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   复旦学报(医学版)  2022, Vol. 49 Issue (4): 554-561      DOI: 10.3969/j.issn.1672-8467.2022.04.012
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Contents            PDF            Abstract             Full text             Fig/Tab
引用本文
徐慧雯, 王珍珍, 李情, 马晶晶, 陈锟, 林之光, 马燕, 陈波斌. 原发性中枢神经系统淋巴瘤血浆miR-21和miR-222的表达及其与预后的关系[J]. 复旦学报医学版, 2022, 49(4): 554-561.
XU Hui-wen, WANG Zhen-zhen, LI Qing, MA Jing-jing, CHEN Kun, LIN Zhi-guang, MA Yan, CHEN Bo-bin. Expression of plasma miR-21 and miR-222 in primary central nervous system lymphoma and its correlation with prognosis[J]. Fudan University Journal of Medical Sciences, 2022, 49(4): 554-561.
原发性中枢神经系统淋巴瘤血浆miR-21和miR-222的表达及其与预后的关系
徐慧雯1 , 王珍珍2 , 李情2 , 马晶晶2 , 陈锟3 , 林之光1 , 马燕2 , 陈波斌1     
1. 复旦大学附属华山医院血液科 上海 200040;
2. 复旦大学附属华山医院北院血液科 上海 201907;
3. 复旦大学附属华山医院北院检验科 上海 201907
收稿日期：2021-09-06；网络首发时间: 2022-06-15 09:55:21
基金项目：申康医院发展中心2020临床科技创新项目（SHDC12020112）
摘要：目的 评估血浆microRNAs（miR-21和miR-222）表达水平对原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）预后的影响。方法 纳入2011年9月至2016年12月期间于复旦大学附属华山医院新诊断的PCNSL患者41例。收集患者临床资料，qRT-PCR检测首次化疗前患者外周血标本中血浆miR-21及miR-222表达水平。采用Kaplan-Meier绘制生存曲线，Log-rank检验进行单因素分析，Cox回归进行多因素分析。结果 中位随访44.47个月。取中位表达水平为截断值将全部病例分为miR-21及miR-222高表达组和低表达组。miR-21高表达组中位疾病无进展生存期（progression free survival，PFS）为22.63个月，显著高于miR-21低表达组（15.50个月，P=0.049）；两组患者中位总生存期（overall survival，OS）无明显差异。miR-222高表达组与低表达组患者在PFS与OS上均无显著差异。单因素分析结果显示血浆miR-21表达水平、ECOG体能评分（performance status，PS）、血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）以及大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HD-MTX）联合替尼泊苷（teniposide，Vm26）化疗方案与PFS相关。Cox比例风险回归模型显示血浆miR-21、ECOG PS评分以及LDH水平是影响PCNSL患者PFS的独立预后因素。结论 HD-MTX联合Vm26化疗方案有助于改善PCNSL患者的PFS，血浆miR-21高水平的患者具有更好的PFS。
关键词：原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)    miR-21    化疗    预后    
Expression of plasma miR-21 and miR-222 in primary central nervous system lymphoma and its correlation with prognosis
XU Hui-wen1 , WANG Zhen-zhen2 , LI Qing2 , MA Jing-jing2 , CHEN Kun3 , LIN Zhi-guang1 , MA Yan2 , CHEN Bo-bin1     
1. Department of Hematology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China;
2. Department of Hematology, Huashan Hospital North, Fudan University, Shanghai 201907, China;
3. Department of Clinical Laboratory, Huashan Hospital North, Fudan University, Shanghai 201907, China
Foundation item: This work was supported by the Shanghai Shenkang Hospital Development Center 2020 Clinical Innovation Project (SHDC12020112)
Corresponding author: CHEN Bo-bin, E-mail: bbchen@fudan.edu.cn.
Abstract: Objective To evaluate correlation of plasma-derived miR-21 and miR-222 with prognosis of primary central nervous system lymphoma (PCNSL). Methods A total of 41 patients newly diagnosed with PCNSL in our hospital between Sep 2011 and Dec 2016 were enrolled.Peripheral blood samples were collected before initiation of treatment, and qRT-PCR was performed for the measurement of plasma miR-21/miR-222.Prognostic value was assessed by Kaplan-Meier, Log-rank, and Cox regression analyses. Results According to the median expression level of miR-21 and miR-222, patients were divided into the high expression and low expression group, respectively.During a median follow-up of 44.47 months, miR-21-high-expressing group exhibited long progression free survival (PFS) with median PFS of 22.63 months, higher than that of miR-21-low-expressing group (15.50 months, P=0.049), while no significant difference was found in the overall survival (OS) of the two groups.Moreover, there was no significant difference between the groups of high and low miR-222 expression in both PFS and OS.Univariate analyses demonstrated that plasma miR-21 levels, ECOG performance status (PS), serum lactic dehydrogenase (LDH) and high-dose methotrexate (HD-MTX) plus teniposide (Vm26) regimen, were associated with PFS of PCNSL.Cox regression analysis showed that miR-21, ECOG PS and LDH were independent prognostic risk factors for PCNSL survival.No association of plasma miR-222 levels with prognosis of PCNSL were observed. Conclusion HD-MTX combined with Vm26 chemotherapy regimen improved the PFS of patients with PCNSL.Plasma miR-21 may be valuable in the prognosis evaluation of PCNSL.
Key words: primary central nervous system lymphoma(PCNSL)    miR-21    chemotherapy    prognosis    

