使用ANA治疗6个月后却出现了血栓性病变[19]。GEV是一种重组人源化单克隆抗体，可高亲和力地与人IL-1β结合来抑制IL-1β的活性。在Ⅱ期临床试验中，GEV可快速控制BS急性葡萄膜炎，且无需使用大剂量皮质类固醇。但在之后的Ⅲ期临床研究中，GEV因未能达到治疗主要终点而终止研究。与安慰剂相比，GEV未能延长第一次葡萄膜炎复发的时间，也没有显著减少葡萄膜炎复发的例数[23]。
基于以上研究，IL-1抑制剂治疗BS安全且有一定疗效，ANA和CAN可作为难治性BS皮肤受累和眼葡萄膜炎的新选择，而不推荐GEV用于BS治疗。ANA治疗血管BS的安全性和有效性仍需进一步探讨。当前关于IL-1抑制剂治疗BS的研究多为小样本且随访时间较短，需高质量随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）以及长期随访进一步探究。
IL-17抑制剂
IL-17 IL-17主要由辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17）产生，也可由细胞毒性T17细胞（cytotoxic T 17 cells，Tc17）、γδT细胞等产生。IL-17家族由6个配体（IL-17A~F）和5个受体（IL-17RA~IL-17RD和SEF）组成。IL-17A即为IL-17，在自身免疫性疾病的发病机制中起重要促炎作用[24]。在信号转导方面，IL-17与IL-17RA和IL-17RC形成受体复合物可激活NF-KB、MAPKs等信号通路引起下游炎性因子释放，介导一系列炎症反应。IL-17可增加IL-8、单核趋化因子-1、中性粒细胞趋化因子、生长趋化因子α等局部趋化因子的产生，招募单核细胞、中性粒细胞、Th17细胞自身和先天淋巴样细胞（innate lymphoid cells，ILCs），等免疫细胞，增加局部炎症细胞浸润产生免疫应答，导致局部组织损伤[10, 25]。IL-17与BS发病及疾病活动密切相关，在BS患者血清、眼房水、脑脊液、外周血单个核细胞培养上清液中表达水平明显高于健康对照，同时活动期BS患者表达水平明显高于静止期，可通过诱导中性粒细胞、单核细胞在炎症部位聚集和浸润，导致BS急性炎症。
IL-17抑制剂 司库奇尤单抗（secukinumab，SEC）是全人源抗IL-17A单克隆抗体，可高选择性中和IL-17A，阻断与受体相互作用，抑制下游通路从而改善炎症，已被批准用于治疗银屑病关节炎、斑块状银屑病、强直性脊柱炎和放射学阴性脊柱关节病。Di Scala等[26]对5例使用SEC治疗的BS患者进行了回顾性研究，1例开始使用SEC 300 mg/月后3个月内实现了完全缓解且无复发；4例SEC起始剂量150 mg /月的BS患者中，2例在第6个月达到完全缓解，1例复发。该复发患者和2例在第6个月未达到完全缓解的患者增加SEC剂量至300 mg/月后，3个月内均获得完全缓解。该研究中，2例（2/5）患者出现轻微泌尿道感染，其余患者均无显著药物不良反应。结果提示，SEC 150 mg/月和300 mg/月均可改善难治性BS皮肤黏膜病变，而SEC 300 mg/月可诱导BS患者疾病活动度降低和关节症状缓解。2020年一项多中心回顾性研究[27]分析了15例难治性BS患者，发现在150 mg/月和300 mg/月剂量下，SEC对皮肤黏膜和关节表型BS患者有效（3个月内66.7%BS患者的黏膜和关节病变好转，使用SEC满2年时好转率为100%），300 mg/月疗效更佳且无严重或剂量相关的不良反应。该研究中，2例患者使用SEC 300 mg/月治疗6个月后出现念珠菌感染（口腔和阴道念珠菌病）；1例患者在治疗18个月后出现牙龈炎，SEC减至较低剂量后症状恢复；1例患者报告了眩晕和轻度情绪障碍。英国一项纳入118例BS葡萄膜炎的Ⅲ期临床研究[28]发现，与安慰剂相比，皮下注射SEC 300 mg/2周或300 mg/月均未能达到主要终点（葡萄膜炎复发减少或停用免疫抑制药物期间玻璃体混浊评分降低），但有助于伴随服用的免疫抑制剂减量。该研究报告的不良反应包括上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、关节痛，未观察到剂量-反应关系。