2022, Vol. 49
房颤是临床最常见的心律失常之一，卒中/动脉血栓形成和心力衰竭是房颤最重要的临床结局事件[1]。随着抗凝治疗理念的更新和推广，房颤患者的卒中/动脉血栓得到显著控制，但是针对房颤患者心力衰竭的预防、早期诊断和治疗仍然十分困难。既往研究发现，左房（left atrial，LA）功能异常与心力衰竭的发生和进展密切相关，因此全面准确地评价阵发性房颤（paroxysmal atrial fibrillation，PAF）患者的左房结构和功能，并提前干预，可以为解决以上临床问题提供技术支持。
目前临床上最易获得且最常用的评价左房功能的技术是二维传统超声技术，测量左房容积及其在心动周期不同时相的变化，获得左房整体、主动及被动的射血分数；或运用二维斑点追踪技术[2]，从纵向应变的角度评价左房在整个心动周期的变形能力，获得左房的峰值应变、舒张早期应变和舒张晚期应变。上述容积及应变参数分别反映了储器功能、管道功能和增压泵功能。现已利用该技术预测房颤高危人群中新发房颤的概率[3]和房颤患者接受射频消融术后房颤复发的概率[4]，调查脑梗死患者以PAF为病因的进展情况[5]。
二维斑点追踪技术有明显的技术局限性[6-7]。首先，缺乏专业的左房分析软件，而是借用了左室（left ventricular，LV）容积和应变的测量方法，左房壁与左室壁的厚度明显不同，故左房测量会出现显著误差；其次，二维技术对左房的测量采图平面有不同标准，有些建议只取四腔位参数，也有建议取两腔位及四腔位参数的平均值；再次，以P波为参照点和以QRS波为参照点的测量结果存在明显差异（可达15%~20%），使各临床研究无法互相比较。这些局限性导致不同研究者及同一研究者应用二维斑点追踪技术进行左房测量的结果差异较大，重复性差。
三维斑点追踪超声心动图规避了二维测量技术的局限性，可同步自动评估左房容积及应变在整个心动周期的变化，获得各个时相的左房容积值、左房射血分数和左房应变，除提供传统的左房长轴应变外，还可以获得环向应变参数。本研究采用病例对照研究的方法，应用三维斑点追踪技术评价PAF患者的左房结构和功能，并观察其与左室充盈压的相关性。
资料和方法研究对象及病史采集 本研究为单中心、小样本、病例-对照研究，通过复旦大学附属华山医院伦理委员会审批（批件号：2020-005），纳入2019年5—10月在复旦大学附属华山医院房颤患者微信群及门诊自愿接受三维斑点追踪超声心动图检查的PAF患者，所有入组患者均签署了知情同意书。由于样本量较小，为了规避混杂效应，设定排除标准为：心力衰竭、冠心病、植入心脏起搏器、严重瓣膜病、特殊类型心肌病者。在心超室检查人群中纳入与入组PAF患者年龄和性别配对的健康对照者。
一名研究者负责采集PAF组的年龄、性别、体质指数（body mass index，BMI）、高血压病史、糖尿病病史、冠心病史、卒中/动脉血栓病史、CHA2DS2-VASC2、房颤病史时长、纽约心功能分级、药物使用史等资料，同时记录配对健康对照者的年龄、性别、BMI、高血压病史、糖尿病病史等。该研究者不参与图像采集及图像分析工作。
心超操作、分析流程和采集参数 超声心动图图像采集由高年资心超室医师完成，该医师不参与病史采集及图像分析。本研究使用GE Vivid E95超声诊断仪对研究对象进行经胸超声心动图检查。所有超声图像采集及测量均参照现行美国超声心动图学会指南[8]。患者取左侧卧位，连接心电图：先使用M5S探头（3.5~5 MHz）以50~80帧/s采集标准心尖四腔切面、心尖两腔切面及心尖三腔切面等二维图像；再切换为经胸3V四维探头（2~4 MHz），嘱患者屏气，在窦性心律下采集包含1个心动周期的三维超声图像，采集过程应包含完整左房，容积帧频超过12容积/s。所有图像数字化存储，供下线分析。
测量左房参数：将所采集的图像导入专用离线分析工作站（EchoPAC 2.0版），采用左房定量软件（4D Auto LAQ）进行分析。