2020, Vol. 47
2. 复旦大学附属肿瘤医院麻醉科重症监护室 上海 200032;
3. 复旦大学上海医学院肿瘤学系 上海 200032
2. Department of Anesthesiology Intensive Care Unit, Shanghai Cancer Center, Fudan University, Shanghai 200032, China;
3. Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China
乳腺癌是全球女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。新辅助化疗已经成为乳腺癌治疗标准中重要的组成部分，临床上常用的新辅助化疗药物包括紫杉醇、长春新碱和顺铂等[1]。神经毒性是化疗后患者发生的主要并发症之一，主要引起外周神经系统病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)[2]，表现为感觉、运动和自主神经功能障碍，常伴有神经病理性疼痛。化疗药物还可促进术后急性疼痛向慢性疼痛的发展[3]。右美托咪定作为α2-受体激动剂，具有镇静、镇痛及维持血流动力学稳定的作用及较强的抗伤害性刺激作用[4]。既往研究表明，右美托咪定能够缓解多种原因引起的急性疼痛及痛觉过敏[5-6]。因此，本研究通过探讨新辅助化疗对乳腺癌改良根治术后患者痛觉过敏的影响，进一步研究右美托咪定是否能够缓解新辅助化疗后乳腺癌患者术后痛觉过敏。
资料和方法样本量估算 本研究为随机对照试验，干预组为右美托咪定组，对照组为单纯新辅助化疗组，机械痛阈变化为主要观测的结局指标。根据预实验结果，干预组痛阈为49.3±10.4，对照组机械痛阈为37.6±12.8，双侧α=0.05，β=0.2。利用PASS 15.0软件通过两组独立样本均值比较计算得到干预组和对照组最小样本量分别为32例和30例，考虑到失访及拒访的情况(按10%计算)，至少需要干预组36例，对照组33例。
一般资料 本研究经过复旦大学附属肿瘤医院伦理委员会批准(伦理编号：1910208-13)，选取2017年01月至2018年10月在复旦大学附属肿瘤医院拟行乳腺癌改良根治术的女性患者120例作为研究对象(图 1)。纳入标准为：ASA Ⅰ~Ⅱ级，年龄18~65岁，BMI 20~28 kg/m2。排除标准为：(1)非首次行新辅助化疗；(2)既往有慢性疼痛病史；(3)既往有严重心血管疾病；(4)既往长期服用精神药物和酗酒；(5)对麻醉药物过敏。所有患者及家属均签署书面知情同意书。
分组及盲法 首先采用前瞻性队列研究分组方法，依据术前是否接受新辅助化疗分为对照组(C组，n=40)和新辅助化疗组(n=80)；然后采用随机数字表法将术前行新辅助化疗组患者随机分为新辅助化疗组(N组，n=40)和术前应用右美托咪定组(D组，n=40)。术前行新辅助化疗的患者采用同一化疗方案(TAC)：多烯紫杉醇+多柔比星+环磷酰胺。本研究对术后参与疼痛评估的研究人员采取盲法。
方法 所有患者术前禁食、禁水。患者入室后行心电和无创血压监测，麻醉诱导采用血浆靶控输注丙泊酚2.5~4.0 μg/mL+瑞芬太尼2~3 ng/mL，用舒芬太尼0.4 μg/kg和罗库溴铵0.6 mg/kg进行麻醉诱导；气管插管后行机械通气，设定呼吸参数：氧流量、空气流量各1 L/min，潮气量6~8 mL/kg，吸呼比1:2，维持呼气末二氧化碳(PETCO2)35~45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa，下同)。术中麻醉维持采用全凭静脉麻醉，即持续泵注丙泊酚2.5~3 μg/mL+瑞芬太尼1~2 ng/mL，每间隔40 min追加罗库溴铵0.1 mg/kg。D组术前10 min持续输注右美托咪定0.5 μg/kg，C组和N组术前10 min给与同等剂量的生理盐水。术中维持患者血压和心率(heart rate，HR)波动不超过基础值的20%。若HR > 100次/分或平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)升高幅度超过术前基础值的20%，在排除麻醉深度的因素后，可分别给予盐酸艾司洛尔注射液10 mg或盐酸尼卡地平0.5~1 mg或MAP下降幅度超过基础值20%，静脉注射盐酸麻黄碱注射液6 mg；如果HR < 50次/分，静脉注射硫酸阿托品注射液0.25~0.5 mg。
