2022, Vol. 49
2. 复旦大学上海医学院肿瘤学系 上海 200032;
3. 上海市放射肿瘤学重点实验室 上海 200032
2. Department of Oncology, Shanghai Medical College, Shanghai 200032, China;
3. Shanghai Key Laboratory of Radiation Oncology, Shanghai 200032, China
鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）具有独特的地理发病模式，中国年发病率约为3.26/10万人，在华南地区最为流行[1]。NPC的发病原因可能与EB病毒感染、遗传倾向和环境等因素有关。NPC一旦确诊，70%以上已是Ⅲ~Ⅳ期[2]。EBV-DNA筛查、鼻咽磁共振、鼻咽内窥镜有助于发现早期病例[3-4]。NPC对放疗敏感性较高，早期发现、早期放疗能取得较好的疗效，特别是Ⅰ、Ⅱ期NPC患者相比晚期NPC患者能取得更好的生存率和控制率[5-6]。目前5年以上NPC的随访结果报道不多，且不同亚组各有特点，基于这个前提，我们进行了这项回顾性研究，以全面评估早期NPC患者接受调强适形放射治疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）的长期结果。
资料和方法一般临床资料 回顾性分析2005年6月至2015年12月在复旦大学附属肿瘤医院接受IMRT的210例经活检证实的Ⅰ~Ⅱ期初治NPC患者。入组患者均签署知情同意书，该研究获得复旦大学附属肿瘤医院伦理审查委员会批准（批件号：090371-5）。所有患者经过详细病史询问、体格检查、血液常规、生化检查、鼻咽MRI、颈部MRI/CT、胸部正侧位片/CT、腹部超声检查或CT/MRI、鼻咽镜检查、鼻咽病理学。全组患者中位年龄49岁（19~72岁），其中男性151例（71.9%），女性59例（28.1%），卡氏评分90分及以上的133例（63.3%）、卡氏评分70~80分的77例（36.7%），绝大多数患者病理为非角化性癌（占97.6%）。根据美国第8版癌症联合委员会分期系统重新分期，Ⅰ期患者有35例，Ⅱ期患者175例，其中T1期79例（37.6%），T2期131例（62.4%），N0期69例（32.9%），N1期141例（67.1%）。
治疗方法 患者仰卧于平板体架，垫适当头枕，头颈肩热塑体膜固定后行定位CT。CT扫描范围为头顶至锁骨下缘下3 cm，层距3~5 mm，将增强扫描图像通过网络传输到计划系统，制定IMRT治疗计划。在定位CT和磁共振融合图上勾画靶区和正常组织。大体肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）包括原发性鼻咽肿瘤和阳性颈部淋巴结。计划靶区体积（planning target volume of GTV，PTV-G）为GTV外放5 mm。亚临床区（clinical target volume，CTV）包括鼻咽、咽后淋巴结、咽旁间隙，后l/3的上颌窦和鼻腔、斜坡前部、翼板、蝶窦下部。颈部引流区：所有患者包括Ⅱ、Ⅲ和Ⅴa区，N1患者的还包括Ⅳ~Ⅴb区。处方剂量：PTV-G为66 Gy/30 Fx，PTV60（高危CTV+5 mm）为60 Gy/30 Fx。PTV54（低危CTV+5 mm）为54 Gy/30 Fx。采用的分割方式为：每天1次，每周5天。
Ⅰ期及部分Ⅱ期共97例患者予单纯IMRT，64.6%（113/175）Ⅱ期患者给予铂类化疗，包括同步化疗±诱导/辅助化疗。诱导化疗和辅助化疗方案包括GP（吉西他滨每日1 g/m2，第1、8天；顺铂每日25 mg/m2，第1~3天）、TPF（多西紫杉醇每日60 mg/m2，第1天；顺铂每日25 mg/m2，第1~3天；5-氟尿嘧啶每日0.5 g/m2，持续输注120 h）和PF（顺铂每日25 mg/m2，第1~3天；5-氟尿嘧啶每日0.5 g/m2，持续输注120 h）。同步化疗方案：每周方案，顺铂每日30~40 mg/m2；或3周方案，顺铂每日80 mg/m2。诱导化疗后3周实施IMRT，放疗结束后4周予辅助化疗。
