2020, Vol. 47
产后出血（postpartum hemorrhage，PPH）是世界范围内孕产妇死亡的首位原因。缩宫素是发动（在自发的宫缩活动开始前用收缩子宫药物诱发宫缩从而达到阴道试产的目的）和加速分娩、预防和治疗产后出血（24 h出血量≥500 mL）的一线用药，广泛用于围产期[1]。而缩宫素受体（oxytocin receptor，OTR）是一种G蛋白偶联受体，在激动剂的长时间作用下易发生脱敏，由于产程长，因此临床上OTR脱敏的发生并不少见[2]。一旦OTR脱敏，子宫对缩宫素的敏感性下降，收缩效能降低，产后出血的风险明显增加。为了对OTR脱敏有深入的认识，本文就缩宫素的作用机制、OTR脱敏和复敏机制、识别OTR脱敏的危险因素、预防OTR脱敏以及OTR脱敏后的药物处理研究进展作一综述。
缩宫素
缩宫素的作用机制 催产素是一种神经内分泌激素，由下丘脑释放后储存于垂体后叶，主要作用是收缩子宫，目前临床用的缩宫素是人工合成的催产素或是垂体后叶的提取物。缩宫素与子宫平滑肌细胞表面的OTR结合后激活磷脂酶C，进而产生二酰甘油（diacylglycerol，DAG）和三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）。DAG增加前列腺素的合成，直接收缩子宫平滑肌细胞；IP3触发肌质网中钙离子的释放；此外，缩宫素还能激活细胞膜上的L型钙通道促进钙离子内流和减少钙离子外流[3]。总的效应是增加了细胞内钙离子浓度，钙离子与肌钙蛋白结合后引起子宫平滑肌细胞收缩。
OTR的脱敏 Phaneuf等[3]的研究发现，与择期剖宫产产妇相比，临产后（缩宫素暴露）转剖宫产的产妇，子宫平滑肌中OTR蛋白浓度以及mRNA表达水平均显著下降。值得注意的是，使用缩宫素发动并加速产程组与自然临产后使用缩宫素加速组在转行剖宫产时，缩宫素的暴露时间（10 h）和宫口的扩张度（5 cm）非常接近，然而缩宫素发动产程组无论是在OTR蛋白浓度还是mRNA表达水平上，都下降更明显。这可能提示使用缩宫素发动产程加剧OTR脱敏的发生。离体研究表明人子宫平滑肌经过4.2 h的缩宫素（10-5mol/L）预处理，OTR活性下降50%[2]。临床观察也发现缩宫素暴露2 h后，随着暴露时间的延长和暴露剂量的增加，额外所需的干预产后出血的宫缩药物随之增加[4]。这些实验室和临床证据都表明缩宫素的长时间暴露会导致OTR脱敏。目前认为，OTR脱敏的关键调控因子是G蛋白偶联受体激酶6（G protein-coupled receptor kinase，GRK6）和阻遏蛋白。随着缩宫素与OTR的结合，GRK家族（最主要是GRK6）活化，使OTR磷酸化，进而招募阻遏蛋白，阻遏蛋白占据磷酸化的受体结合位点从而影响G蛋白偶联，中断第二信使转导途径，导致OTR敏感性下降[5-6]。
OTR的复敏 值得注意的是，多项研究[3, 7]表明OTR脱敏后功能丧失，缩宫素与OTR的结合减少，但是OTR的数量却没有改变，由此可以推断也许存在潜在的机制，使得OTR恢复对缩宫素的敏感性重新发挥作用。体外研究[8]发现，GRK6过表达导致OTR的脱敏范围增加或恢复延迟，敲除GRK6基因则加快OTR复敏化速度，而去除阻遏蛋白也会增加OTR的反应性，因此分娩过程中产妇GRK6和阻遏蛋白水平可能影响子宫平滑肌对缩宫素的敏感程度及敏感性持续时间，使得临床上OTR脱敏存在个体差异性。未来也许可以将GRK6和阻遏蛋白作为新药物研发的靶点，例如，分娩时使用减少GRK6的表达或是降低GRK6活性的药物可能协同缩宫素，以增加子宫平滑肌对缩宫素的敏感性或是延迟OTR脱敏的发生，从而降低产后出血的风险。
OTR脱敏相关的危险因素
高脂血症或病态肥胖 动物实验[9]表明，高脂血症小鼠[血胆固醇浓度（272.4±22.04）mg/dL，3倍于正常对照组小鼠]孕晚期OTR下调，使得子宫对缩宫素的反应性明显降低，但是受体mRNA的表达水平没有变化，提示OTR可能是在翻译或翻译后环节受到调控，而不是在转录水平受调控。同时高脂血症小鼠GRK6表达也增加，GRK6调控OTR的反应性，缺乏GRK6的小鼠OTR脱敏现象减轻，从而展现出更强的子宫收缩效应[10]。OTR下调和GRK6表达增加可能共同导致了高脂血症小鼠宫缩效能的下降。这些实验都是建立在小鼠模型上的，合并高脂血症的产妇子宫平滑肌是否发生同样的变化目前还不清楚。不过，一个回顾性队列研究[4]发现，对于临产后转剖宫产的产妇，病态肥胖是影响产后出血的一个重要危险因素，病态肥胖的产妇较BMI≤40 kg/m2的产妇剖宫产术后失血量增加（平均差572 mL；95%CI：382~762；P < 0.001），这提示进一步的研究也许能够在产妇子宫平滑肌上发现类似的改变。
