2021, Vol. 48
2. 复旦大学附属中山医院介入治疗科 上海 200032
2. Department of Interventional Radiology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
随着2015年美国精准医学计划的启动以及生物信息学的迅猛发展, 利用精准医学模式治疗肿瘤已经成为热点。相比于传统的个体化医疗, 精准医学能够让临床医生根据遗传、生物标志物以及患者的症状和心理因素, 通过结合大规模临床数据对疾病表型进行深度挖掘与推导, 从而制定相应的医疗计划[1-2]。精准医学作为生物研究的通用标签一直专注于大数据在人群和个体之间的通用共享。随着研究方向的不断扩展, 基于精准医学概念发展起来的个体化医学、药物基因组学以及P4医学[预测性(predictive)、预防性(preventive)、参与性(participatory)、个体化(personalized)]能够全面捕捉当前生物医学研究领域的各个方向进行更加科学、安全、高效、快速的诊断治疗, 从而避免出现过度医疗以及临床资源的浪费[3]。
胰腺癌是一类恶性程度高、预后较差的消化系统肿瘤, 5年生存率低于10%。随着发病率的攀升, 预计到2030年胰腺癌将成为美国癌症相关死亡的第二大原因[4-5]。由于胰腺发育过程中转录因子和下游靶基因的差异表达导致胰腺癌的遗传学特征较为复杂, 因此不同类型的胰腺癌患者对治疗方案也存在个体性差异[6]。随着基础研究与临床研究的不断深入, 传统的胰腺癌诊治方法已经不能满足疾病需求, 应用精准医学提高胰腺癌的早期诊断率, 挖掘新的治疗靶点已经成为亟待攻克的问题[7]。根据胰腺癌的基因、分子分型以及特殊的间质和肿瘤微环境特征选择个体化的治疗方案将为胰腺癌患者的精准治疗提供新方向[8-9]。基于二代测序平台开展的液体活检技术以及基于分子分型和分子分期开展的个体化靶向治疗、免疫治疗已经从科学研究层面逐步转化到临床应用中[10-12], 这些技术以及治疗方法的联合应用将会使更多胰腺癌患者受益。
胰腺癌的液体活检技术 在胰腺癌的诊断和治疗过程中由于肿瘤存在异质性, 单个活检样本仅能提供肿瘤组织在有限的时间和空间信息, 这种异质性对于实时监测疾病进展和转移具有一定的局限性[13]。而由Sorrells在1974年提出的液体活检技术能够通过无创的方式检测生物标志物, 包括循环肿瘤细胞(circulating tumor cell, CTC)、游离DNA(cell-free DNA, cfDNA)、外泌体、miRNA等, 从而快速获取肿瘤的相关信息。因其宏观地反映了肿瘤患者体内多肿瘤细胞亚群的信息片段, 因此在胰腺癌的诊断、治疗过程中通过实时动态监测其表达水平的改变, 对于疾病早期的筛查诊断、预后、微小残留病灶检测及晚期复发转移可以提供个体化的指导和治疗, 并且极大程度改善了胰腺癌细针穿刺活检中因为肿瘤异质性和组织采样造成的诊断失误[14-16]。糖类抗原19-9(carbohydrate antigen19-9, CA19-9)作为诊断胰腺癌常用的血清标志物在慢性胰腺炎、阻塞性黄疸等良性病变中也会出现表达水平的异常改变, 因此常常需要进行联合检测。Zhang等[17]研究人员发现单独检测22例胰腺癌患者的CTC其敏感性和特异性分别为68.18%和94.87%(AUC=0.858 4, 95%CI: 0.744 3~0.972 4, 检测临界值为2个细胞/3.75 mL), 胰腺癌的检出率为68.18%(15/22), 而在30例健康人群和6例胰腺良性疾病的对照组中CTC的检测则为阴性。联合检测CA19-9和CTC能将胰腺癌的检出率提升至77.3%(17/22)。对未能检测到CTC的患者来说, cfDNA则具有一定的诊断价值。检测胰腺导管腺癌患者外周血中的cfDNA发现其总载量明显高于胰腺神经内分泌肿瘤和慢性胰腺炎患者外周血中总载量, 并且胰腺导管腺癌患者外周血中cfDNA含量也会随着病情发展出现改变[18-19]。Oliver等[20]对18例胰腺癌和8例胆管癌患者的肿瘤活检组织以及cfDNA中存在的54个相关基因进行测序发现, 利用cfDNA能够检测到肿瘤组织中90.3%的突变基因(排除9例测序失败的患者, 95%CI: 73.1%~97.5%)。对肿瘤组织中出现的5个突变基因柯尔斯顿肉瘤病毒癌基因同源基因(V-Ki-ras2 Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog, KRAS)、肿瘤蛋白P53基因(tumor protein P53, TP53)、WNT信号通路的APC调节器(APC regulator of WNT signaling pathway, APC)、F框/WD40域蛋白基因7(F-box and WD repeat domain containing 7, FBXW7)和SMAD家族4基因(SMAD family member 4, SMAD4)进行cfDNA基因水平检测发现, 平均灵敏度为92.3%, 特异性为100%, 诊断准确率为96.7%。