2021, Vol. 48
炎症痛是一种临床常见的疼痛类型。全球大约有两千万例类风湿性关节炎患者，从1990年至2017年增加了7.4%[1]。2017年全球大约有3亿骨关节炎患者[2]，我国膝关节症状性骨关节炎的患病率为8.1%[3]，美国关节炎患者中约有四分之一伴有严重的关节疼痛[4]。美国20~69岁成年人中炎症性背痛的患病率大约为5%~6%[5]。目前药物治疗以非甾体类抗炎药、阿片类药物为主，但非甾体类抗炎药往往具有胃肠和心血管等方面的副作用，并且不能有效治疗较高强度的疼痛，故阿片类镇痛药由于其副作用、耐受性和依赖性，临床应用受到一定的限制。G蛋白耦联受体激酶2（G-protein-coupled receptor kinase 2，GRK2）广泛表达于各种组织中，已有研究表明GRK2在急性炎症痛转为慢性炎症痛的过程中发挥重要作用，脊髓或DRG神经元内过表达GRK2可以缓解慢性炎症痛。目前尚无这方面的中文综述，故本文就近年来GRK2在炎症痛中的作用研究进行总结，以期为炎症痛的机制研究及新药开发提供参考。
GRK2的结构、分布及功能 GRK2最初被称为β-肾上腺素能受体激酶1（β-adrenergic receptor kinase 1，βARK-1），是GRKs家族成员之一[6]。GRK2的结构类似于其他GRKs，由3个主要的结构域组成：中央激酶结构域、氨基末端区域和羧基末端区域。氨基末端区域旁有G蛋白信号调节区域[7]，羧基末端区域有Pleckstrin Homolgy（PH）结构域（图 1）。磷脂酰肌醇4，5-磷酸氢盐（phosphatidylinisitol 4，5-bisphosphate，PIP2）和游离的Gβγ亚基通过与GRK2的PH结构域相互作用，使胞质GRK2转位到细胞膜上，从而发挥激酶调控作用[6-9]。GRK2在哺乳动物心脏、血管内皮细胞、脑、肾近曲小管、肺、肝脏和骨骼肌等组织中均有表达，在神经和免疫系统中高水平表达[10-11]。在脊髓中，GRK2在背角浅层表达水平相对较高[12]。在脑内，GRK2 mRNA几乎均匀地分布于皮层各层，在丘脑、海马、黑质致密区、腹侧被盖区和蓝斑等核团也都有分布[13]。
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| 图 1 GRK2的结构与GRK2介导的受体脱敏 Fig 1 The structure of GRK2 and GRK2-mediated receptor desensitization |
GRK2的主要功能是调节激动剂诱导的G蛋白耦联受体快速脱敏及信号转导，保护细胞免受过度刺激。G蛋白耦联受体（G-protein-coupled receptors，GPCRs）是最大的信号蛋白家族，许多参与疼痛的神经递质通过GPCRs传递信号。外周伤害性感受器上的GPCRs能够感知包括前列腺素、组胺、腺苷等在内的多种激活分子，促使初级传入神经元的中枢末端释放谷氨酸、P物质和降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）等神经递质，激活脊髓背角投射神经元上的GPCRs，使得疼痛信号得以传递至大脑[14]。有证据表明，痛觉过敏和机械性痛觉超敏与GPCRs的敏感性增加有关，如沙鼠坐骨神经慢性压迫性损伤（chronic constriction injury，CCI）模型足底注射NK-1受体激动剂可以增强痛觉过敏[15]。而当GPCRs被激活时，GRK2能够磷酸化GPCRs的丝氨酸/苏氨酸位点，导致GPCRs与G蛋白解耦联，招募抑制蛋白β-arrestin与GPCRs结合，从而导致GPCRs的快速脱敏[16-17]（图 1）。GRK2水平的改变可以调节与疼痛相关的GPCRs的反应性，GRK2水平升高促进一系列GPCRs脱敏，使得细胞对激动剂的反应降低，相反，GRK2水平降低导致GPCRs激活延长[12]。
