脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一种常见的全脑慢性重大疾病，但由于目前致病机制尚不明确，且缺乏特异性治疗措施，对老龄化社会而言已是一个沉重的疾病负担^[1]。由于目前的常规技术无法对活体脑小血管的改变进行直接观察，CSVD相关研究受到了一定限制，而视网膜血管因其与脑小血管相似的结构且在活体中可被直接观测的独特解剖学构造成为了研究CSVD的一个有效切入点。目前多项临床研究也证实视网膜血管改变可以为研究CSVD提供证据^[2]，但CSVD患者具有何种特异性视网膜血管改变尚未有明确定论。随着近年来人工智能（artificial intelligence，AI）的发展，凭借AI在图像识别上的优势^[3]，CSVD视网膜血管改变相关研究取得了更进一步的突破^[4-7]。目前尚无AI辅助下CSVD视网膜血管改变相关研究的综述，总结相关研究进展，突出AI特点，对于AI辅助下CSVD视网膜血管改变研究十分必要。探讨AI辅助下的CSVD视网膜血管改变研究的未来方向，对今后CSVD视网膜血管改变研究有重要指导意义。

AI在医学领域的发展  AI是指由人类创造的一种用于模拟人类思考过程、延伸和扩展人类思维特征的计算机技术^[8]。最早用于医疗服务的AI是一款被称为专家系统的程序，是一种依靠提前将临床医师各种决策行为编码整合为一个数据库，当临床需要时再通过计算机算法从数据库中提取相应知识的系统^[9]。但由于临床问题的复杂性，难以建立如此庞大的数据库，专家系统的发展遇到了瓶颈，于是机器学习（machine learning，ML）这一可以通过数据积累进行自动学习，进而完成自动识别的AI系统应运而生^[10]。此外在ML基础上计算机科学领域专家结合人工神经网络进一步开发出深度学习（deep learning，DL）系统，使DL系统具备了从大量原始数据中直接提取其数据特征的能力^[11]。正是凭借这高效的辨别、分类能力，AI在医学领域得到了广泛的应用，为医学研究提供了巨大的帮助^[12]。

CSVD视网膜血管改变的研究意义  CSVD是老年人中最常见的脑血管疾病，是一种由于各种原因导致脑内小血管（小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉）发生改变的临床综合征^[13]，临床上以认知功能下降、情绪障碍、步态改变及脑卒中等为主要表现^[14-16]。然而大部分CSVD患者缺乏特异性临床表现，于是CSVD的诊断主要依赖于头颅影像学的6种表现：新发皮质下梗死、假定血管源性的腔梗（lacunar infarction，LI）、假定血管源性的白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）、血管周围间隙（perivascular space，PVS）、脑萎缩和脑微出血（cerebral microbleeeds，CMBs）^[17]，但是这些影像学表现只是脑小血管损伤的间接征象。虽然近几年通过高场强头颅MRI已经可以实现脑小血管的显影，完成对脑小血管形态、数目改变的观察，但这种技术临床应用存在很大限制^[1]，而视网膜血管作为活体唯一能直接观察到的终末微血管并且与脑小血管具有相似的胚胎学、解剖学及生理学特征，为临床研究CSVD患者脑小血管改变提供了一个便携的可视化“窗口”^[18-19]。

视网膜血管改变可以根据其在眼底图像中的不同表现分为：典型视网膜病变、视网膜血管直径和几何学改变^[20]。典型视网膜病变是视网膜血管因系统性疾病而产生的相关视网膜血管征象，常见类型为因糖尿病而出现的糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）如：微动脉瘤、出血、棉絮斑、硬性渗出和新生血管^[21]和因高血压而形成的高血压性视网膜病变（广泛性小动脉狭窄、局灶性小动脉狭窄、动静脉交叉、增强的小动脉壁光反射、出血、棉絮斑和视乳头水肿）^[20-23]。视网膜血管直径和几何学改变是视网膜动/静脉直径变化和分型维数、小动/静脉分支角度、血管弯曲度及血管不对称性等几何学指标发生改变的总称，是一种常见的视网膜血管特异性变化^[24]。目前已有多项临床研究证明棉絮斑、硬性渗出、局灶性小动脉狭窄等典型视网膜病变，视网膜血管直径和几何学改变的发生与CSVD存在着密切的关联^[2]。

视网膜光学相干断层扫描血管造影（optical coherence tomography angiography，OCTA）是一种通过处理光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）数据来提供微循环成像的新技术^[25]，可以通过非侵入的方法获得高分辨率的三维视网膜血管图像。OCTA不但具有比眼底血管造影更安全、快速且无创的优势，还比眼底照相更能展现一些视网膜血管病理改变的特征，包括新生血管、缺血和微动脉瘤等^[26-28]，是近年广泛用于视网膜血管改变的研究方法之一，也为进一步探寻脑小血管病血管变化提供了新的方法。