原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一种非常罕见的非霍奇金性淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），约占NHL发病的1%，占原发性颅内肿瘤发病的2%~3%[1-2]。90%以上的PCNSL在病理类型上属于弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）。随着化疗、放疗、自体造血干细胞移植等治疗方法的不断改进，以及新型靶向药物的应用，PCNSL的生存率有了较大的提高，但5年生存率（约38%）仍较低，是预后最差的淋巴瘤亚型之一[3]。以大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HD-MTX）为基础的化疗是目前治疗PCNSL的一线化疗方案。尽管基于HD-MTX的治疗方案对于多数患者有效，但仅少数患者可获得持久的缓解，PCNSL总体疗效欠佳。

PCNSL具有异质性，不同患者预后差别较大，寻找合适的生物学指标以准确地判断患者的预后，按照疾病危险分层进行治疗，有助于改善PCNSL患者的生存。根据国际结外淋巴瘤研究组的研究，目前对于PCNSL的预后判断主要包括5个独立的影响因子：年龄、ECOG体能状态评分（performance status，PS）、血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平、脑脊液蛋白含量、脑深部区域累及[4-5]。目前的预后评分系统以临床和生化特征为基础，对PCNSL预后的判断存在一定的局限性。因此，进一步寻找新的可靠的生物标志物，以评估PCNSL患者的治疗反应及预后具有重要意义。

MicroRNAs（miRNAs）是一种小的非编码RNA分子，可以通过与靶mRNA的互补区域结合来抑制mRNA翻译。目前研究发现miRNAs与多种实体肿瘤以及包括DLBCL在内的多种血液系统肿瘤预后有关。有研究报道miR-21和miR-222与DLBCL预后相关，是DLBCL预后标志物之一，但miRNAs在PCNSL中研究较少[6-7]。曾有研究发现PCNSL患者脑脊液及血浆中miR-21表达水平异常升高，但对PCNSL的预后作用尚存在争议[3, 8]。本研究进一步探索miRNAs在PCNSL预后评估中的作用，通过检测PCNSL患者在初治前血浆miR-21和miR-222的表达水平，分析其与PCNSL预后的关系，明确血浆miR-21和miR-222作为PCNSL预后生物标志物的价值。