除此之外，GRK2还可以直接和细胞内信号分子如丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族成员、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）信号通路相关分子、细胞骨架蛋白相互作用[11]。有研究表明，GRK2通过丝裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）/细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信号通路调控C-C趋化因子受体2（C-C motif chemokine receptor 2，CCR2）诱导的ERK激活[18]。GRK2通过和PI3K形成胞质复合物参与激动剂诱导的PI3K向细胞膜募集的过程[19]；另外，已有研究证明GRK2可以结合并磷酸化几种非受体底物，包括突触核蛋白、光导蛋白、埃兹蛋白和微管蛋白[10]。这使得GRK2可以不依赖于GPCRs，直接调节细胞内信号传导[20]。
GRK2与炎症痛 已有临床研究表明，与健康对照相比，类风湿性关节炎或多发性硬化症患者外周血单核细胞的GRK2蛋白水平降低；同样在类风湿性关节炎或多发性硬化的动物模型中，脾细胞GRK2蛋白水平也降低[21]。在基础研究中，越来越多的研究表明GRK2参与了急性炎症痛转为慢性的过程。与对照组相比，初级感觉神经元和脊髓小胶质细胞内GRK2都显著降低[20, 22]。在角叉菜胶、C-C趋化因子配体3（C-C motif chemokine ligand 3，CCL3）、白介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、肾上腺素（epinephrine，EPI）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）诱导的炎症痛模型中，GRK2+/-小鼠的痛觉过敏可延长至10~21天[20, 22-24]。
有证据表明，在小胶质细胞/巨噬细胞/粒细胞内特异性敲减GRK2（LysM-GRK2+/-小鼠）能够延长角叉菜胶引起的痛觉过敏至3周，但是在伤害性感觉神经元特异性敲减GRK2（SNS-GRK2+/-小鼠）仅延长角叉菜胶引起的痛觉过敏至8天左右[11]。以上结果提示不同神经细胞中的GRK2参与炎症痛的机制可能不同。下面将分别讨论神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞中的GRK2在炎症痛中的作用（图 2）。
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| 图 2 GRK2参与炎症痛的机制 Fig 2 The mechanism of GRK2 involved in inflammatory pain |
神经元GRK2在炎症痛中的作用 研究发现，在足底注射角叉菜胶诱导的炎症痛模型中，与对照组相比，小直径初级感觉神经元内GRK2水平降低约35%[22]。特异性敲减Nav1.8+外周感觉神经元的GRK2（SNS-GRK2+/-小鼠），角叉菜胶引起的热痛觉过敏可以延长至8天，而野生型（wild type，WT）小鼠的热痛觉过敏仅持续2~4天左右[23]。在SNS-GRK2+/-小鼠中，EPI诱导的机械痛和热痛觉过敏可延长至21天左右，而在WT小鼠中仅持续3~4天[24]。上述结果提示，初级感觉神经元GRK2水平降低可能是急性炎症痛慢性化的核心机制之一。
研究表明，炎症痛时背根神经节（dorsal root ganglia，DRG）神经元GRK2水平降低可以增强Epac1-to-Rap1信号通路的活性，使cAMP信号传递到Epac1/Rap1。在弗氏完全佐剂（Freund’s complete adjuvant，FCA）诱导的小鼠炎症痛模型中，CFA注射5天后IB4+DRG神经元内GRK2水平明显降低，而DRG内环磷酸腺苷直接激活的交换蛋白1（exchange protein directly activated by cAMP 1，Epac1）水平升高。与对照组相比，足底注射HSV-GRK2使得DRG神经元内过表达GRK2后CFA组小鼠炎症痛明显减轻；鞘内注射Epac1反义寡核苷酸（antisense oligodeoxynucleotide，ASODN）下调Epac1也可以减轻CFA诱导的炎症痛[25]。其他研究[26]也显示，CFA诱导的炎症痛小鼠脊髓内GRK2降低，GRK2/Epac1比值降低，脊髓神经元内提高GRK2表达可显著减轻CFA诱导的炎症痛。