Letko等[29]进行RCT研究来比较在非感染性葡萄膜炎患者中静脉注射和皮下注射SEC的疗效和安全性，发现静脉和皮下给药安全性均良好，但与300 mg皮下注射相比，SEC 30 mg/kg和10 mg/kg静脉注射产生更高的反应率（72.7%、61.5% vs. 33.3%）和缓解率（27.3%、38.5% vs. 16.7%）。32例（86.5%）患者有1个或以上不良反应，最常见的是头痛（32.4%）、疲劳（13.5%）和鼻咽炎（13.5%）；最常见的眼部不良反应是眼痛（8.1%）和视力模糊（8.1%）。该研究提示，既往研究中皮下注射的给药方式可能使药物治疗浓度不足，高浓度静脉注射SEC对非感染性葡萄膜炎（无BS）治疗较皮下注射更有效。该结论有待在眼BS患者中验证。其他IL-17抑制剂如依奇珠单抗（ixekizumab）、柏达鲁单抗（brodalumab）尚未见与BS相关的文献报道。
目前研究提示，抗IL-17A单克隆抗体SEC可能对皮肤黏膜表型和关节表型BS患者有效。静脉注射SEC治疗眼BS的疗效是否优于皮下注射，有待进一步RCT研究验证。
IL-6抑制剂
IL-6 IL-6是由多种免疫细胞（如T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞和成纤维细胞）产生的促炎细胞因子，能促进Th17细胞分化，刺激免疫球蛋白生成和急性期蛋白合成，参与BS、类风湿关节炎和多发性大动脉炎等疾病的发病机制[30]。在转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）单独作用下，活化的初始CD4+T细胞分化为Treg，从而显著抑制免疫作用；在TGF-β和IL-6共同诱导下则分化为Th17细胞，促进炎症产生。若在诱导的过程中加入抗IL-6抗体，可促进Foxp3+Treg细胞分化且抑制Th1、Th17等效应T细胞分化，此机制支持IL-6抑制剂用于BS治疗。
IL-6抑制剂 托珠单抗（tocilizumab，TCZ）为抗IL-6受体人源单克隆抗体，可通过特异性结合跨膜可溶性IL-6受体，来阻断IL-6信号转导，以防止IL-6介导的促炎反应[31]。一项11例中枢神经表型BS患者的回顾性研究[32]发现，TCZ在重症和难治性神经BS中具有安全性和有效性（11/11），其中1例患者在第8个月和第18个月时复发，在加用甲氨蝶呤和增加TCZ至隔周使用1次后恢复稳定，所有患者未发生严重的感染或过敏反应。Deroux等[33]对4例难治性BS患者使用每月8 mg/kg的TCZ治疗，并对11例使用TCZ治疗难治性BS的文献进行总结，得出TCZ对BS的有效率分别为100%（4/4）和73%（8/11），发现TCZ可降低BS疾病活动，缓解皮肤黏膜症状、神经系统受累和葡萄膜炎，但对关节和肠道受累疗效较差。报告的不良反应为：4例患者中仅1例发生腹泻及复发性唇疱疹，文献回顾的11例患者中有3例（27.3%）分别发生阴囊脓肿、胸痛和中性粒细胞减少。Atienza-Mateo等[34]对11例眼BS患者使用TCZ，发现TCZ使BS葡萄膜炎产生快速且持续的改善，其中8例完全缓解，但对大多数眼外表现（如口腔及外阴溃疡、皮肤病变和关节炎）疗效不佳。2例患者因不良反应停用TCZ，1例是严重的输液反应，另1例是关节炎。一项研究纳入47例接受TCZ治疗的BS[35]总结得出：TCZ使得几乎所有眼受累（24/25）、中枢神经受累（6/6）和血管病变（7/7）的BS患者病情改善，然而口腔或外阴溃疡（8/21）、皮肤病变（6/14）和关节受累（4/11）好转仅见于少部分患者，一部分患者甚至出现溃疡（6/21）和皮肤（2/14）症状加重。5例（5/47）患者出现不良事件：血脂异常2例，阴囊脓肿1例，复发性唇疱疹1例，输液反应1例。上述研究提示，托珠单抗TCZ对难治性眼、神经和血管BS有效，但不建议用于皮肤黏膜、关节和肠道受累的患者。以上结果需要通过RCT进一步验证。
IL-12、IL-23相关抑制剂