软件生成以下参数：（1）左房三维容积参数，包括左房内径（前后径、上下径和左右径）、左房最大容积（maximal LA volume，LAVmax），左房最小容积（minimal LA volume，LAVmin）、左房收缩前容积（LA volume at the onset of atrial contraction，LAVpreA）、左房最大容积指数（maximal LA volume index，LAVImax）、左房射血分数（LA ejection fraction，LAEF）、左房射血容积（LA ejection volume，LAEV）；（2）左房纵向及环向应变参数，包括峰值左房长轴应变（peak LA longitudinal strain，LASr）、舒张早期左房长轴应变（early diastolic LA longitudinal strain，LAScd）、舒张晚期左房长轴应变（late diastolic LA longitudinal strain，LASct）、峰值左房环向应变（peak LA circumferential strain，LASrc）、舒张早期左房环向应变（early diastolic LA circumferential strain，LAScdc）、舒张晚期左房环向应变（late diastolic LA circumferential strain，LASctc）。其他参数包括二维超声心动图记录的左室舒张末期容积（LV end-diastolic volume，LVEDV）、左室收缩末期容积（LV end-systolic volume，LVESV）、左室舒张末期内径（LV end-diastolic diameter，LVEDD）、双平面Simpson法评估的左室射血分数（LV ejection fraction，LVEF）。采用血流多普勒或组织多普勒评估通过二尖瓣多普勒血流早期充盈速度（E峰）、通过二尖瓣多普勒血流晚期充盈速度（A峰）、E峰/A峰（E/A）、通过二尖瓣多普勒血流早期充盈速度/室间隔心肌运动速度与侧壁心肌运动速度的平均值（E/e’）。由于室间隔心肌运动速度e’较侧壁e’低，室间隔E/e’较侧壁获得的E/e’偏高，因此必须测量e’平均值来反应E/e’。
测量参数的可重复性评价 图像采集完成后，由另外2名研究者在EchoPAC工作站内对图像数据进行分析。每名研究者对图像进行2次分析，以规避研究者自身的组内差异。取2名研究者采集图像的平均值作为最终的评价指标，以规避组间差异。若所分析的参数大于10个标准差，则要求重新分析图像并再次评价。
统计学分析 采用STATA13.0软件进行统计分析。正态分布的数据以x±s表示，非正态分布的数据以中位数（Q1，Q3）表示。正态分布及方差齐性的两组资料，用t检验进行组间比较；非正态分布或非方差齐性的两组资料，用秩和检验进行组间比较。用Pearson相关系数或Spearman相关系数检测对左房结构和功能及左房与左室充盈压进行相关性分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果两组一般资料比较 对来自微信平台的234例房颤患者及门诊患者进行招募，根据入排标准，共32例PAF患者签署知情同意书并接受检查，其中9例因心力衰竭（2例）、冠心病（3例）、重度二尖瓣狭窄（1例）、重度二尖瓣反流（1例）、重度三尖瓣反流（1例）和肥厚性心肌病（1例）被排除。最终23例PAF患者和23例年龄、性别匹配的健康对照者被纳入研究（图 1）。研究者分析所得参数的自身差异及研究者间差异均无统计学意义。PAF组平均年龄（66.2±4.3）岁，73.9%为男性，30.4%有高血压病，4.3%有糖尿病（表 1）。
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| A: PAF patient group; B: Healthy control group. 图 1 PAF组和健康对照组的三维超声图像（包括左房的立体结构及相关参数和不同时相的容积曲线） Fig 1 LA motion tracking analysis in PAF group and healthy control group (containing reconstructed LA and output parameters and LA strain/volume-time curve) |
| (x±s) | |||||||||||||||||||||||||||||
| Characteristics | PAF group（n=23） | Control group（n=23） | P | ||||||||||||||||||||||||||
| Age（y） | 66.2±4.3 | 64.3±7.5 | 0.44 | ||||||||||||||||||||||||||
| Gender（male，%） | 73.9 | 69.6 | 0.74 | ||||||||||||||||||||||||||