除检测到基因突变外, cfDNA表达水平的变化也与肿瘤标记物的动态变化水平密切相关(R=0.93), 对于无法安全有效获取肿瘤活检组织的胰腺癌患者而言, 选择cfDNA进行检测则更为安全高效。另外有研究报道, 外泌体中的微RNA(microRNA, miRNA)也能为胰腺癌早期诊断提供潜在的判断依据。Takuma等[21]通过二代测序的方法分析发现, 胰腺中重度导管不典型增生以及胰腺癌患者血清外泌体中的miR-191、miR-21、miR-451a表达水平较正常人显著增高, 推测这3种miRNA可能是胰腺癌早期诊断的生物标志物。
除了提高诊断的灵敏度和特异度以外, 液体活检技术还能评估胰腺癌的预后。Poruk等[22]通过检测胰腺癌患者外周血中的CTC发现, 细胞角蛋白、CD133和CD44与生存率显著相关(P < 0.01)。当细胞角蛋白和CD133表达阳性而CD44表达阴性时通常提示患者生存率较低(P=0.055)。多变量分析也发现循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)在晚期胰腺癌患者中作为独立预后的标志物能够用来预测患者的生存期, 血液中检测到ctDNA的患者总生存率明显低于无ctDNA的患者[22]。
胰腺癌的靶向治疗
胰腺癌的不同分子亚型 Peter等[23]利用基因组整合分析技术发现胰腺癌存在4种亚型, 鳞状细胞亚型(squamous), 胰腺祖细胞亚型(pancreatic progenitor), 免疫源性亚型(immunogenic)和与组织病理学相关的异常分化的内分泌与外分泌亚型(aberrantly differentiated endocrine exocrine, ADEX)。不同的亚型与特定的组织学特征相关。鳞状细胞亚型涉及的基因网络改变主要与炎症、缺氧反应、代谢重编程、转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)信号转导、MYC途径激活、TP63ΔN及其靶基因表达上调相关。胰腺祖细胞亚型与涉及转录网络中的转录因子胰腺十二指肠同源盒1(pancreatic and duodenal homeobox 1, PDX1)、运动神经元与胰腺同源盒1(motor neuron and pancreas homeobox 1, MNX1)、肝细胞核因子4γ(hepatocyte nuclear factor 4 gamma, HNF4γ)、肝细胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4 alpha, HNF4α)、肝细胞核因子1β(hepatocyte nuclear factor 1beta, HNF1B)、肝细胞核因子1α(hepatocyte nuclear factor 1alpha, HNF1A)、叉头盒基因A2(forkhead box A2, FOXA2), 叉头盒基因A3(forkhead box A3, FOXA3)和hes家族碱性螺旋-环-螺旋家族转录因子1(hes family bHLH transcription factor 1, HES1)的改变相关。免疫源性亚型与B细胞信号转导途径、抗原呈递、CD4+T细胞、CD8+T细胞和Toll样受体信号转导途径的异常改变相关。而ADEX亚型则与转录因子A型核受体亚家族5蛋白2(nuclear receptor subfamily 5 group A member 2, NR5A2)、免疫球蛋白κJ区的重组信号结合蛋白(recombination signal binding protein for immunoglobulin kappa J region like, RBPJL)、螺旋-环-螺旋家族a15(basic helix-loophelix family member a15, MIST1)的表达上调相关, 并且ADEX亚型肿瘤细胞的甲基化模式与正常胰腺组织甲基化模式相比也存在差异[23]。不同胰腺癌亚型的生存率及遗传学特性存在差异, 针对这些差异寻找更有效的治疗靶点将推动精准医疗在胰腺癌诊断与治疗中的应用。