IL-12和IL-23 IL-12和IL-23属于IL-12细胞因子家族，IL-12和IL-23的结构都具有IL-12家族细胞因子典型的异二聚体特征，由α链（IL-12p35或IL-23p19）和β链（IL-12/IL-23p40）组成。两者β链p40亚基相同，以IL-12/IL-23p40表示[36]。IL-12与IL-12受体结合诱导JAK2和TYK2活化，导致STAT4和其他STAT分子磷酸化。IL-23受体信号转导也通过JAK-STAT通路发生，但主要作用于STAT3。IL-12信号传导最终诱导IFN-γ产生，促进Th1细胞免疫应答；而IL-23促进Th17细胞分化并促进IL-17A、IL-17F和IL-22产生。除Th细胞外，IL-12和IL-23还能通过调节其他先天性淋巴细胞（包括NK细胞、γT细胞和ILC细胞）的功能，来促进局部组织炎症产生[37]。既往研究已经证实，Th1、Th17细胞及IL-23、IL-17等细胞因子参与BS的发病机制并加重疾病活动。在日本和土耳其进行的全基因组关联分析也表明，IL-23R和IL-12RB2基因座的变化与BS发生相关[38]。
IL-12、IL-23相关抑制剂 优特克单抗（ustekinumab，UST）为针对IL-12和IL-23共有p40亚基的人源化IgG单克隆抗体，已应用于治疗类风湿关节炎、银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎[36, 39]。2013年，Baerveldt等[40]首次报道1例UST治疗有效的BS患者，该患者为39岁白人女性，症状表现为：口腔溃疡、生殖器溃疡、葡萄膜炎、脓疱疹以及针刺反应阳性，除BS外还伴有银屑病和化脓性汗腺炎，于第0、4周皮下注射UST 45 mg，此后每12周1次；患者银屑病、BS和化脓性汗腺炎症状均逐渐好转，在无辅助免疫抑制治疗的情况下，维持了至少36个月完全缓解。Lopalco等[41]在2017年报道1例36岁女性BS患者口腔溃疡、外阴溃疡伴脓胞疮，使用传统免疫抑制剂治疗无效后，更换为阿达木单抗治疗数月后复发，再改用IL-1受体拮抗剂ANA（100 mg/d），无任何临床症状改善，使用UST治疗几周后，黏膜和皮肤症状消失，随访9个月，期间患者无症状复发、未观察到不良事件。一项多中心前瞻性研究以UST治疗伴有难治性口腔溃疡BS患者[42]，以第12周完全缓解为主要疗效终点。结果显示，在第12和24周分别有60.0%和88.9%的患者完全缓解，且患者口腔溃疡个数减少、疾病活动度评分降低，在中位随访12个月后，26例患者（86.7%）仍接受UST治疗，提示UST治疗BS难治性口腔溃疡有效。7例患者（23.3%）报告了不良反应，最常见的是头痛（13.3%），此外还有恶心、腹泻和局部反应。综上，UST可能对BS难治性口腔溃疡、外阴溃疡、皮肤病变和葡萄膜炎有效。
IL-23主要由抗原递呈细胞产生，促进Th17分化，故IL-23阻滞剂有望用于BS的治疗。瑞莎珠单抗（risankizumab）是IgG1人源化单克隆抗体，通过与IL-23的p19亚基结合，阻断IL-23对Th17细胞的激活作用，从而阻断IL-17和IL-22等炎症因子的产生及后续炎症反应，已获批用于银屑病及银屑病关节炎的治疗。目前瑞莎珠单抗治疗炎症性肠病的临床研究正在进行[39]，但未见其治疗BS的研究报道。
其他
利妥昔单抗 利妥昔单抗（rituximab）是一种嵌合鼠/人单克隆抗体，通过与B淋巴细胞上纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合，导致B细胞溶解。Garcia等[43]报道利妥昔单抗成功治疗1例BS假性肿瘤性病变合并脊髓炎的患者，提示利妥昔单抗可能是治疗神经BS的一种有效选择，患者放射学和临床症状的改善也支持该观点。一项纳入20例眼BS患者的RCT研究[44]结果提示，利妥昔单抗优于传统免疫抑制剂（泼尼松龙+硫唑嘌呤+环磷酰胺冲击治疗），对严重或难治性BS眼病有效，能显著改善BS眼葡萄膜炎患者的疾病活动度（20.4±9.5 vs. 12.1±11.0，P=0.009），视网膜血管炎有所改善，但治疗前后改变不显著（P = 0.057）。11例患者中，不良反应发生情况为：结膜炎（2例）、肺炎（1例）、带状疱疹（1例）、输液反应（2例）。此外，Zhao等[45]报道1例BS患者经利妥昔单抗治疗后，皮肤黏膜和关节症状明显改善且激素减量。利妥昔单抗可能对皮肤黏膜BS、关节BS、神经BS和眼BS有一定疗效。