| BMI（kg/m2） | 24.8±2.4 | 24.1±3.3 | 0.54 | ||||||||||||||||||||||||||
| Systolic blood pressure（mmHg） | 137.1±16.2 | 129.2±12.4 | 0.07 | ||||||||||||||||||||||||||
| Diastolic blood pressure（mmHg） | 85.2±10.1 | 81.3±7.4 | 0.11 | ||||||||||||||||||||||||||
| Hypertension（%） | 30.4 | 0 | 0.01 | ||||||||||||||||||||||||||
| Diabetes（%） | 4.3 | 0 | 0.02 | ||||||||||||||||||||||||||
两组左房结构和功能比较 PAF组的左房容积明显增大，其中LAVmax[（52.1±14.1）mL vs.（45.3±11.9）mL，P=0.05]、LAVmin[（29.3±8.7）mL vs.（21.4±6.6）mL，P < 0.01]、LAVpreA [（43.1±12.4）mL vs.（35.3±9.2）mL，P=0.01）均显著高于健康对照组，与E/A显著相关（r=0.54，P=0.02；r=0.56，P=0.01；r=0.61，P=0.01）（图 2）。PAF组LAEF（45.2%±8.8% vs. 54.0%±7.0%，P < 0.01）、LASr（16.1%±5.4% vs. 20.5%±6.6%，P=0.01）、LASrc（21.7%±10.1% vs. 32.8%±7.6%，P < 0.01）、LAScdc（-6.9%±5.8% vs.-10.3%±5.0%，P=0.02）、LASctc（-14.6%±9.3% vs.-22.1%±7.2%，P=0.01）均显著低于健康对照组（表 2），与E峰、A峰、E/A或E/e’均不相关。PAF组的LAVImax高于健康对照组[（29.4±7.4）mL/m2 vs.（26.0±6.6）mL/m2，P=0.09]，但差异无统计学意义，其与E峰及E/e相关（r=0.47，P=0.03；r=0.43，P=0.05）（图 2）。
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| 图 2 左房容积指数与左室充盈压相关性 Fig 2 Correlation between LA volume index and LV filling pressure |
| (x±s) | |||||||||||||||||||||||||||||
| Parameters | PAF group（n=23） | Control group（n=23） | P | ||||||||||||||||||||||||||
| LA anteroposterior diameter（mm） | 40.2±4.3 | 37.2±6.4 | 0.07 | ||||||||||||||||||||||||||
| LA supra-inferior diameter（mm） | 51.1±5.5 | 47.3±5.7 | < 0.01 | ||||||||||||||||||||||||||
| LA mediolateral diameter（mm） | 38.3±6.6 | 35.1±5.8 | 0.10 | ||||||||||||||||||||||||||
| LAVmin（mL） | 29.3±8.7 | 21.4±6.6 | < 0.01 | ||||||||||||||||||||||||||
| LAVmax（mL） | 52.4±14.1 | 45.3±11.9 | 0.05 | ||||||||||||||||||||||||||
| LAVpreA（mL） | 43.1±12.4 | 35.3±9.2 | 0.01 | ||||||||||||||||||||||||||
| LAVImax（mL/m2） | 29.4±7.4 | 26.0±6.6 | 0.09 | ||||||||||||||||||||||||||
| LAEV（mL） | 23.3±8.1 | 24.2±7.2 | 0.92 | ||||||||||||||||||||||||||
| LAEF（%） | 45.2±8.8 | 54.0±7.0 | < 0.01 | ||||||||||||||||||||||||||