随访方法 治疗结束后进入门诊随访阶段，随访截止时间为2021年6月，根据RTOG/EORTC标准评价放疗相关的急性和晚期反应。第1~2年每3个月进行1次随访，第3~5年每6个月1次随访，以后为每年1次随访。常规随访包括询问病史、体检和间接鼻咽镜检查。随访期间，胸部CT和腹部超声检查每年进行1次、鼻咽MRI每6~12个月进行1次，有临床指征时行骨扫描等检查。
统计学分析 采用SPSS 23.0软件进行统计学分析，局部控制率、区域控制率、无远处转移率和总生存率采用Kaplan-Meier方法计算，单因素分析采用Logrank法，P < 0.05为差异有统计学意义。
结果生存数据 全组中位随访时间91（20~179）个月。鼻咽复发12例，5年、10年局部控制率分别是95.7%、92.8%。T1、T2局部控制无明显差异（P=0.659，图 1A）。区域复发3例，5年、10年区域控制率分别为98.6%、98.6%，N0、N1区域控制无显著差异（P=0.233，图 1B）。远处转移10例，5年、10年无远处转移率分别是96.2%、94.1%（图 1C）。无远处转移率与T分期、N分期、总分期均无显著差异（P=0.948、0.552和0.283）。死亡19例，5年、10年生存率分别是97.1%、87.8%（图 1D）。
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| A: Local control rate of T1 and T2 patients; B: Regional control rate of N0 and N1 patients; C: Distant metastasis-free survival rate of stage Ⅰ-Ⅱ patients; D: Overall survival rate of stage Ⅰ-Ⅱ patients. 图 1 Ⅰ~Ⅱ期鼻咽癌患者各生存率情况 Fig 1 Survival rates of NPC patients with stage Ⅰ-Ⅱ |
疗效分析 Ⅱ期患者175例，放化疗组113例、单纯放疗62例。两组5年、10年生存率、无区域复发率、无远处转移率分别是97.1、86.9%，98.3%、98.3%和96.6%、95.8%。放化疗组、单纯放疗组无显著差异（P=0.535、0.942、0.754）。5年、10年局部控制率为96.0%、92.4%。放化疗组、单纯放疗组的5年、10年局部控制率分别是97.3%、97.3%和93.5%、79.6%（P=0.009）。
失败原因和晚期反应 12例鼻咽复发中9例发生于5年内（16~55个月），3例发生于5年后（78~101个月）。区域复发3例，均发生在5年内（14~53个月）。10例远处转移中8例发生于5年内（9~34个月），2例发生于5年后（72~110个月）。210例患者中，7例（3.3%）在随访中MRI发现小区域颞叶放射性损伤，7例中2例为复发再次放疗后出现颞叶损伤，所有7例患者均无相关症状。2例患者出现舌肌萎缩伴伸舌偏，1例患者外展受限，经过临床、内窥镜、影像学等检查排除复发后诊断为颅神经损伤（1.4%），其中1例颅神经损伤发生在原发灶复发再次放疗后。MRI随访中发现下颌骨坏死1例（0.5%），发生在第2次放疗后4年，经过手术后病理证实。第二原发恶性肿瘤14例（6.7%），其中头颈部6例、肺部5例、其他部位3例。其他3度反应包括听力下降10例（4.8%）、口干3例（1.4%）、颈部纤维化2例（1.0%）、龋齿10例（4.8%），无4度反应。
讨论回顾性研究证明：IMRT与二维放疗相比能提高疗效、降低放疗不良反应。而且这一结果在前瞻性研究得到了证实[7-8]。探究其原因是调强技术与2D技术比较，IMRT技术靶区剂量覆盖高、周围正常组织低[9-10]。MRI与CT比较，对咽后淋巴结、颈动脉间隙、颅底、颅内等病变更敏感，对病变分期较CT更准确[11-12]。正确评估肿瘤病灶是治疗成功的基础。MRI更准确地显示早期原发肿瘤受累，更容易显示原发肿瘤深部浸润，患者将从MRI引导的治疗策略变化中受益。Liao等[12]回顾性分析420例鼻咽癌患者中，CT和MRI发现病灶方面有显著差异（P < 0.05）：累及口咽部（25.0% vs. 14.5%）、椎前肌（18.4% vs. 36.0%）、咽旁间隙（82.6% vs. 68.8%）、颅底（31.0% vs. 52.6%）、蝶窦（13.6% vs. 16.7%），筛窦（7.1% vs. 3.3%）、颅内区域（4.8% vs. 16.0%）和咽后淋巴结（52.1% vs. 69.0%）。