阿巴西普 阿巴西普[5]（abatacept）是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）胞外成分的重组融合蛋白，可抑制T细胞共刺激分子B7对T细胞的刺激，从而抑制T细胞上游的CTLA-4和PD-1/PD-L1信号通路，以快速抑制全身T细胞的活性。阿巴西普对抗TNF药物难治性的BS皮肤黏膜病变和葡萄膜炎有一定疗效[46-47]。
阿仑单抗 CD52是一种糖基化抗原，在T、B淋巴细胞和其他白细胞表面高表达。阿仑单抗（alemtuzumab）是一种人源抗CD52单克隆抗体，可导致T细胞和B细胞快速和长期耗竭。研究提示，阿仑单抗能成功改善BS患者难治性中枢神经、眼和血管受累症状，为难治性或复发性BS患者提供了一种替代治疗策略[48-50]。BS患者阿仑单抗治疗后容易出现淋巴细胞耗竭（比基线淋巴细胞计数下降72%以上），但不易发生机会性感染，淋巴细胞耗竭常伴随快速的临床症状改善，且淋巴细胞计数升高与BS复发明显相关[48]。阿仑单抗能有效诱导难治性BS持续缓解，但由于其淋巴细胞耗竭特性需在给药前对患者进行全面评估，以减小感染风险。尚需进一步探索低剂量使用阿仑单抗以改善其血液学毒性。常规治疗无效的严重BS患者可考虑使用阿仑单抗。
小剂量IL-2 既往IL-2被认为是一种促炎细胞因子，通过刺激效应T细胞、记忆细胞和NK细胞等多种免疫细胞激活免疫系统。经过深入研究逐渐发现，IL-2不仅是促炎细胞因子，还可作为抗炎因子发挥作用。小剂量IL-2选择性抑制Th17细胞并激活Treg细胞，初步揭示了IL-2发挥抗炎作用和维持免疫耐受的机制[51-52]。小剂量IL-2疗法已被用于治疗各种自身免疫疾病，如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮。一项纳入包括BS在内共11种自身免疫疾病、46名患者的Ⅰ~Ⅱa期临床研究[52]中发现，小剂量IL-2对46名患者均具良好安全性，并能选择性激活和扩增患者的Treg细胞，从而改善病情。该研究中，13.0%（6/46）患者出现不良反应，主要包括局部注射反应和呼吸道感染。目前小剂量IL-2治疗BS的Ⅱ期临床试验正在进行。各生物制剂特点和治疗有效的BS表型详见表 1。
| Target | Agent | Structure | Possible indications in BS |
| IL-1 | Anakinra | Recombinant human IL-1 receptor antagonist | Mucocutaneous involvement[20-21]，uveitis[22] |
| Canakinumab | Human IL-1β monoclonal antibody | ||
| IL-17A | Secukinumab | Human IL-17A monoclonal antibody | Mucocutaneous involvement[26-27]，joint involvement [26-27] |
| IL-6 | Tocilizumab | Human IL-6 receptor monoclonal antibody | Uveitis[33-35]，nervous system involvement [32-33, 35]，vascular involvement [35] |
| IL-12/IL-23p40 | Ustekinumab | Human IL-12/IL-23p40 monoclonal antibody | Mucocutaneous involvement[40-42]，uveitis [40] |
| CD20 | Rituximab | Chimeric mouse-human CD20 monoclonal antibody | Nervous system involvement[43]，uveitis[44]，Mucocutaneous involvement[45]，joint involvement[45] |