| LASr（%） | 16.1±5.4 | 20.5±6.6 | 0.01 | ||||||||||||||||||||||||||
| LAScd（%） | -7.9±3.8 | -8.8±3.6 | 0.23 | ||||||||||||||||||||||||||
| LASct（%） | -8.8±5.3 | -11.8±5.0 | 0.08 | ||||||||||||||||||||||||||
| LASrc（%） | 21.7±10.1 | 32.8±7.6 | < 0.01 | ||||||||||||||||||||||||||
| LAScdc（%） | -6.9±5.8 | -10.3±5.0 | 0.02 | ||||||||||||||||||||||||||
| LASctc（%） | -14.6±9.3 | -22.1±7.2 | 0.01 | ||||||||||||||||||||||||||
| LAVmin：Minimal LA volume；LAVmax：Maximal LA volume；LAVpreA：LA volume at the onset of atrial contraction；LAVImax：Maximal LA volume index；LAEV：LA ejection volume；LAEF：LA ejection fraction；LASr：Peak LA longitudinal strain；LAScd：Early diastolic LA longitudinal strain；LASct：Late diastolic LA longitudinal strain；LASrc：Peak LA circumferential strain；LAScdc：Early diastolic LA circumferential strain；LASctc：Late diastolic LA circumferential strain. | |||||||||||||||||||||||||||||
PAF组的LVEDD、LVEDV和LVESV均高于健康对照组，但两组差异无统计学意义，用Simpson法描记的LVEF基本相同。PAF组的E峰[（76.7±18.5）cm/s vs.（67.8±14.3）cm/s，P=0.05）]和E/A（0.9±0.3 vs. 0.8±0.1，P=0.01）均显著高于对照组，PAF组的E/e’高于健康对照组，但两组差异无统计学意义（表 3）。
| Parameters | PAF group（n=23） | Control group（n=23） | P |
| LVIDd（mm） | 51.0±5.0 | 48.9±4.5 | 0.16 |
| LVEDV（mm） | 75.3±19.8 | 70.2±16.5 | 0.31 |
| LVESV（mm） | 27.0±6.9 | 26.3±7.1 | 0.67 |
| LVEF（%） | 63.2±5.3 | 63（61，65） | 0.76 |
| E peak（cm/s） | 76.7±18.5 | 67.8±14.3 | 0.05 |
| A peak（cm/s） | 80.3±15.7 | 82.9±14.1 | 0.57 |
| E/A | 0.9±0.3 | 0.8±0.1 | 0.01 |
| E/e’ | 9.2±2.8 | 8.7±1.8 | 0.42 |
| LVIDd：LV end-diastolic diameter；LVEDV：LV end-diastolic volume；LVESV：LV end-systolic volume；LVEF：LV ejection fraction；E peak：Early filling velocity at the tip of mitral valve leaflet；A peak：Late filling velocity at the tip of mitral valve leaflet；E/A：E to A ratio；E/e’：E to peak early and late diastolic mitral annular velocities at both septal and lateral sides ratio. | |||