资料和方法

研究对象   回顾性纳入2011年9月至2016年12月期间复旦大学附属华山医院确诊的PCNSL患者共41例。所有患者均为免疫功能正常人群、有明确的组织或细胞病理学证据，临床资料完整，且留存有首次化疗前外周血标本。本研究获复旦大学附属华山医院伦理委员会批准（批准号：2017-325），所有受试者均签署书面知情同意书。

样品采集   在化疗开始前采集外周血标本，2 000 r/min离心5 min，离心半径为22.5 cm，分离上层血浆，冻存于-80 ℃保存。

qRT-PCR检测血浆miR-21及miR-222表达水平   采用mirVanaTM miRNA分离试剂盒（美国Thermo Fisher Scientific公司）从血浆样品中提取总RNA。用Takara PrimeScript RT Master Mix试剂盒（日本Takara公司）逆转录获得cDNA。MX3000P Real-time PCR仪器（德国Stratagene公司）进行qRT-PCR扩增，加入miR-21和miR-222特异性引物（IBSBIO-1978021，IBSBIO-1978222，上海艾博思生物技术有限公司）。反应条件：94 ℃预变性3 min后，94 ℃变性20 s、62 ℃退火及延伸40 s，共40个循环。以cel-miR-39作为内参，每组取3个复孔Ct均值做计算，通过2-ΔΔCt方法分析数据。

临床资料收集及随访   收集病史资料，包括患者性别、身高、体重、初次诊断时年龄、确诊时间、病理检测结果、病理获取方法、可能与预后相关的指标（包括ECOG PS评分、脑脊液压力、脑脊液常规及生化检查结果、LDH水平、血β2微球蛋白）以及收集患者病情进展/复发时间，若已死亡则收集其死亡时间等。末次随访时间截至2019年1月。

统计学分析   计量资料以x±s、中位数和百分位数等表示。分类资料统计使用χ2检验。使用Kaplan-Meier绘制生存曲线；单因素和多因素分析分别使用Log-rank检验和Cox回归分析。采用14.2版STATA进行统计分析，P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

入组患者临床特点   根据病理和影像学检查结果共纳入41名新确诊为PCNSL的患者。患者中位年龄为56岁，其中58.54%为男性。DLBCL是最常见的病理诊断类型（占90.24%）。患者起病时最常表现的临床症状为：颅高压（48.78%）、运动障碍（48.78%）、认知障碍（39.02%）、视力障碍（29.27%）和言语障碍（21.95%）等。所有患者均接受以HD-MTX为基础的化疗方案，其中接受HD-MTX单药治疗的患者占26.83%，HD-MTX与Vm26、利妥昔单抗以及伊达比星联合使用的患者分别占41.46%、21.95%及9.76%。表 1总结了41例患者的临床特征。

表 1 41例PCNSL患者的一般临床资料 Tab 1 Clinical characteristics of 41 PCNSL patients  
[n(%)]
Characteristic Result
Gender
  Female 17（41.46）
  Male 24（58.54）
Age（y）
  Median 56（52-59）
  ≥60 13（31.70）
ECOG PS
   > 1 26
  ≤1 15
Pathology
  DLBCL 37（90.24）
  B-cell lymphoma（unclassified） 4（9.76）
Clinical Manifestation
  Intracranial hypertention 20（48.78）
  Motor deficit 20（48.78）
  Cognitive dysfunction 16（39.02）
  Vision disorder 12（29.27）
  Lalopathy 9（21.95）
  Convulsion 4（9.76）
  Facioplegia 1（2.44）
Chemotherapy regimen
  HD-MTX monotherapy 11
  Vm26 involved 17
  Idarubicin involved 4
  Rituximab involved 9
Serum LDH，elevated 14/41（34.15）
Serum β2-MG，elevated 21/41（51.22）
Urinary β2-MG，elevated 23/41（56.10）
CSF analysis
  Protein，abnormal 15/28（53.57）
  Glucose，abnormal 7/28（25.00）
  Chlorides，abnormal 14/28（50.00）
MRI features
  Deep-involved brain lesionsa 26（63.41）
  Number of lesions ≥2 25（60.98）
ECOG PS：Eastern Cooperative Oncology Group performance status；DLBCL：Diffuse large B cell lymphoma；β2-M：β2-microglobulin；LDH：Serum lactate dehydrogenase；CSF：Cerebrospinal fluid；Vm26：Teniposide.Normal ranges：LDH，125-225 U/L；serum β2-M，0.70-1.80 mg/L；urine β2-M，0-0.25 mg/L；CSF protein level，150-450 mg/L.aTumor affecting in deep brain tissues included the basal ganglia，corpus callosum，brainstem，periventricular regions and cerebellum.
表选项