GRK2可以结合Epac1，通过磷酸化Epac1的Ser-108位点抑制Epac1向质膜的易位，从而减少Ras样小GTP酶1（Ras-like GTPases 1，Rap1）的激活；小鼠发生炎症痛时DRG内GRK2降低，Epac1靶向Rap1的活动增加。因此，GRK2在炎症痛中的作用与Epac1紧密相关。Epac1下游的蛋白激酶Cε（protein kinase Cε，PKCε）和MEK/ERK依赖的信号通路在急性炎症痛转为慢性中发挥重要作用。在EPI/PGE2诱导的小鼠炎症痛模型中，足底注射蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）抑制剂H-89明显减少WT小鼠的炎症痛，对SNS-GRK2+/-小鼠无影响；PKCε抑制剂TAT-PKCεv1-2明显减少SNS-GRK2+/-小鼠的炎症痛，对WT小鼠无影响；MEK抑制剂U0126可以部分缓解WT小鼠的急性期炎症痛，明显减少SNS-GRK2+/-小鼠的炎症痛[22, 24]。由此推断，感觉神经元GRK2表达降低可将EPI/PGE2诱导的信号从PKA转向PKCε和MEK/ERK依赖的信号通路，从而使急性炎症痛转为慢性[22, 24]。有研究表明，P2X3作为PKCε下游在炎症痛时表达水平升高，P2X3受体敏化导致ATP电流产生增加，参与炎症痛的调节[27]。另外，Epac1激活也可以增加机械敏感通道Piezo2介导的机械敏感电流，鞘内注射Piezo2 ASODN下调DRG内Piezo2水平可以抑制CFA诱导的机械性痛觉过敏，而过表达GRK2可以抑制Epac1介导的Piezo2敏化[26]，从而抑制炎症痛转为慢性。
此外，体外研究表明，神经元GRK2减少可以增强CCL3诱导的TRPV1敏化，过表达GRK2则相反；在GRK2+/-鼠体内瞬时受体电位香草酸受体1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）参与介导CCL3诱导的急性炎症痛，足底注射TRPV1拮抗剂预处理可以完全预防CCL3诱导的急性炎症痛[23]。
小胶质细胞GRK2在炎症痛中的作用 已有许多证据表明，小胶质细胞在急性痛转为慢性痛中起重要作用[28-29]。例如在大鼠神经病理性疼痛模型中，损伤同侧脊髓小胶质细胞激活，鞘内注射小胶质细胞抑制剂米诺环素可以预防慢性痛[30]。近年来的研究显示，与对照组相比，小鼠足底注射高剂量角叉菜胶（2%，20 μL）后脊髓小胶质细胞/巨噬细胞GRK2减少约40%[20]。在LysM-GRK2+/-（小胶质细胞/巨噬细胞内特异性敲减GRK2）小鼠中，足底注射小剂量角叉菜胶（1%，5 μL）诱导的热痛觉过敏持续至少20天，而在野生型鼠中2~4天内就可消退[23]；在角叉菜胶、CCL3、IL-1β诱导的小鼠炎症痛模型中，GRK2+/-小鼠和LysM-GRK2+/-小鼠炎症痛持续时间基本相同，提示小胶质细胞/巨噬细胞GRK2在调节这些类型炎症痛的持续时间上可能起决定作用[23]。与野生型小鼠相比，GRK2+/-小鼠足底注射角叉菜胶后第2天引起的腰髓小胶质细胞/巨噬细胞激活更为显著[23]。鞘内注射小胶质/巨噬细胞抑制剂米诺环素进行预处理，虽然并不影响野生型小鼠和GRK2+/-小鼠足底注射角叉菜胶引起的急性炎症痛（< 12 h），但可以显著抑制GRK2+/-小鼠足底注射角叉菜胶形成的慢性痛觉过敏；而在角叉菜胶注射后第7天鞘内注射米诺环素可以显著缓解GRK2+/-小鼠的热痛觉过敏[23]。以上结果均表明，脊髓内小胶质细胞/巨噬细胞GRK2的减少，参与了角叉菜胶引起炎症痛由急性期到慢性期的转变。
进一步研究表明，小胶质细胞/巨噬细胞GRK2可能通过CX3CR1、p38以及IL-1β信号参与维持IL-1β引起的痛觉过敏和小胶质细胞/巨噬细胞的激活[20]。GRK2+/-小鼠足底注射IL-1β后第2天，腰髓CX3C趋化因子受体1（chemokine CX3C motif receptor 1，CX3CR1）和IL-1β mRNA水平升高，鞘内注射抗CX3CR1中和抗体或IL-1拮抗剂IL-1ra可以缓解慢性痛[20]。小胶质细胞CX3CR1激活后可以激活p38并导致促炎性细胞因子如IL-1β产生增多。体外实验证据表明GRK2可以直接与p38结合并使p38的Thr-123位点磷酸化，从而阻止上游激酶以及下游靶点的结合[31]。IL-1β注射后第2天，鞘内注射p38抑制剂SB239063可以逆转LysM-GRK2+/-小鼠的热痛觉过敏[20]。