AI在CSVD视网膜血管改变研究中的应用

AI识别典型视网膜病变  典型视网膜病变是视网膜血管受高血压、糖尿病等慢性疾病影响后发生血-视网膜屏障破坏等结构性血管损伤的晚期表现^[29-30]，而同样长期暴露于高血压、糖尿病等危险之下的血-脑屏障可能出现了相似的变化^[31]。早在1996年，Spencer等^[32]就开始尝试典型视网膜病变的AI识别，他们首先将血管从眼底图像中进行分离，再将眼底图像中剩下的红色图像均视为微出血及微动脉瘤等“红色病变”，首次实现对典型视网膜病变的自动识别。2005年，Niemeijer团队^[33]在Spencer团队^[32]的基础上，增加了其自动识别系统对微出血与微动脉瘤图形特征的识别功能，最终完成的自动识别系统在特异度为87%的情况下，灵敏度可以达到100%，识别能力得到了极大的提升。两年后，Niemeijer团队^[34]还开发了一种基于ML的自动化识别系统，其对硬性渗出和棉絮斑等“白色病变”的识别能力也能达到眼科专家水平（AUC=0.95）。AI系统不但可以对多种典型视网膜病变进行识别，而且具有很高的识别率。

Liew等^[35]通过对1 211名急性脑梗死患者头颅MRI及视网膜血管图像的研究，发现典型视网膜病变的出现与WMH存在关联。而雷克雅未克研究（Age，Gene/Environment Susceptibility-Reykjavik Study，AGES）的横断面数据却告诉我们典型视网膜病变的发生往往预示着CMBs的存在，并在可以依靠典型视网膜病变建立的模型预测全脑新发CMBs的风险^[36-37]。可见，于高血压、糖尿病中发现并定义的典型视网膜病变能否同样有效地应用于CSVD的诊断与评估仍须进一步研究论证，而通过人工进行大量眼底图像分析带来的误差也同样影响了典型视网膜病变与CSVD关系研究的稳定性，将AI系统用于相关研究可以一定程度上解决上述问题。AI系统不但可以提高典型视网膜病变的识别率，还可以提高医疗资源的使用效率。Keel等^[38]进行了一次AI系统用于DR筛查门诊的可行性探究，发现96名受试者使用AI系统平均花费6.9分钟就可以获得DR筛查的评估结果，而通过传统人工评估则需要2周后才得到结果，受试者使用AI系统进行DR筛查后满意度高达96%，并且78%的患者表示更倾向于使用AI系统。虽然目前AI结合眼底图像的模式应用于DR的诊治已日趋成熟^[39]，但仍然只有极少用于识别CSVD患者典型视网膜病变的AI系统被开发出来。建立一款适用于CSVD患者典型视网膜病变的AI系统对于探寻典型视网膜病变与CSVD关系、建立有效的预测模型具有重要的临床应用价值。

AI识别视网膜血管直径和几何学改变  视网膜直径改变与内皮功能障碍^[40]、高血压^[41]、缺氧^[42]等密切相关，视网膜血管几何学改变则是受到了内皮功能障碍、组织缺氧和血-视网膜屏障紊乱的影响^[43]。这两种视网膜血管改变都是由潜在的内皮功能障碍引起，而内皮功能障碍正是CSVD的理论发病机制之一^[44]。可见除了典型视网膜病变外，视网膜血管直径和几何学改变对CSVD临床研究也十分重要。实现血管分割，是AI识别视网膜血管直径和几何学改变的关键一步。1995年，Nekovei等^[45]首次使用人工标记好的血管造影图像，用于自动程序的训练，虽然最终并没有完成血管的分割，但通过神经网络的方法成功实现了对血管像素的标记。而随着计算机科学的发展，Perret等^[46]提出了一种基于分层马尔可夫分类算法技术的血管分割方法，使用公共数据库图像进行检测时AUC最高可达0.9514。而Liskowski等^[47]提出的一种基于卷积神经网络的血管分割方法，在使用了400 000个样本图像进行训练后，同样使用公共数据库图像进行检测时更是取得了AUC>0.99的优秀成绩。依托视网膜血管分割技术的发展，AI识别视网膜血管直径和几何学改变得以实现。

姬晓昙等^[48]使用基于AI开发的全自动眼底照相分析软件，对视网膜血管直径改变与CSVD的关系进行论证，发现存在视网膜小动脉狭窄和视网膜小静脉增宽的患者发生中重度深部WMH的风险明显增加（P < 0.05）。而在鹿特丹研究中，虽然研究者从随访数据中得出增宽的视网膜小静脉宽度与WMH的进展以及LI的发生有关，但是在基线期横断面数据中并未发现视网膜血管直径改变与CSVD之间存在相关性^[49]，这可能是因为视网膜血管直径测量精度不足，最后导致了结果的差异。使用AI可以提升视网膜血管直径测量精度，帮助研究者获得更加准确的数据，以明确视网膜血管直径改变与CSVD的关系。

