恶性梗阻性黄疸（malignant obstructive jaundice，MOJ）通常由晚期腹腔恶性肿瘤侵犯胆道或压迫胆道所致，仅有20%的患者适合进行根治性手术^[1]。对于不可手术切除的MOJ患者，胆道内支架植入可以恢复胆汁引流，改善患者生活质量，是一种比较有效的姑息性治疗方式^[2-6]。然而，胆道支架通畅期仅为2~9个月，同时金属支架的通畅期要远长于塑料支架^[6-7]。支架闭塞的主要原因为腹腔肿瘤进展^{[4-5, 8-9]}。

近年来，碘-125（¹²⁵I）近程放疗已广泛应用于各种晚期恶性肿瘤的治疗中，包括恶性黑色素瘤、前列腺癌、食管癌及乳腺癌等，也有文献报道^{[10-12] 125}I放射性粒子近程放疗用于治疗恶性胆道梗阻，据文献报道^{[13-14] 125}I放射性粒子联合支架植入或可延长患者生存期及支架通畅期，值得进一步研究。但这些研究纳入的¹²⁵I放射性粒子联合支架植入病例较少，随访时间较短。我们此前的研究^[15-18]表明¹²⁵I粒子条联合金属支架植入治疗原发性肝癌是安全且有效的。近期，我们对局部晚期、无转移、不可手术切除的胰腺导管腺癌合并梗阻性黄疸的患者进行¹²⁵I粒子条联合金属支架植入治疗，结果显示：所有18例患者术后1周内均成功恢复胆汁引流；仅1例患者（1/18）术后约18个月发生支架功能障碍，支架通畅率明显高于其他文献^[19]报道的通畅率。基础研究^{[9, 20-22]}表明，¹²⁵I粒子条植入后15天可导致胆管上皮细胞坏死、脱落，炎性细胞浸润，但植入后60天内受损的胆管上皮几乎完全修复。基于上述数据，我们认为¹²⁵I粒子条植入可延缓晚期恶性肿瘤的生长，继而延长支架通畅期。在本研究中，我们回顾性分析了120名接受腔内¹²⁵I近程放疗联合金属支架植入治疗的MOJ患者的长期疗效及预后因素。

资料和方法

病例来源   2009年1月至2014年12月，复旦大学附属中山医院接受腔内植入¹²⁵I粒子条联合金属支架治疗MOJ患者126例。纳入标准：（1）影像学检查提示肝内和（或）肝外胆管扩张等胆道梗阻征象；（2）梗阻原因经病理学证实或结合临床表现、实验室检查及影像学检查综合诊断为恶性肿瘤直接浸润或压迫胆道；（3）血清总胆红素水平 > 51.3 μmol/L；（4）皮肤、巩膜、黏膜、体液黄染。排除标准：（1）影像提示肝内胆管及胆总管扩张但血清总胆红素水平正常（1例）；（2）入院前已接受过恶性梗阻性黄疸相关治疗（4例）；（3）数据缺失（1例）。排除6名患者，共计120例患者纳入研究。所有患者均知情同意并签署书面知情同意书。本研究获得复旦大学附属中山医院伦理委员会的批准（B2021-94R）。

手术过程   术前影像学检查（CT或MRCP）明确胆管扩张程度及梗阻部位。术前及术后监测血清生化及血液学指标。对于有大量腹水的患者，术前进行穿刺抽液。支架植入术前，先行经皮肝穿刺胆道引流术（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD），引流胆汁至黄疸症状消失或血清总胆红素降至100 μg/mL以下后再行治疗^[21]。对梗阻部位位于肝门部患者，必要时可进行双侧引流。本研究使用自膨胀式镍钛合金支架（直径8或10 mm，长度60~120 mm，Luminexx Ⅲ，美国巴德公司）及6711型¹²⁵I粒子（上海欣科医药有限公司）。为使¹²⁵I粒子契合管腔形状，我们用4F导管封装¹²⁵I粒子构建¹²⁵I粒子条（图 1）。通过术前影像学检查及经皮肝穿刺胆道造影检查明确梗阻段胆道的长度（L）。根据胆道梗阻段的长度（L）选择支架的尺寸及¹²⁵I粒子的数量（N）。计算¹²⁵I粒子数的公式为N=L/4.5+4^[16]。使用两根平行的硬导丝将5F长鞘及支架分别引入胆管。支架成功植入后，通过预置的5F长鞘植入¹²⁵I粒子条。术中于支架的近端放置外引流管引流，并于24 h后夹闭引流管。术后2周，如果支架保持通畅，则拔除引流管；如果血清总胆红素升高或出现胆管炎征象，则保留引流管。同时采取其他必要的临床处理措施。所有患者术后均接受PET/CT检查以明确¹²⁵I粒子条的位置及放射范围。