| B7 | Abatacept | Human recombinant fusion protein composed of CTL-4 and a fragment of FC domain of human IgG1 | Mucocutaneous involvement[46]，uveitis [46-47] |
| CD52 | Alemtuzumab | Human CD52 monoclonal antibody | Nervous system involvement[48]，uveitis[48]，vascular involvement[50] |
| Not clear | Interferon α-2a | Recombinant human IFN-α-2a | Mucocutaneous involvement，joint involvement，uveitis，vascular involvement[6] |
| TNF-α | Infliximab | Chimeric mouse-human TNF-α monoclonal antibody | All known phenotypes of refractory BS[6] |
| Adalimumab | Human TNF-α monoclonal antibody | ||
| Etanercept | Human recombinant fusion protein composed of TNF receptor p75 and a fragment of FC domain of human IgG1 | Mucocutaneous involvement，joint involvement[6] |
结语 本综述对当前除外TNFi和IFN-α的BS生物制剂治疗研究进行总结。IL-1拮抗剂ANA和康纳单抗可改善BS葡萄膜炎和皮肤黏膜症状；抗IL-17A的司库奇尤单抗可能对皮肤黏膜和关节表型BS患者有效；IL-6受体抑制剂托珠单抗对BS葡萄膜炎、中枢神经受累和血管受累患者的疗效较好，但对皮肤黏膜、关节和肠道受累的疗效较差；抗IL-12/IL-23单克隆抗体优特克单抗可能对BS难治性皮肤黏膜症状和葡萄膜炎有效。随着生物制剂时代到来，大量生物制剂的出现为BS治疗提供了更多选择。但是，BS患者病情复杂、临床异质性较高，一种生物制剂无效时是否改变剂型和用量、如何换用其他生物试剂；两种不同机制的生物制剂能否联用；生物制剂能否联用小分子靶向药托法替布或阿普斯特等；联用如何避免肿瘤发生和微生物感染等问题，尚需更多大样本临床深入研究。
作者贡献声明 鲍华芳 综述构思和撰写，文献收集和整理，制表。管剑龙 综述构思和审校。
利益冲突声明 所有作者均声明不存在利益冲突。
| [1] |
BETTIOL A, PRISCO D, EMMI G. Behçet: the syndrome[J]. Rheumatology, 2020, 59(Suppl 3): i101-i107.
|
| [2] |
THOMAS T, CHANDAN JS, SUBRAMANIAN A, et al. Epidemiology, morbidity and mortality in Behcet's disease: a cohort study using The Health Improvement Network[J]. Rheumatology, 2020, 59(10): 2785-2795.
[DOI]
|
| [3] |
DAVATCHI F, CHAMS-DAVATCHI C, SHAMS H, et al. Behcet's disease: epidemiology, clinical manifestations, and diagnosis[J]. Expert Rev Clin Immunol, 2017, 13(1): 57-65.
[DOI]
|
| [4] |
ZOU J, LUO JF, SHEN Y, et al. Cluster analysis of phenotypes of patients with Behçet's syndrome: a large cohort study from a referral center in China[J]. Arthritis Res Ther, 2021, 23(1): 45.