血浆miR-21和miR-222表达水平与PCNSL患者的临床病理特征比较  以cel-miR-39为内参，本队列以miR-21相对表达量的中位数1.17、miR-222相对表达量的中位数0.86作为界值，将患者分为miR-21高表达和低表达组、miR-222高表达和低表达组。对miR-21两组间及miR-222两组间患者的年龄、性别、病理类型、肿瘤深部累积、LDH水平、ECOG评分等临床病理特征分别进行分析，结果表明miR-21两组间以及miR-222两组间的患者在以上临床特征方面均无统计学意义（表 2）。

表 2 miR-21和miR-222表达水平与PCNSL患者的临床病理特征比较 Tab 2 Comparison of plasma miR-21 and miR-222 with clinicopathological characteristics of PCNSL  
(n)
Variables miR-21 miR-222
High Low χ2 P High Low χ2 P
Age（y） 0.8113 0.3677 1.240 0.2655
   < 60 13 15 12 16
  ≥60 8 5 8 5
Gender 0.6721 0.4123 0.6721 0.4123
  Male 11 13 13 11
  Female 10 7 7 10
ECOG PS 0.7299 0.3929 1.192 0.2750
  ≤1 9 6 9 6
   > 1 12 14 11 15
Serum LDH 0.5950 0.4405 0.5950 0.4405
  Elevated 6 8 8 6
  Normal 15 12 12 15
Deep-involved brain lesions 0.7299 0.3929 0.1962 0.6578
  Yes 12 14 12 14
  No 9 6 8 7
Number of lesions 0.01562 0.9005 0.01562 0.9005
  1 8 8 8 8
  ≥2 13 12 12 13
Pathology 0.3339 0.5634 0.2257 0.6347
  DLBCL 20 17 19 18
  B-cell lymphoma（unclassified） 1 3 1 3
ECOG：Eastern Cooperative Oncology Group；PS：Performance status；DLBCL：Diffuse large B cell lymphoma；LDH：Serum lactate dehydrogenase.
表选项

血浆miR-21和miR-222对PCNSL的预后评估价值   本研究中位随访时间为44.47个月，入组患者的中位PFS和OS值分别为18.7和47.1个月。生存分析显示，miR-21高表达组中位PFS较长，达到22.63个月，显著长于miR-21低表达组的15.5个月，差异有统计学意义（P=0.049，图 1A）。但是两组间的中位OS并无显著差异（47.27个月vs. 47.1个月，P=0.397，图 1B）。同样，根据miR-222表达水平将患者分成两组，对miR-222高表达及低表达组患者进行生存分析，Kaplan-Meier曲线显示两组患者间的PFS和OS差异无统计学意义，中位PFS分别为18.37和19.8个月，中位OS分别为47.87和44.2个月（图 1C和1D），差异也无统计学意义。

A and B: High miR-21 group showed significantly long PFS (22.63 vs. 15.5 months, P=0.049), while OS of the two groups had no difference (47.27 vs. 47.1 months, P=0.397).C and D: There was no difference between high-and low-miR-222 groups in either PFS or OS, with PFS of 18.37 vs. 19.8 months and OS of 47.87 vs. 44.2 months (P > 0.05). 图 1 血浆miR-21和miR-222表达对PCNSL患者生存的影响 Fig 1 Kaplan-Meier curves of PCNSL patients with different expression level of miR-21 or miR-222
图选项