并发症   根据美国介入放射学会（Society of Interventional Radiology）制定的标准，术后并发症可分为严重并发症及轻微并发症^[23]。严重并发症包括败血症、胆道或肠道出血、脓肿、胸腔或腹膜腔积液、急性肾功能衰竭，需要及时治疗。轻微并发症包括低热、腹痛、恶心、呕吐、自限性出血等。

随访   每3个月随访一次直至患者死亡或到达临床研究终点（2016/12/31）。术后第30、60、90及180天分别进行实验室检查。对于复发性黄疸或总胆红素水平增高的患者，行腹部增强CT或经皮肝穿刺胆道造影以排除支架阻塞。总生存期（overall survival，OS）为支架植入时至患者死亡时或研究结束时。支架通畅期为支架植入时至支架阻塞时或研究结束时。

统计学方法   应用统计软件SPSS 19.0进行统计分析。连续性变量以x±s描述，组间变化采用独立样本t检验或配对样本t检验进行比较，分类变量以n（%）描述。采用Kaplan-Meier曲线及Log-rank检验计算累积OS及累积支架通畅率。单变量Log-rank检验用于评估潜在的OS及支架通畅期的预后因素。单因素分析中具有统计意义的变量随即使用Cox回归模型进行多因素分析。P < 0.05为差异具有统计学意义。

结果

一般情况   根据纳入及排除标准，本研究纳入了120例患者（76名男性及44名女性），平均年龄63.8（35~88）岁。48例患者通过病理检查确定病因，其余患者通过临床表现、实验室检查及影像学检查综合评估病因。患者的临床情况如表 1所示。

根据Bismuth分型^[1]，病例主要为肝门部胆管梗阻（45例）及胆总管梗阻且未累及肝门及十二指肠乳头部（45例）。

手术及治疗   111例患者接受单侧引流，以右侧引流为主（69例）。仅9例患者接受了双侧引流（Bismuth Ⅱ型：n=2；Bismuth Ⅲ型：n=3；Bismuth Ⅳ型：n=4；）。病例主要行外引流（100例）。

术前总胆红素、结合胆红素的平均值分别为（217.4±126.8）μmol/L及（180.8±107.8）μmol/L。术后总胆红素、结合胆红素的平均值分别降至（32.4±56.1）μmol/L及（25.4±49.7）μmol/L。术后总胆红素水平及结合胆红素水平均显著降低（P < 0.001）。所有患者均成功植入胆道支架及¹²⁵I粒子条。120例患者共植入126个支架，其中6例Bismuth Ⅳ型梗阻患者各植入了2个支架。112例患者植入直径8 mm的支架，余8例患者的支架直径为10 mm。胆管梗阻段的平均长度为（46±14）mm。植入的¹²⁵I放射性粒子的平均数目为14.2±3.7（6~40）。PTCD与支架联合¹²⁵I放射性粒子条植入术之间的平均间隔为（38.8±5.6）天（0~95天）。支架及¹²⁵I粒子条植入后，有58名患者接受了进一步治疗，包括放疗及化疗。

并发症   术后并发症发生率为17.5%（21/120）。严重并发症发生率为8.3%（10/120）。5例患者（4.2%）术后1个月（9~23天）发生肝脓肿，其中1例（0.8%）患者术后6个月复发肝脓肿，并接受脓肿引流治疗。2例患者（1.7%）发生严重的败血症，经抗感染治疗后缓解。有1例（0.8%）术后14天发生急性肾功能衰竭，后行透析治疗，术后31天死亡。1例（0.8%）发生右侧胸腔脓肿，经引流及抗感染治疗后缓解。1例（0.8%）死于肝功能衰竭。轻度并发症的发生率为9.2%（11/120）。术后不久，有5例（4.2%）发生轻度或中度感染。6例（5.0%）发生引流管移位，1例（0.8%）发生自限性胆道出血。所有患者均未发现支架移位及断裂。

预后情况   在本研究中，中位随访时间为373.5（8~1527）天。中位OS为370.0天（95%CI：319.6~420.4）。3、6、12及24个月的累积生存率分别为95%、78%、53%及19%（图 2A）。术后60天的死亡率是4.2%（5/120）。

单因素生存分析显示，按性别、病因、胆道梗阻部位、引流方式、PTCD术与支架及¹²⁵I放射性粒子条植入术之间的间隔时间、支架大小及术后并发症进行分层时，患者的OS无显著差异（表 2）。接受及不接受术后进一步治疗的两组患者的中位OS分别为441.0天（95%CI：363.9~518.1）及266.0天（161.8~370.2）天，差异具有统计学意义（P=0.002）（表 2、图 2B）。