[DOI]
|
| [5] |
TUGAL-TUTKUN I, ÇAKAR ÖZDAL P. Behçet's disease uveitis: is there a need for new emerging drugs?[J]. Expert Opin Emerg Drugs, 2020, 25(4): 531-547.
[DOI]
|
| [6] |
HATEMI G, CHRISTENSEN R, BANG D, et al. 2018 update of the EULAR recommendations for the management of Behçet's syndrome[J]. Ann Rheum Dis, 2018, 77(6): 808-818.
|
| [7] |
PARK J, CHEON JH. Anti-tumor necrosis factor therapy in intestinal Behçet's disease[J]. Gut liver, 2018, 12(6): 623-632.
[DOI]
|
| [8] |
LECCESE P, ALPSOY E. Behçet's disease: an overview of etiopathogenesis[J]. Front Immunol, 2019, 10: 1067.
[DOI]
|
| [9] |
GRECO A, DE VIRGILIO A, RALLI M, et al. Behçet's disease: new insights into pathophysiology, clinical features and treatment options[J]. Autoimmun Rev, 2018, 17(6): 567-575.
[DOI]
|
| [10] |
SALMANINEJAD A, ZAMANI MR, SHABGAH AG, et al. Behçet's disease: an immunogenetic perspective[J]. J Cell Physiol, 2018, 234(6): 8055-8074.
|
| [11] |
LE JONCOUR A, MARTOS R, LOYAU S, et al. Critical role of neutrophil extracellular traps (NETs) in patients with Behcet's disease[J]. Ann Rheum Dis, 2019, 78(9): 1274-1282.
[DOI]
|
| [12] |
KAEGI C, WUEST B, SCHREINER J, et al. Systematic review of safety and efficacy of rituximab in treating immune-mediated disorders[J]. Front Immunol, 2019, 10: 1990.
[DOI]
|
| [13] |
TEDESCHI V, PALDINO G, PALADINI F, et al. The impact of the 'Mis-Peptidome' on HLA Class I-mediated diseases: contribution of ERAP1 and ERAP2 and effects on the immune response[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(24): 9608.
[DOI]
|
| [14] |
PARK YJ, PARK MJ, PARK S et al. CD11c is upregulated in CD8+ T cells of patients with Behçet's disease[J]. Clin Exp Rheumatol, 2016, 34(6 Suppl 102): S86-S91.
|
| [15] |
NAKANO H, KIRINO Y, TAKENO M, et al. GWAS-identified CCR1 and IL10 loci contribute to M1 macrophage-predominant inflammation in Behçet's disease[J]. Arthritis Res Ther, 2018, 20(1): 124.
[DOI]
|
| [16] |
BONACINI M, SORIANO A, ZERBINI A, et al. Higher frequencies of lymphocytes expressing the natural killer group 2D receptor in patients with Behçet disease[J]. Front Immunol, 2018, 9: 2157.
[DOI]
|
| [17] |
DINARELLO CA. The IL-1 family of cytokines and receptors in rheumatic diseases[J]. Nat Rev Rheumatol, 2019, 15(10): 612-632.
[DOI]
|
| [18] |
MIGLIORINI P, ITALIANI P, PRATESI F, et al. The IL-1 family cytokines and receptors in autoimmune diseases[J]. Autoimmun Rev, 2020, 19(9): 102617.
[DOI]
|
| [19] |
CANTARINI L, VITALE A, SCALINI P, et al. Anakinra treatment in drug-resistant Behcet's disease: a case series[J]. Clin Rheumatol, 2015, 34(7): 1293-1301.
[DOI]
|
| [20] |
EMMI G, TALARICO R, LOPALCO G, et al. Efficacy and safety profile of anti-interleukin-1 treatment in Behçet's disease: a multicenter retrospective study[J]. Clin Rheumatol, 2016, 35(5): 1281-1286.