导致胰腺癌的常见突变基因 胰腺癌的异质性较强, 其遗传学标志包括基因的突变、碱基的易位和插入/缺失以及非整倍体的产生。识别肿瘤异质性的潜在特征已经成为癌症研究的一个焦点, 并且认为这是确定个性化治疗策略的关键起点。对胰腺癌患者的全外显子以及与癌症相关的关键基因选定内含子测序表明KRAS、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A(cyclin dependent kinase inhibitor 2A, CDKN2A)、SMAD4以及TP53是胰腺癌患者中突变率较高的基因。另外, 细胞周期相关的基因例如细胞周期蛋白D1(cyclin D1, CCND1)、CCND2和CCND3, 周期蛋白依赖性激酶4(cyclindependent kinase4, CDK4)和CDK6, DNA修复基因例如乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene 1, BRCA1)和BRCA2, 共济失调毛细血管扩张突变基因(ataxia telangiectasia-mutated gene, ATM)也出现了改变[24]。
胰腺癌与相关治疗靶点
KRAS 利用基因工程小鼠模型已经证实KRAS突变与胰腺上皮内瘤变的形成有关, KRAS突变能够通过RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等经典信号通路促进胰腺癌的发生发展[25]。另外有研究发现, KRASG12D突变能够激活胰腺癌肿瘤细胞的MEK/ERK通路, 促进IL-10及TGF-β表达, 从而招募调节性T细胞(regulatory T cell, Treg), 导致胰腺癌肿瘤细胞微环境的免疫抑制[26]。目前针对KRAS下游分子例如RAS效应器(effector of Ras, RAF)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MEK)、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)的抑制剂并未产生明显的临床效益, 但是联合使用这些分子抑制剂与RTK抑制剂将会产生良好的抗肿瘤效果[27]。KRAS突变的胰腺癌患者其生存率明显依赖体内重新编程的代谢过程(包括自噬和溶酶体降解等), 对这些异常的肿瘤代谢过程进行干扰已经成为治疗KRAS突变型胰腺癌的新策略。溶酶体作为体内参与分解代谢的中心细胞器介导一系列生物学过程(包括细胞的清除及分泌), 对于营养物质的感知以及代谢过程。溶酶体的酸化对于参与分解代谢过程的酸性水解酶活性至关重要, 抑制溶酶体的酸化过程可能对提高KRAS突变型胰腺癌患者生存率具有积极作用[28]。
SDC1(syndecan-1) 在早期癌前病变(pancreatic intraepithelial neoplasias, PanINs)、肿瘤邻近病变区域及晚期胰腺癌中SDC1均有表达。和正常胰腺组织相比胰腺癌中的SDC1表达量显著增加, 进一步研究发现在胰腺炎早期或癌前病变时细胞膜表面上就已出现SDC1的富集, 这一现象可能是由炎症反应或致癌信号所致。SDC1对于维持胰腺癌细胞上的巨胞饮至关重要, 肿瘤细胞能够通过巨胞饮摄取胞外蛋白质以及脂类代谢产物作为营养来源, 阻断巨胞饮能够阻碍肿瘤的生长, 从而起到治疗肿瘤的作用。Yao等[29]研究人员同时发现具有致癌性的KRAS突变基因能够驱动SDC1在细胞膜定位从而诱导巨胞饮作用导致胰腺癌进一步发展。通过靶向干扰SDC1表达切断肿瘤细胞的能量供应可能是未来治疗胰腺癌的关键方案之一。
BRCA1/2 BRCA1和BRCA2能够通过同源重组的方式促进DNA损伤修复从而维持基因组的稳定性与完整性。在损伤信号反应的上游, BRCA1还能招募修复酶并且发挥细胞周期检查点调节器的作用, 若BRCA1或BRCA2突变造成DNA损伤修复功能下降或缺失将会导致染色体片段发生缺失、易位。多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(poly ADP-ribose polymerase, PARP)作为真核细胞中的蛋白质翻译后修饰酶, 能够识别DNA损伤, 从而促进修复。在胰腺癌患者中4%~7%携带BRCA1或BRCA2突变[30-32]。这些患者主要依赖PARP进行DNA单链的损伤修复, 针对胰腺癌的Ⅲ期POLO试验表明PARP抑制剂奥拉帕尼(olaparib)对携带遗传性BRCA1和/或BRCA2突变的患者具有一定的疗效, 使用奥拉帕尼抑制PARP后, 肿瘤细胞产生的DNA损伤无法得到修复, 最终死亡。临床研究表明奥拉帕尼能让这部分患者的病情进展以及死亡风险下降47%[33]。