PCNSL患者预后的单因素分析  为了明确各种因素对PCNSL患者PFS及OS的影响，我们对可能影响PCNSL预后的临床特征分别进行单因素分析（表 3）。结果表明ECOG评分≤1组中位PFS为29.67个月，长于ECOG评分≥2组（15.5个月），差异具有统计学意义（P=0.018，图 2A）。LDH正常的患者中位PFS为25.83个月，而LDH异常升高的患者中位PFS仅有16.4个月（P=0.002，图 2B），但两组患者的OS无显著差异。分析不同用药组间的生存差异，结果表明HD-MTX与Vm26联合的患者中位PFS为26.43个月，高于HD-MTX单药组14.47个月（P=0.003，图 2C），但两组间OS无差异。其他因素的分析结果见表 3。

A-C: Kaplan-Meier curves for PFS of PCNSL patients according to ECOG PS (A), LDH (B) and Vm26 (C) regimen.Patients with PS of ≤1, normal LDH and Vm26 combined therapy had significantly long PFS (median PFS=29.67, 25.83 and 26.43 months, P=0.018, 0.002, 0.003). 图 2 影响PCNSL预后的危险因素的Kaplan-Meier曲线 Fig 2 Kaplan-Meier curves of PCNSL patients with prognostic risk factors
图选项
表 3 单因素分析PCNSL预后影响因素 Tab 3 Prognostic factors for survival in PCNSL by univariate analysis
Variables n PFS OS
t（mo） χ2 P t（mo） χ2 P
Age（y） 0.02 0.900 0.75 0.385
   < 60 28 18.33 47.10
  ≥60 13 18.70 47.27
Gender 2.11 0.146 0.26 0.612
  Male 24 16.4 47.27
  Female 17 23.5 44.47
ECOG PS 5.64 0.018 0.55 0.458
  ≤1 15 29.67 47.87
   > 1 26 15.5 44.20
Serum LDH 9.30 0.002 0.31 0.579
  Elevated 14 16.4 44.20
  Normal 27 25.83 47.77
Serum β2-MG 0.10 0.758 0.25 0.614
  Elevated 21 19.80 47.27
  Normal 20 17.03 47.10
Urinary β2-MG 0 0.963 0.01 0.936
  Elevated 23 18.70 47.27
  Normal 18 17.53 46.93
CFS protein 0.19 0.665 0.42 0.518
  Elevated 15 17.03 47.77
  Normal 13 18.33 40.7
CFS glucose 0.01 0.943 1.03 0.310
  Elevated 7 17.53 37.83
  Normal 21 18.33 47.77
CFS chlorides 1.16 0.282 0.15 0.697
  Elevated 14 17.53 47.77
  Normal 14 17.03 37.83
Chemotherapy regimen
  HD-MTX monotherapy 11 14.47 40.70
  Vm26 involveda 17 26.43 8.937 0.003 47.77 0.402 0.526
  Rituximab involvedb 9 18.33 1.687 0.194 44.20 0.029 0.864
  Idarubicin involvedc 4 18.70 1.642 0.200 54.53 1.012 0.314
miR-21 3.89 0.049 0.72 0.397
  High expression 21 22.63 47.27
  Low expression 20 15.5 47.1
miR-222 0.01 0.935 0.37 0.544
  High expression 20 18.37 47.87
  Low expression 21 19.8 44.2
ECOG：Eastern Cooperative Oncology Group；PS：Performance status；LDH：Serum lactate dehydrogenase；β2-M：β2-microglobulin；CSF：Cerebrospinal fluid；HD-MTX：High dose methotrexate；Vm26：Teniposide.Normal ranges：LDH，125-225 U/L；serum β2-M，0.70-1.80 mg/L；urine β2-M，0-0.25 mg/L；aThe number of patients with HD-MTX and Vm26 vs. HD-MTX monotherapy.b The number of patients with HD-MTX and Rituximab vs. HD-MTX monotherapy.c The number of patients with HD-MTX and Idarubicin vs. HD-MTX monotherapy.
表选项