多因素Cox分析表明接受进一步治疗（P < 0.001）是独立的生存预后因素（表 2）。

支架中位通畅期为322.0天（95%CI：237.0~407.0），3、6、12及24个月的累积通畅率分别为91%、73%、46%及16%（图 2C）。20例（16.7%）患者术后胆道梗阻复发，术后胆道梗阻复发的中位时间为205（113.0~297.0）天。5例（4.2%）患者接受了狭窄部球囊扩张治疗，其中4例（3.3%）患者接受了二次支架植入；其余15例（12.5%）接受了PTCD治疗。

其他分层患者之间的支架通畅期差异无统计学意义（表 3）。

讨论

对于不可切除的恶性胆道梗阻，支架植入术可作为姑息性治疗以缓解胆管炎、疼痛及黄疸^[24]。然而，支架再狭窄是支架植入术后的主要问题，影响患者的生存获益^[24]。近年来有研究证实：相比单独支架植入，装载¹²⁵I放射性粒子的胆道支架可以延长MOJ患者生存期^{[9, 25-26]}。在本研究中，我们用自膨胀式金属支架联合¹²⁵I粒子条治疗不可切除的MOJ患者，结果显示，没有患者出现¹²⁵I粒子条及支架植入失败的情况，这表明该手术是安全且易于实施的。

本研究的随访数据显示，中位OS为370天，3、6、12及24个月时的累积生存率分别为95%、78%、53%及19%。我们的结果未纳入术后30天死亡率，但术后90天死亡率仅为5%。一些大样本研究（> 100名研究对象）显示，接受胆道支架植入术的MOJ患者，中位OS约为140天，术后30天死亡率为9%~12%，而这些研究显示中位支架通畅期为210~294天^{[24, 27-28]}。相比于这些研究结果，本研究中的总生存期及支架通畅期均较长，这进一步证实，腔内近程放疗或可显著改善单独胆道支架植入治疗MOJ患者的临床效果。我们推测原因是腔内近程放疗可以有效抑制肿瘤进展，延长患者生存期及支架通畅期。

高剂量率铱-192（HDR-¹⁹²Ir）也可用于腔内近程放疗MOJ^[29-30]。我们的既往研究发现，与单独接受胆道支架治疗相比，HDR-¹⁹²Ir联合胆道内支架植入可以延长MOJ患者的支架通畅期，但不能延长其生存期^[29]。近年来，¹²⁵I近程放疗已应用于MOJ的临床治疗。植入胆道的¹²⁵I放射性粒子可以持续向周围肿瘤组织发射低剂量的X射线及γ射线抑制肿瘤进展^{[9, 31]}。我们目前及既往研究结果表明，应用低剂量¹²⁵I放射性粒子联合胆道内支架相比HDR-¹⁹²Ir可以获得更长的生存期及支架通畅期^[29]。此外，Zhu等^[24]也报道了腔内¹²⁵I粒子条联合胆道支架植入治疗MOJ，但我们研究所获的生存期更长，且我们在植入支架前先行PTCD引流胆汁，而他们未行此操作。PTCD可以改善患者黄疸情况及术前一般状况，这可能与¹²⁵I粒子条联合胆道支架植入术后OS的延长有关。

本研究表明¹²⁵I粒子条联合胆道金属支架植入术后OS的预后因素是患者是否接受进一步治疗。术后有48.3%的患者接受了放疗或化疗。理论上，术后所有抗肿瘤治疗都可能会抑制恶性肿瘤的生长及转移。正如预期，接受进一步治疗患者的中位生存期显著高于未接受进一步治疗患者，分别是441.0（95CI：363.9~518.1）天和266.0（95CI：161.8~370.2）天（P < 0.001）。

本研究尚未发现影响支架通畅期的预后因素。接受进一步治疗的患者也不能延长支架通畅期的原因可能是¹²⁵I粒子条联合胆道金属支架植入已达到良好的局部治疗效果，即使不再进一步治疗，肿瘤细胞及内皮细胞阻塞支架的概率也较小。

本研究的最大局限性来自于这是一项回顾性研究，因此需要进一步的随机对照试验及多中心研究以提高证据等级。

综上，¹²⁵I粒子条联合胆道金属支架植入治疗MOJ具有良好的安全性和有效性，可延长MOJ患者的OS并增加支架的通畅率，且不增加并发症的发生率。是否接受进一步治疗（P < 0.001）是OS的预后因素。尚未发现影响支架通畅期的预后因素。

作者贡献声明   庄志泉  论文构思，数据采集，论文撰写和修订。马婧嶔  研究构思与设计，数据解释，论文修订。罗剑钧  研究构思与设计，数据解释。刘清欣  可行性分析，数据提供。刘凌晓，张雯   数据收集和分析。张子寒  数据采集、整理和保存。颜志平   监督指导。

利益冲突声明   所有作者均声明不存在利益冲突。