研究表明，GRK2对于炎症痛的调节与小胶质细胞极化分型有关。在LysM-GRK2+/-小鼠IL-1β诱导的炎症痛模型中，急性到慢性炎症痛的转变与脊髓中M1促炎型小胶质细胞/巨噬细胞持续性活化相关[32]。与WT小鼠相比，LysM-GRK2+/-小鼠足底注射IL-1β后，脊髓小胶质细胞/巨噬细胞促炎细胞因子IL-1β、TNF-α显著增多、抗炎细胞因子IL-10显著减少[32-33]。而进一步的研究表明，小胶质细胞的极化分型受到miR-124的调节。与WT小鼠相比，足底注射IL-1β后24 h，LysM-GRK2+/-小鼠腰髓小胶质细胞miR-124表达水平显著降低，鞘内注射miR-124可以使M1和M2标志物表达恢复正常，并抑制IL-1β诱导的持续性痛觉过敏。此外鞘内注射miR-124也可以逆转高剂量角叉菜胶诱导的慢性痛[33]。
星形胶质细胞GRK2在炎症痛中的作用 作为神经系统数量最多的一类细胞，近年来星形胶质细胞在疼痛中的作用被大量报道。研究发现，与野生型对照小鼠相比，尽管GFAP-GRK2+/-小鼠星形胶质细胞内GRK2水平降低约60%[23]，然而星形胶质细胞GRK2的改变并不影响足底注射IL-1β、角叉菜胶、CCL3诱导的热痛觉过敏[20, 23]。并且，和对照组相比，GFAP-GRK2+/-小鼠中EPI诱导的机械性痛觉过敏也没有显著差异[24]。星形胶质细胞中GRK2是否参与其他疼痛模型还有待进一步研究。
GRK2与镇痛 已有研究表明，过表达GRK2可以防止PGE2诱导的小鼠炎症痛的延长[25]。Epac特异性抑制剂ESI-09可以抑制CFA诱导的机械性痛觉过敏而不影响正常痛阈[26]。在持续的炎症痛期间，增加GRK2或减少Epac1可以抑制CFA诱导的慢性痛觉过敏，提示靶向GRK2/Epac1使GRK2/Epac1保持稳态可以预防或治疗慢性痛[25]。我们前期的研究也表明，在CFA诱导的小鼠炎症痛模型中，电针能够通过提高脊髓背角GRK2/Epac1的比例，使脊髓背角miR-124表达上调，抑制M1型小胶质细胞的活化，促进M2型小胶质细胞的活化，从而缓解炎症痛；降低GRK2表达可以抑制电针的镇痛以及对miR-124和小胶质细胞的正向调节作用[34]。
除炎症痛模型外，也有研究表明，在癌痛模型和神经病理性疼痛模型中脊髓GRK2表达水平降低[12, 35-36]。鞘内或腹腔注射大麻素2受体激动剂JWH-015可恢复脊髓GRK2表达水平，并减轻Walker 256乳腺癌细胞接种诱导的大鼠胫骨癌痛[35]。鞘内注射特异性抑制剂下调miR-15a和miR-16可显著增加CCI大鼠脊髓GRK2的表达，明显减轻CCI大鼠的机械性痛觉超敏和热痛觉过敏[36]。以上研究结果均提示升高脊髓GRK2可能可以缓解癌痛和CCI神经病理性疼痛，GRK2可以成为疼痛治疗的一个潜在新靶点。然而，目前能够恢复脊髓GRK2的治疗方法只有如大麻素受体激动剂[35]、miR拮抗剂[36]、针刺疗法[34]等少量报道，更多的治疗药物或方法仍有待进一步研究开发。此外，也有研究显示GRK2参与神经元阿片受体的脱敏过程[37-38]。在生理状态下，GRK2可能长期与δ阿片受体结合，下调外周感觉神经元δ阿片受体的抗伤害感受性，导致正常状态下外周δ阿片受体功能不全。敲低GRK2使δ阿片受体激动剂DPDPE对δ阿片受体的激活作用增强，恢复δ阿片受体的抗伤害感受性[38]。但在疼痛状态下过表达GRK2是否影响阿片受体激动剂的镇痛效果仍需要进一步研究。
结语 目前对GRK2在炎症痛中的基础和临床研究仍然较少，且基础研究多集中在外周感觉神经元和小胶质细胞中，而针对中枢神经系统神经元和星形胶质细胞中GRK2的研究相对较少。此外，现阶段的研究表明GRK2主要在急性炎症痛转变为慢性炎症痛中发挥作用，但相关机制的研究仍然较少，有待进一步探索。有关GRK2的研究可为炎症痛发病机制的分析和相关新药的研发提供新思路。随着炎症痛机制研究的不断深入，必然为炎症痛的治疗提供新的靶点，进而开发更多、更有效的药物，提高炎症痛患者的生活质量。
作者贡献声明 李晓晨 综述构思及撰写，图表绘制。陈愈，王彦青 综述修订。毛应启梁 综述构思及修订。
利益冲突声明 所有作者均声明不存在利益冲突。
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