PCNSL患者预后的多因素分析  将单因素分析中对PCNSL患者PFS有显著影响的指标，包括miR-21表达水平、ECOG PS评分、LDH水平以及HD-MTX与Vm26联合用药方案，以及对PCNSL预后较为公认的影响因素年龄，纳入COX回归进行多因素分析。将自变量miR21≥1.17、miR222≥0.88、ECOG PS评分≥2、LDH > 225、年龄≥55岁以及采用Vm26赋值为1，我们进行了比例风险假设（即PH假设），所有P值均 > 0.05，满足Cox回归的等比例风险模型的条件；将因变量PFS中疾病复发或进展的结局赋值为1，疾病未进展的结局赋值为0。结果表明miR21表达水平、ECOG PS评分水平以及LDH水平HD-MTX是影响PCNSL患者PFS的独立预后因素（表 4），COX回归进一步说明血浆miR-21具有PCNSL预后评估潜能。

表 4 多因素分析PCNSL的预后影响因素 Tab 4 Multivariate analysis of prognostic factors of PCNSL
Factors HR（95%CI） P
ECOG PS 4.013（1.790-8.997） 0.001
LDH 2.789（1.174-6.625） 0.020
miR-21 0.155（0.043-0.558） 0.004
miR-222 2.627（0.810-8.517） 0.107
Age 1.725（0.786-3.787） 0.174
Gender 0.797（0.373-1.700） 0.556
Vm26 plus HD-MTX regimen 0.474（0.185-1.216） 0.120
ECOG PS：Eastern Cooperative Oncology Group performance status；LDH：Lactate dehydrogenase；Vm26：Teniposide.Normal ranges：In Cox regression analysis，miR-21≥1.17，ECOG PS≥2，LDH > 225，age≥60 y and Vm26 were assigned as 1 while miR-21 < 1.17，ECOG PS < 2，LDH≤225，age < 60 y and not using Vm26 were assigned as 0.
表选项
讨论

自20世纪90年代发现miRNAs以来，miRNAs已被证实在多种血液肿瘤的发生发展中起作用[9]。异常表达的miRNAs除了存在于肿瘤组织，还能在脑脊液、外周血等体液中检测到。因此miRNAs有望成为肿瘤诊断及预后的生物标志物。miR-21是最早发现在肿瘤中高表达的miRNAs之一，包括DLBCL在内的多种肿瘤均检测到异常表达的miR-21，但miR-21在PCNSL中的研究仍旧较少[6]。曾有研究报道，PCNSL患者脑脊液中miR-21水平显著高于对照组，诊断灵敏度为97.4%，脑脊液miR-21被认为对PCNSL具有诊断价值[10-11]；然而，外周血miR-21在评估PCNSL预后方面的作用仍存在争议[12-14]。因此，本研究收集并随访PCNSL患者信息，检测外周血miR-21表达水平，通过生存分析发现miR-21可能是PCNSL的独立预后因素，为明确miR-21对PCNSL预后的影响提供了新的依据。

本研究结果显示，血浆miR-21高表达组患者有更好的PFS，但对OS的影响不大。可能是因为患者在疾病进展后采用的治疗方案异质性较大，多种因素对预后产生了影响，故我们认为miR-21用以评估PCNSL患者疾病早期进展具有一定临床价值。miR-21在肿瘤发病中的作用机制较为复杂，研究表明miR-21既能够通过上调STAT3、AP1等促癌基因，下调PTEN、SPRY2、PDCD4等抑癌基因，刺激肿瘤微环境中的Treg逃逸免疫监视促进肿瘤发生，也能够促进P53抑癌基因的转录与表达[15-18]。本研究结果提示miR-21优势表达的PCNSL肿瘤细胞可能对HD-MTX为基础的化疗方案更为敏感，但miR-21在PCNSL发病机制中的具体作用以及对化疗敏感性高的机制目前尚未阐明，有待进一步研究和验证。