应变是心肌发生形变的能力[6]（即心肌长度的变化值占心肌原长度的百分数），应变率是心肌发生形变的速度（即心肌运动在超声束方向上的速度梯度，即局部两点之间的速度差除以两点之间的距离）。斑点追踪技术是目前超声最常用的计算心肌应变和应变率的技术，通过分析心动周期中心肌回声斑点的位移，经过特定处理后，将单个回声斑点融合成核粒，核粒组成一系列超声指纹，在心动周期中被软件追踪并记录下来。在二维灰阶成像条件下，系统不依赖多普勒信号，可清晰分析每个核粒的运动，计算出心肌运动速率、应变力（纵向应变、径向应变和周向应变）、应变率以及选定心肌节段的旋转率。斑点追踪技术描绘的应变曲线可将同一平面的任意两处心肌应变进行平行比较，更好地反映局部心肌的收缩力变化，反映节段性心肌运动的异常及心肌的同步化。但二维斑点追踪仅在二维平面计算心肌的应变，忽略了心肌三维扭矩和扭力的运动模式，三维斑点追踪技术能精确的记录下心肌三维运动模式下的应变改变。
在一个心动周期中，左房通过储器、管道、增压泵[7, 9]这3个相互影响的自身功能来调节左室充盈压和心血管整体表现：储器功能是二尖瓣开放时，心室收缩期，左房接收来自肺静脉血流的能力，它由心房的僵硬度和顺应性决定，反映左室舒张能力，也充分反映肺毛细血管楔压，在应变中用峰值左房长轴应变和峰值左房环向应变来表示；管道功能是储器功能与增压泵功能的差值，在心室舒张早期，由管道功能泵出左房的肺静脉，促使血压流入左室，它主要由左房顺应性决定，同时与左室僵硬度密切相关，在应变中用舒张早期长轴应变和环向应变来表示；增压泵功能是左房收缩前心室舒张晚期出现的一个平台期的应变值，左房增压泵可增加左室充盈，该功能由左房的收缩力及收缩时间决定，受到左房前负荷（肺静脉回流）、左房后负荷（左室舒张末压力）和左室收缩末期的储备能力的影响，在应变中用舒张晚期长轴应变和环向应变来表示。
基底段心房肌呈环向排列[3]，其余心房肌呈轴向排列，并由左房后部向前插入二尖瓣环的心房肌周围。既往研究认为左房的收缩功能主要依赖长轴心肌的缩短运动，将二尖瓣环向心房后部牵拉，因此仅评价长轴心肌作用即可。但左房功能其实也受到左房环向心房肌的影响，过去的二维斑点追踪技术不能评价该功能，但三维斑点追踪技术可以准确评价左房环向心肌功能改变。我们研究显示，左房的三个环向应变功能低于健康对照组，这在既往的研究中未有报告。
高血压病是房颤发生发展的主要病因[7]。高血压状态下，后负荷增加致左室腔内压力升高，左房管道功能受损，为了给左室提供足够的充盈灌注和心搏量，左房增压泵功能（左房收缩力）增加，后者使得肺静脉回流血量增加、肺静脉压力升高，左房前负荷亦随之增加，左房扩大。左房增大后，心房肌排列紊乱，心房纤维化，心房出现再入电流，诱导房颤发生，由此心房功能逐渐减退，左心输出量随之明显下降，左房容量负荷在恶性循环中进一步加重，左房纤维化加剧，再入电流增加，维持房颤的外力永存下来，房颤负荷不断增加，终末演变为永久性房颤，并进一步导致心功能下降。
左房功能改变先于左房结构改变，三维斑点追踪技术可量化评价左房功能，对房颤患者的左房功能进行评估，在预测心力衰竭发生、识别房颤负荷等[10-16]临床研究和临床工作中发挥重要作用。
从我们对PAF患者的研究看，长轴应变改变中，仅峰值长轴应变一项与健康对照组有差异，而舒张早期与舒张晚期的长轴应变值，两组比较未见明显差异。传统二维斑点追踪技术中无法评价环向应变，而两组相比储器功能、管道功能、增压泵功能都发现明显差异，这是目前研究中较少关注的。目前左房功能的评估主要集中在纵向应变，尤其是代表储器功能的左房纵向峰值应变，而对于环向应变成分研究较少，其临床意义也不明确，是否环向应变在反映心房功能方面更加敏感，有待于进一步评估。但与之前比较不同的是，左房功能改变与左室舒张功能指标变化无明显相关性，而左房容积变化与左室充盈压变化显著相关。
本文是小规模的病例对照研究分析，且仅在横断面对PAF和健康对照组做左房结构和功能的比较，并探索其与左室充盈压力的关系。我们正在进行更大规模的患者入组，并设计了前瞻性队列研究，拟分析PAF患者左房功能对预测卒中、心力衰竭和脑功能异常的作用。
本研究初步证实三维斑点追踪超声心动图可全面评价PAF患者左房结构和功能，对比二维斑点追踪技术，三维斑点追踪技术将在临床工作中发挥更大的作用，对房颤患者的综合管理和预后预测具有积极的推动作用。
作者贡献声明 包丽雯 患者入组，病史采集，论文撰写。程蕾，包丽莲 数据平台参数分析。沈俊图像采集。洪尚志 数据统计。施海明 研究指导。黄国倩 研究指导，论文审阅。
利益冲突声明 所有作者均声明不存在利益冲突。
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