CT和MRI显示颈部淋巴结转移和各级淋巴结转移发生率相似。MRI导致49.8%的T分期病例、10.7%的N期病例和38.6%的临床分期病例发生变化。早期鼻咽癌调强取得很好的疗效。Ⅰ期5年生存率为93.2%~100%，Ⅱ期为86.6%~96.5%[13-15]。调强治疗失败可以发生在不同的时相[16]，10年随访结果[17-18]显示：Ⅰ期、Ⅱ期的10年生存率为95.5%~96.0%、86%~89.0%，T1、T2的10年无复发生存率分别是97.0%~94.2%、94.0%~92.5%，N0、N1 10年无区域复发生存率为98.0%~98.9%、95.0%~98.2%。复旦肿瘤Ⅰ期（77例）、Ⅱ期（777例）的二维5年生存率分别是88%、74.8%[19]，而我们组的210例Ⅰ~Ⅱ期NPC患者接受IMRT后的5年、10年生存率分别是97.1%、87.8%，5年、10年局部控制率、区域淋巴结控制率和无远处转移率分别是95.7%、92.8%，98.6%、98.6%和96.2%、94.1%。我们调强的结果与文献报道结果相仿，比历史二维结果明显提高。
目前一致认为早期（Ⅰ~Ⅱ期）患者主要接受IMRT。对于Ⅰ期患者行单纯IMRT毫无争议，然而，对于Ⅱ期（特别是T2N1）是否需在IMRT基础上联合化疗，存在不同意见。在二维时代，前瞻性Ⅲ期研究表明放疗联合化疗有利于提高疗效[20]。该研究中位随访125个月，10年生存率OS（83.6% vs. 65.8%，P=0.001）、无进展生存（76.7% vs. 64.0%，P=0.014）、无远处转移生存率（94.0% vs. 83.3%，P=0.007）差异有统计学意义。调强技术提高了疗效，Ⅱ期患者是否可省略化疗？一项多中心Ⅱ期IMRT研究包括84名Ⅱ期鼻咽癌[21]，随访75个月，同期放化疗组和单纯放疗组5年生存率（100% vs. 94%，P=0.25）、无病生存率（93.0% vs. 89.3%，P=0.79）、原发灶控制率（90.4% vs. 86.6%，P=0.72）、区域淋巴结控制率（97.7% vs. 95.1%，P=0.54）、无远处转移生存率（95.2% vs. 94.5%，P=0.77）均无显著差异。多项回顾性研究同期放化疗、同期+辅助、诱导+同期与单纯放疗比较未提高疗效[22-23]，但也有研究结果显示采用同期放化疗能提高生存率[24]。Ⅱ期有不同亚组，而其中T2N1预后不良，一些学者提出在这组中进行化疗作用的研究[25-26]。本研究中Ⅱ期患者175例，其中放化疗组113例、单纯放疗62例，Ⅱ期5年、10年生存率、无区域复发率、无远处转移率分别是97.1%、86.9%，98.3%、98.3%和96.6%、95.8%，两组差异无统计学意义（P=0.535、0.942和0.754）。Ⅱ期5年、10年局部控制率为96.0%、92.4%。放化疗组、单纯放疗组5年、10年局部控制率分别是97.3%、97.3%和93.5%、79.6%（P=0.009）。基于以上不同结果，多中心、随机、大样本的研究结果值得期待。
早期NPC患者接受IMRT后晚期反应≥3度和中枢神经系统的并发症不常见，但部分并发症会随着时间而加重[27]。Wang等[28]报道了187例早期NPC患者调强后中位随访时间为15.7（0.7~19.3）个月，颅神经损伤6例（3.2%）、颞叶损伤3例（1.6%），3度反应包括皮肤纤维化8例（4.3%）、听力下降9例（4.8%）、口干2例（1.1%），无4度晚期反应。本组研究的晚期反应与文献报道相仿。本研究也存在一些不足，如样本量不够大、非随机的回顾性研究且缺乏对照组等。
总之，早期NPC患者接受IMRT后疗效较好，≥3度晚期反应和中枢神经系统损伤发生率较低。Ⅱ期NPC患者的化疗作用期待大样本、多中心、前瞻性研究来进一步明确。
作者贡献声明 殷欢论文撰写。薛芬论文审核和修订，图表绘制。何霞云数据分析和随访。孟晓燕研究设计。
利益冲突声明 所有作者均声明不存在利益冲突。
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