[DOI]
|
| [21] |
GRAYSON PC, YAZICI Y, MERIDETH M, et al. Treatment of mucocutaneous manifestations in Behçet's disease with anakinra: a pilot open-label study[J]. Arthritis Res Ther, 2017, 19(1): 69.
[DOI]
|
| [22] |
FABIANI C, VITALE A, RIGANTE D, et al. The presence of uveitis is associated with a sustained response to the interleukin (il)-1 inhibitors anakinra and canakinumab in Behçet's disease[J]. Ocul Immunol Inflamm, 2020, 28(2): 298-304.
[DOI]
|
| [23] |
TUGAL-TUTKUN I, PAVESIO C, DE CORDOUE A, et al. Use of gevokizumab in patients with Behçet's disease uveitis: an international, randomized, double-masked, placebo-controlled study and open-label extension study[J]. Ocul Immunol Inflamm, 2018, 26(7): 1023-1033.
[DOI]
|
| [24] |
MONIN L, GAFFEN SL. Interleukin 17 family cytokines: signaling mechanisms, biological activities, and therapeutic implications[J]. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2018, 10(4): a028522.
[DOI]
|
| [25] |
RAFAEL-VIDAL C, PÉREZ N, ALTABÁS I, et al. Blocking IL-17: a promising strategy in the treatment of systemic rheumatic diseases[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(19): 7100.
[DOI]
|
| [26] |
DI SCALA G, BETTIOL A, COJAN RD, et al. Efficacy of the anti-IL 17 secukinumab in refractory Behçet's syndrome: a preliminary study[J]. J Autoimmun, 2019, 97: 108-113.
[DOI]
|
| [27] |
FAGNI F, BETTIOL A, TALARICO R, et al. Long-term effectiveness and safety of secukinumab for treatment of refractory mucosal and articular Behçet's phenotype: a multicentre study[J]. Ann Rheum Dis, 2020, 79(8): 1098-1104.
[DOI]
|
| [28] |
DICK AD, TUGAL-TUTKUN I, FOSTER S, et al. Secukinumab in the treatment of noninfectious uveitis: results of three randomized, controlled clinical trials[J]. Ophthalmology, 2013, 120(4): 777-787.
[DOI]
|
| [29] |
LETKO E, YEH S, FOSTER CS, et al. Efficacy and safety of intravenous secukinumab in noninfectious uveitis requiring steroid-sparing immunosuppressive therapy[J]. Ophthalmology, 2015, 122(5): 939-948.
[DOI]
|
| [30] |
LI S, ZHENG S, TANG S, et al. Autoinflammatory pathogenesis and targeted therapy for adult-onset still's disease[J]. Clin Rev Allergy Immunol, 2020, 58(1): 71-81.
[DOI]
|
| [31] |
GAGGIANO C, SOTA J, GENTILESCHI S, et al. The current status of biological treatment for uveitis[J]. Expert Rev Clin Immunol, 2020, 16(8): 787-811.
[DOI]
|
| [32] |
LIU J, YAN D, WANG Z, et al. Tocilizumab in the treatment of severe and refractory parenchymal neuro-Behçet's syndrome: case series and literature review[J]. Ther Adv Musculoskelet Dis, 2020, 12: 1759720X20971908.
|
| [33] |
DEROUX A, CHIQUET C, BOUILLET L. Tocilizumab in severe and refractory Behcet's disease: Four cases and literature review[J]. Semin Arthritis Rheum, 2016, 45(6): 733-737.
[DOI]
|
| [34] |
ATIENZA-MATEO B, CALVO-RÍO V, BELTRÁN E, et al. Anti-interleukin 6 receptor tocilizumab in refractory uveitis associated with Behçet's disease: multicentre retrospective study[J]. Rheumatology, 2018, 57(5): 856-864.
[DOI]
|
| [35] |
AKIYAMA M, KANEKO Y, TAKEUCHI T. Effectiveness of tocilizumab in Behcet's disease: a systematic literature review[J]. Semin Arthritis Rheum, 2020, 50(4): 797-804.
[DOI]
|
| [36] |
CHYUAN I, LAI J. New insights into the IL-12 and IL-23: From a molecular basis to clinical application in immune-mediated inflammation and cancers[J]. Biochem Pharmacol, 2020, 175: 113928.