此前的研究显示miR-222与DLBCL预后相关，它可作为预后评估的生物标志物。Thapa等[19]在免疫缺陷人群中展开的研究表明，miR-222能够区分PCNSL与非PCNSL，且表达水平与预后相关。但在免疫功能正常的人群中血浆miR-222表达与PCNSL的预后相关性尚不明确。本研究检测免疫功能正常的PCNSL患者血浆miR-222表达水平，分析其与预后的关系，发现二者无显著相关性，血浆miR-222不能预测免疫正常PCNSL人群的预后。因此，免疫功能正常与缺陷的个体之间，PCNSL发病机制以及miR-222在发病机制中的作用可能存在差异，值得进一步研究。

HD-MTX为基础的联合化疗方案对PCNSL的治疗效果可能优于HD-MTX单一用药方案，临床常选用一些具有较强的血脑屏障通透性药物进行联合用药，如阿糖胞苷、Vm26、伊达比星等。然而，目前尚无研究明确何种联合用药方案对PCNSL治疗效果最佳。有研究报道含Vm26的HD-MTX化疗方案可以让PCNSL患者获益，本研究结果表明，HD-MTX联合Vm26化疗方案能够显著提高PCNSL中位PFS，但该结论仍需要扩大样本量、开展前瞻性临床试验进一步验证，HD-MTX与Vm26联合方案中的用药剂量也需要进一步明确[3]。此外，近年来一些新型小分子药物如BTK抑制剂伊布替尼、免疫调节剂沙利度胺、PD-1抑制剂纳武单抗，在PCNSL的基础研究及临床试验中取得显著进展[20-22]。miR-21在此类新型靶向用药治疗中对患者预后的评估效果亦有待进一步研究与明确。

本研究存在一定局限性：（1）仅对单中心的41例PCNSL进行了回顾性分析，可能存在选择性偏倚。（2）由于样本量有限，无法对性别、年龄、病理类型等因素进行深入分析。但是鉴于该病的罕见性，本研究仍有一定临床意义。

本研究结果表明血浆miR-21或可作为PCNSL预后的独立危险因素。除了PS及LDH这2个较为公认的影响PCNSL预后因素外，本研究结果还表明HD-MTX联合Vm26方案可以使PCNSL患者生存获益。

作者贡献声明   徐慧雯  数据采集，论文构思、撰写和修订。王珍珍  数据统计和分析，论文修订。李情  临床样本分析。马晶晶  文献调研和整理。陈锟  数据采集与检测。林之光  数据统计和分析。马燕  论文修订。陈波斌  研究指导，论文修订。

利益冲突声明  所有作者均声明不存在利益冲突。

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文章信息

徐慧雯, 王珍珍, 李情, 马晶晶, 陈锟, 林之光, 马燕, 陈波斌
XU Hui-wen, WANG Zhen-zhen, LI Qing, MA Jing-jing, CHEN Kun, LIN Zhi-guang, MA Yan, CHEN Bo-bin
原发性中枢神经系统淋巴瘤血浆miR-21和miR-222的表达及其与预后的关系
Expression of plasma miR-21 and miR-222 in primary central nervous system lymphoma and its correlation with prognosis
复旦学报医学版, 2022, 49(4): 554-561.
Fudan University Journal of Medical Sciences, 2022, 49(4): 554-561.
Corresponding author
CHEN Bo-bin, E-mail: bbchen@fudan.edu.cn.
基金项目
申康医院发展中心2020临床科技创新项目（SHDC12020112）
Foundation item
This work was supported by the Shanghai Shenkang Hospital Development Center 2020 Clinical Innovation Project (SHDC12020112)

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