持续应用硫酸镁 子痫或子痫前期的血压过高是孕产妇死亡的第三位原因，硫酸镁作为子痫或子痫前期的一线用药，还可能通过调控钙离子、钠离子和钾离子的跨膜转运抑制子宫收缩[11]。离体实验显示，无论是否存在OTR脱敏，硫酸镁预处理并不影响缩宫素诱导的子宫平滑肌收缩。但是，对于OTR脱敏的子宫平滑肌，硫酸镁如果持续存在，那么缩宫素的收缩效能显著下降[12]。而且一项回顾性队列研究[13]认为，子痫前期本身就能够增加产后出血的发生率。临床上子痫前期患者的硫酸镁治疗常常持续至分娩后，如果这类患者临产后长时间输注了缩宫素，需要高度警惕宫缩乏力和产后出血的风险。
预防OTR脱敏
使用最小有效剂量 Balki等[1]的研究表明，缩宫素预处理的剂量越高，时间越长，子宫平滑肌对缩宫素的反应性就越差。Stephens等[14]认为低剂量的缩宫素同样能够达到有效宫缩，而且副作用更少。既然OTR脱敏与缩宫素剂量呈现正相关，而且低剂量的缩宫素同样能够达到有效宫缩，那么可以考虑使用最小有效剂量来减少OTR脱敏的发生。一个纳入了七项临床试验的系统评价[14]推荐的最低有效剂量为：自然分娩产妇静脉缓慢推注3 IU缩宫素后复合5~10 IU/h持续输注，低产后出血风险的择期剖宫产产妇静脉缓慢推注0.3~1 IU缩宫素后复合5~10 IU/h持续输注，能够在达到有效宫缩的同时降低产后出血风险。而最近的国际专家共识[15]推荐，择期剖宫产产妇单次静脉注射1 IU缩宫素后，最低维持剂量为2.5~7.5 IU/h。在缩宫素的使用中尽量选择最小有效剂量已经基本成为共识，但是持续输注的最小有效剂量标准仍未确定，值得进一步深入研究。
减少缩宫素暴露时间 既然缩宫素长时间暴露是OTR脱敏的主要原因，那么减少缩宫素暴露时间就可能降低OTR脱敏的风险。一种可以采用的方法是在缩宫素诱导和加速产程的产妇，一旦产程进入活跃期，即停用缩宫素。然而，此时停药，是否会影响宫缩和产程呢？一个纳入了九项随机对照试验的系统评价[16]结果表明，持续应用缩宫素（OC：oxytocin continuation）组与达到产程活跃期（宫口开至6 cm）后停止输注缩宫素（OD：oxytocin discontinuation）组相比，OD组剖宫产率、子宫过度激活率以及胎心异常的发生率均低于OC组，而且产程发动至达到活跃期的时间间隔以及总的分娩时间差异无统计学意义，仅仅是OD组第二产程持续时间略微高于OC组（平均差-7.03 min；95%CI：-9.80~-4.46）。这点差异并无临床意义，因此产程进入活跃期后停止输注外源性缩宫素而依靠产妇自身催产素的释放同样能够达到有效的宫缩效果，值得临床推广。而对于临产后转行剖宫产手术的产妇而言，缩短缩宫素的暴露时间同样有益于减少OTR脱敏。Tran等[4]的研究发现，从停止使用缩宫素到实行剖宫产的时间间隔每增加10 min，产后出血量平均下降10 mL，特别是在病态肥胖产妇（BMI > 40 kg/m2）中，这种相关性更加突出，达到45 mL/10 min。这提示一旦决定转行剖宫产术，应尽早停止使用缩宫素。
改进给药策略 体外研究[17]发现，人子宫平滑肌条在间断（10-5 mol/L的缩宫素液和生理液各15 min，循环2 h）和持续（10-5 mol/L的缩宫素液2 h）暴露于缩宫素浴液后进行缩宫素的量效反应实验，间断暴露组对缩宫素的反应敏感性较持续暴露组高。这提示子宫平滑肌间断暴露于缩宫素时，OTR可能脱敏减慢或者复敏增加。然而，这一结论尚未被临床研究证实。Tribe等[18]的研究以2 mU/min或2 mU/pulse（注射时间不小于10 s，间隔时间6 min）的缩宫素为起始剂量，每30 min用量翻倍，直到达到有效宫缩。结果表明，对于阴道分娩产妇，使用缩宫素发动产程时，间断脉冲式给药与持续输注相比，胎儿娩出时间增加；而使用缩宫素加速产程时，间断注射组的产妇比持续输注组产妇剖宫产率升高，新生儿发病率上升。因此，尽管实验室证据肯定了间断注射缩宫素在保持OTR敏感性方面的优势，但是其临床意义还有待于进一步证实。间断脉冲式给药涉及间隔时间、给药时间和缩宫素剂量等要素，也许最佳的间断脉冲给药方案尚未被发现。