[DOI]
|
| [37] |
MOSCHEN AR, TILG H, RAINE T. IL-12, IL-23 and IL-17 in IBD: immunobiology and therapeutic targeting[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2019, 16(3): 185-196.
[DOI]
|
| [38] |
MIROUSE A, BARETE S, DESBOIS AC, et al. Long‐term outcome of ustekinumab therapy for Behçet's disease[J]. Arthritis Rheumatol, 2019, 71(10): 1727-1732.
[DOI]
|
| [39] |
ABDO AIK, TYE GJ. Interleukin 23 and autoimmune diseases: current and possible future therapies[J]. Inflamm Res, 2020, 69(5): 463-480.
[DOI]
|
| [40] |
BAERVELDT EM, KAPPEN JH, THIO HB, et al. Successful long-term triple disease control by ustekinumab in a patient with Behcet's disease, psoriasis and hidradenitis suppurativa[J]. Ann Rheum Dis, 2013, 72(4): 626-627.
[DOI]
|
| [41] |
LOPALCO G, FABIANI C, VENERITO V, et al. Ustekinumab efficacy and safety in mucocutaneous multi-refractory Behçet's disease[J]. Clin Exp Rheumatol, 2017, 35 Suppl 108(6): 130-131.
|
| [42] |
MIROUSE A, BARETE S, DESBOIS A, et al. Long-Term Outcome of Ustekinumab Therapy for Behçet's Disease[J]. Arthritis Rheumatol, 2019, 71(10): 1727-1732.
[DOI]
|
| [43] |
GARCIA-ESTRADA C, CASALLAS-VANEGAS A, ZABALA-ANGELES I, et al. Rituximab as an effective therapeutic option in refractory Neuro-Behçet syndrome[J]. J Neuroimmunol, 2020, 346: 577308.
[DOI]
|
| [44] |
DAVATCHI F, SHAMS H, REZAIPOOR M, et al. Rituximab in intractable ocular lesions of Behcet's disease; randomized single-blind control study (pilot study)[J]. Int J Rheum Dis, 2010, 13(3): 246-252.
[DOI]
|
| [45] |
ZHAO BH, OSWALD AE. Improved clinical control of a challenging case of Behçet's disease with rituximab therapy[J]. Clin Rheumatol, 2014, 33(1): 149-150.
[DOI]
|
| [46] |
MACIEL ML, NOVELLO M, NEVES FS. Short-term efficacy of abatacept in the treatment of refractory ocular and cutaneous Behçet's disease[J]. Rheumatol Adv Pract, 2017, 1(1): rkx004.
[DOI]
|
| [47] |
SCHWARTZMAN S. Advancements in the management of uveitis[J]. Best Pract Res Clin Rheumatol, 2016, 30(2): 304-315.
|
| [48] |
MOHAMMAD AJ, SMITH RM, CHOW YW, et al. Alemtuzumab as remission induction therapy in Behçet disease: a 20-year experience[J]. J Rheumatol, 2015, 42(10): 1906-1913.
|
| [49] |
PEREZ-PAMPIN E, CAMPOS-FRANCO J, BLANCO J, et al. Remission induction in a case of refractory Behcet disease with alemtuzumab[J]. J Clin Rheumatol, 2013, 19(2): 101-103.
|
| [50] |
MERASHLI M, EID RE, UTHMAN I. A review of current management of vasculo-Behcet's[J]. Curr Opin Rheumatol, 2018, 30(1): 50-56.
|
| [51] |
WU R, LI N, ZHAO X, et al. Low-dose interleukin-2: biology and therapeutic prospects in rheumatoid arthritis[J]. Autoimmun Rev, 2020, 19(10): 102645.
|
| [52] |
ROSENZWAJG M, LORENZON R, CACOUB P, et al. Immunological and clinical effects of low-dose interleukin-2 across 11 autoimmune diseases in a single, open clinical trial[J]. Ann Rheum Dis, 2019, 78(2): 209-217.
|