Lau等^[50]使用一种全自动眼底图像分析系统，对180名社区人群视网膜血管图像进行分析，发现视网膜小静脉不对称系数与视网膜小静脉分叉角度的增大与WMH负荷程度的增加相关（P < 0.05）。依据全自动眼底图像分析系统结果建立的模型，预测患者WMH负荷程度的灵敏度达0.929（95%CI：0.819~0.977）、特异度达0.984（95%CI：0.937~0.997），并可以准确地对WMH的体积进行判断（R=0.897，95%CI：0.864~0.922）。目前WMH负荷增高已明确与卒中、痴呆和抑郁等疾病存在相关性^[51]，依靠AI与眼底图像结合的方式，不但可以实现对社区人群WMH负荷的大规模筛查，未来还可以完成对卒中、痴呆等疾病的早期诊治。

AI对OCTA中特征性变化的识别  Lee等^[52]在一项横断面研究中对29名淀粉样蛋白阳性的阿尔茨海默病相关认知障碍患者、25名皮质下血管性认知障碍患者和15名健康对照者的OCTA图像进行了系统的评估，不仅发现皮质下血管性认知障碍患者组与淀粉样蛋白阳性的阿尔茨海默病相关认知障碍患者组相比，在上象限（P=0.033）以及颞象限（P=0.048）中显示出较低的血管密度，还发现在视盘旁血管毛细血管网络中的上象限和颞象限中血管密度与CSVD负担呈负相关。Wang等^[53]的研究则纳入了47名CSVD患者和30名健康对照者的数据进行分析，发现CSVD患者黄斑区浅表视网膜毛细血管丛和视盘旁毛细血管血管网络中的血管密度显著低于健康对照组，且黄斑浅表视网膜毛细血管丛中的血管密度的降低与WMH严重程度显著相关，同时黄斑浅表视网膜毛细血管丛较低的血管密度还与较差的认知功能相关。由此可见视网膜毛细血管密度的减少，可能成为CSVD视网膜血管改变的另一个疾病标志。

OCTA提供了极为丰富的三维血管图像，这意味着需要通过强大的图像分析工具快速准确地量化血管特征和病理改变，才能发挥其更大的价值^[54]。如今，最强大的图像分析方法就是AI，尤其是基于DL技术的图像分析可在各种情况下提供快速、准确的测量结果。虽然目前仍未有AI用于识别CSVD在OCTA中的特征性变化，但基于目前AI在OCTA中已经取得的成就（基于DL的年龄相关性黄斑变性新生血管自动分类^[55]，和基于ML同时完成血管口径、迂曲度和血管密度等指标的自动测量等^[56]），通过AI可以识别出更多CSVD在OCTA中的特征性变化也将成为现实。

AI辅助下CSVD视网膜血管改变研究的未来方向  Zee等^[57]使用全自动眼底图像识别系统所得数据建立的脑梗死识别模型准确率高达80.4%，而对于同一批图像采用半自动图像识别系统所得数据建立的脑梗死识别模型准确率仅为72.2%。在2020年国际卒中大会（International Stroke Conference，ISC）上，Fadi等^[58]公开表示全自动眼底图像分析技术将来可以应用于急诊环境下短暂性脑缺血发作与轻型卒中的鉴别。由此可见，使用AI技术进行眼底图像分析，在脑血管疾病的临床研究中有极大潜力。目前AI结合视网膜血管图像用于CSVD临床研究处于起步阶段，以下可能是AI结合眼底图像用于CSVD临床研究的未来方向。首先，从已有的研究来看，同一CSVD影像学改变与多种视网膜血管改变存在相关性，即尚无明确的CSVD相对应特征性视网膜血管改变，AI系统可以同时完成多种视网膜血管改变特征的识别和测量，通过AI结合眼底图像的方法有助于明确CSVD视网膜血管改变特征，加强对CSVD异质性的了解。其次，由于目前CSVD的治疗方法十分有限，并没有特异性的治疗措施^[1]，所以早期筛查显得十分重要。AI结合眼底图像技术具有便利、无创、高效的优点，可以有效弥补目前因头颅CT/MRI检查不便、昂贵等原因而无法进行CSVD筛查的不足，帮助CSVD患者得到更加及时的诊治。

结语  虽然目前AI对眼底图像的识别已经具备一定水平，但运用于CSVD临床研究仍处于起步阶段，面临着识别CSVD视网膜血管改变的AI系统较少、相关临床研究缺乏等问题。但是随着科学技术的发展、临床数据的进一步积累，AI辅助下CSVD视网膜血管改变研究必然会取得更多突破。

作者贡献声明  罗煜凡  论文构思、撰写和修改，文献整理。杨晓丽，孙文博  文献整理和论文修改。钟萍，韩翔  论文指导。吴丹红  论文构思、指导和审定。

利益冲突声明  所有作者均声明不存在利益冲突。