OTR脱敏后的药物处理方案
加大缩宫素剂量 离体研究[19]发现，即使OTR脱敏，在临床常用宫缩剂中，缩宫素仍然是最有效且副作用最小的宫缩药物。而缩宫素的宫缩效应呈剂量依赖性，那么当OTR脱敏时，可以考虑加大缩宫素剂量来增加宫缩效应。Balki等[20]的研究认为，对于择期剖宫产产妇而言，胎儿娩出后单次注射缩宫素的ED90（90%的产妇达到有效宫缩的剂量）为0.35 IU。对于之前使用过缩宫素发动和加速产程后[最大输注剂量（10.3±8.2）mU/min，输注时间（9.8±6.3）h]转行剖宫产手术的产妇，ED90为单次静脉注射2.99 IU（95%CI：2.32~3.67 IU）[21]。这两项研究采用相同的设计，但是后者缩宫素的ED90大约是前者的9倍，这是因为缩宫素的预暴露导致了OTR脱敏，而即使是OTR脱敏后，通过增加缩宫素剂量，也能够在相对安全的条件下达到有效的宫缩强度。而且，最近的国际专家共识[15]也得出相似的结论：推荐择期剖宫产产妇单次静脉注射缩宫素1 IU复合2.5~7.5 IU/h维持，临产后（缩宫素预暴露）转剖宫产产妇单次静脉注射缩宫素4 IU复合7.5~15 IU/h维持。值得注意的是，虽然加大缩宫素剂量可以增加宫缩效应，但是高剂量的缩宫素可能会引起子宫过度收缩和心血管副作用，而且可能进一步加重OTR脱敏，因此不主张通过盲目增加缩宫素剂量来达到有效宫缩。
联合应用二线宫缩剂 目前临床使用的二线宫缩药物主要是麦角类和前列腺素类。麦角是对一类生长在大麦、草本植物上的真菌的总称，其产物为多种麦角灵的衍生物，与去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺结构相似而作用广泛，收缩子宫的确切机制不明[11]。体外研究[22]发现，足月产妇子宫平滑肌条暴露于10-5 mol/L的缩宫素浴液2 h（OTR脱敏）后，联合应用缩宫素与麦角新碱比单独使用缩宫素的宫缩效果好。一项Cochrane系统评价[23]也表明，联合应用缩宫素和麦角生物碱类在预防产后出血方面优于单独使用缩宫素。这些实验室和临床证据都肯定了缩宫素联合麦角新碱使用的优越性。前列腺素（prostaglandin，PG）通过动员细胞内的钙库和激活腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC），进而生成环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）收缩子宫平滑肌，临床常用的前列腺素类药物有米索前列醇、PGF2α和卡前列素。体外试验[19]发现，缩宫素预处理后的产妇子宫平滑肌对缩宫素的敏感性下降，对米索前列醇和PGF2α的敏感性不变。另一项研究足月产妇子宫平滑肌收缩效能的体外试验观察到，在平滑肌条暴露于10-5 mol/L的缩宫素液2 h后，联合应用缩宫素与卡前列素比单独使用缩宫素的宫缩效果好[22]。这些证据都提示OTR脱敏时联合应用缩宫素和PG衍生物能够改善宫缩效果。
使用氨甲环酸 氨甲环酸是一种抗纤维蛋白溶解药，具有止血的作用。使用氨甲环酸的择期剖宫产产妇的输血率下降39%，近期一项国际多中心大样本随机双盲对照试验[24]发现，氨甲环酸能够降低产后出血产妇的因出血致死率，并且没有明显的副作用。产后出血定义为分娩后24 h出血量≥500 mL，WHO推荐在缩宫素、麦角类和PG类都不能有效止血的情况下使用氨甲环酸治疗产后出血[25]。
结语 缩宫素长时间暴露容易引起子宫平滑肌OTR脱敏。高脂血症、病态肥胖以及硫酸镁的持续应用都可能是影响OTR脱敏的危险因素。临床上应用缩宫素时推荐使用最小有效剂量，并尽可能减少产妇缩宫素暴露时间。间断脉冲式给药的价值仍然值得进一步研究。对于阴道试产产妇，一旦决定转行剖宫产术，应立即停止使用缩宫素。OTR脱敏时，缩宫素仍然是首选的宫缩剂，但是需要适当增加剂量，并联合应用二线宫缩剂，一旦发生产后出血，可尽早应用抗纤维蛋白溶解药氨甲环酸。
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