胰腺癌的免疫治疗 胰腺癌的免疫治疗尚处于早期阶段, 导致胰腺癌免疫治疗效果欠佳的因素之一是其特殊的免疫微环境。因淋巴细胞浸润减少, 髓样细胞功能异常、肿瘤抗原暴露率低、微环境中大量基质形成的免疫屏障使胰腺癌的免疫治疗研究困难重重[34]。但是一部分胰腺癌患者却表现出高效应的T细胞浸润, 并且生存期也明显延长, 因此免疫治疗对于这部分胰腺癌患者仍然具备研究前景。随着对胰腺癌免疫微环境认识的不断深入, 个体化以及多靶点的精准联合免疫治疗已经成为未来治疗胰腺癌的突破热点。
目前较为公认的免疫治疗方法包括免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T)以及个性化肿瘤疫苗[35-37]。肿瘤细胞能够激活体内免疫抑制功能不同的免疫检查点途径, 针对免疫检查点的单克隆抗体能够为治疗肿瘤提供巨大突破[30]。研究发现在活化T细胞以及调节性T细胞表面存在程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1)表达, 其配体程序性死亡配体1(programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1)主要分布于肿瘤细胞表面。PD-1和PD-L1结合后能够使肿瘤细胞发生免疫逃逸, 针对PD-1/PD-L1的免疫治疗显示出巨大潜力。但是PD-1/PD-L1的治疗效率较低, 一些肿瘤患者对其敏感性不高并且伴随一系列不良反应的发生, 因此急需探索其他新的治疗靶点[38]。研究发现P21活化蛋白激酶4(p-21 activated protein kinase 4, PAK4)作为一类进化上较为保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶, 能够阻止T细胞进入肿瘤[39]。针对拷贝数变化分析发现, 在胰腺导管腺癌患者中存在大量PAK4基因扩增, 进一步研究发现PAK4激酶与肿瘤的迁移侵袭密切相关。PAK4激酶的靶向药物能够帮杀伤性T细胞攻破肿瘤防线, 从而提升免疫治疗效果, 泛PAK4抑制剂对胰腺癌的治疗具有一定效果[40]。
另外, 针对胰腺癌的肿瘤疫苗作为免疫治疗的方式之一, 因其耐受性好、毒性低以及靶向性高已经逐渐进入研发阶段, 目前研究较多的有多肽/基因疫苗及细胞疫苗[41]。个体化多肽疫苗是指能够根据患者自身的遗传基因结构以及功能差异筛选出与人类白细胞抗原A1亚型(HLA-A1)匹配的多肽制成疫苗, 该疫苗可通过激发肿瘤患者体内的特异性免疫应答从而延长生存时间。目前已经开展一系列关于多肽疫苗的临床研究[42], 包括KRAS肽疫苗[43]、端粒酶多肽疫苗等[44-45]。细胞疫苗则包括肿瘤细胞疫苗及树突状细胞疫苗, 其中树突状细胞疫苗能通过增加树突状细胞表面的CD40、CD80、CD83以及CD86等, 从而增强抗原提呈作用并刺激T细胞活化杀伤肿瘤细胞, 临床上将吉西他滨与树突状细胞疫苗联合使用, 能够明显增强T细胞免疫反应以及全身化疗作用[46-48]。
结语 以基因检测作为指导的精准医学是未来治疗胰腺癌的重要方向。通过多维度评估肿瘤基因组特征是实现胰腺癌从“异病同治”到“同病异治”精准治疗模式转变的前提。利用液体活检技术能够指导胰腺癌的早期筛查、预后监测以及分型, 从而辅助临床合理选择治疗方案避免过度无效的治疗措施。另外, 基于大数据和二代基因测序技术发现的特异性肿瘤生物标志分子在促进胰腺癌靶向治疗、免疫治疗以及联合治疗的发展方面也将为患者个体化治疗带来更多选择。精准医学的治疗模式在胰腺癌的防治领域中依然存在巨大挑战: (1)疾病诊断过程中产生大量的测序数据对科研工作者的分析及信息处理能力提出了更高的要求, 如何将这些数据与肿瘤的发生发展以及预后等信息进行整合, 并阐明其中的规律是当前科研工作者所面临的挑战之一; (2)疾病本身的复杂性与异质性为以个体化医疗为基础的精准医学带来挑战; (3)我国生物信息学研究起步较晚以及信息网络建设的滞后限制了精准医学模式的发展; (4)相关医学伦理问题需要进一步完善, 严防个人信息在互联网上泄露与滥用。肿瘤患者在进行基因检测时可能面临遗传咨询、数据使用等问题, 积极应对并解决临床伦理挑战才能促进精准医学的良性发展。胰腺癌作为一个多基因突变所致的复杂疾病, 加之其免疫微环境抑制造成的治疗困难, 只有科学把握精准医疗带来的机遇, 努力实现基础研究与治疗药物的研发以及临床治疗模式的科学转换, 才能精准识别患者之间存在的个体异质性, 帮助医务工作者针对不同疾病亚型、不同遗传背景来源的患者制定独特的治疗方案。
作者贡献声明 雷洋洋 文献收集和分析, 论文构思和撰写。王小林 论文修订、审阅和指导。
利益冲突声明 所有作者均声明不存在利益冲突。
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