观察指标 主要研究指标：比较观察患者入手术室即刻(T1)，术后24 h(T5)、48 h(T6)和72 h(T7)的机械痛阈变化；次要研究指标：记录T1、插管即刻(T2)、手术开始后5 min(T3)、拔管即刻(T4)HR和MAP；3组患者各时间点的VAS评分；同时测定记录3组患者术后不良反应(恶心呕吐、躁动)及拔管时间变化。
疼痛评估
痛阈的测量 采用Von Frey触觉测量套件(意大利UGO BASILE公司，型号：37450-277)来测量患者手术切口5 cm内的机械痛觉阈值[7-8]。测得6组数据，并根据EI50=Xf×Kd公式得出阈值[8]。X为最后测量的强度值，K为最大似然估计值，d为强度间距的对数值。
视觉模拟评分 用视觉模拟评分(Visual Analogue Scale，VAS)10 cm标尺来评定患者术后的疼痛程度：0分为无痛；< 3分为良好；3~4分为基本满意；≥5分为差；10分为剧痛。患者术后常规不给予镇痛治疗，如VAS > 4分，则静脉滴注氟比洛芬酯50 mg镇痛。
统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件进行统计分析，计量资料用x±s表示。对完全随机设计资料组间比较采用独立样本的t检验，多组间的两两比较采用Kruskal-Wallis检验；重复测量的样本资料比较采用重复测量的方差分析；计数资料等级资料采用非参数的秩和检验，率的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果一般资料的比较 3组患者的年龄、BMI、ASA分级、手术时间、术中输液量和失血量差异均无统计学意义。与N组对比，D组患者术中瑞芬太尼的用量虽有降低，但差异无统计学意义(表 1)。
| (x±s) | |||||||||||||||||||||||||||||
| Parmaeters | Group C | Group N | Group D | P | |||||||||||||||||||||||||
| Age(y) | 46.6±7.9 | 47.3±8.6 | 46.8±9.3 | 0.561 | |||||||||||||||||||||||||
| BMI (kg/m2) | 23.7±3.2 | 22.9±2.4 | 24.7±1.3 | 0.472 | |||||||||||||||||||||||||
| ASA Ⅰ/Ⅱ (n) | 19/41 | 21/38 | 18/42 | 0.710 | |||||||||||||||||||||||||
| Operation time (min) | 113.4±19.7 | 110.5±20.5 | 109.7±19.8 | 0.562 | |||||||||||||||||||||||||
| Intraoperative fluids (mL) | 723.6±24.3 | 710.9±37.1 | 721.9±21.9 | 0.364 | |||||||||||||||||||||||||
| Blood loss(mL) | 22.4±3.5 | 20.1±3.2 | 20.0±1.9 | 0.782 | |||||||||||||||||||||||||
| Remifentanil dosage(mg) | 0.41±0.05 | 0.51±0.06 | 0.43±0.02 | 0.051 | |||||||||||||||||||||||||
| BMI：Body mass index; ASA:American Society of Anesthesiologists.Group C:Control group; Group N:Neoadjuvant chemotherapy group; Group D:Preoperative application of dexmedetomidine group. | |||||||||||||||||||||||||||||
血流动力学指标的比较 3组患者基础HR和MAP差异均无统计学意义；在T2~T4时间点，C组与N组患者之间HR和MAP差异均无统计学意义；在T2和T4时间点，与N组患者相比，D组患者的HR明显降低(P < 0.001和P=0.013)，MAP明显降低(P < 0.001和P=0.021)；在T3时间点，N组和D组患者之间HR和MAP差异均无统计学意义(表 2)。
| (x±s) | |||||||||||||||||||||||||||||
| Indexs | Group | T1 | T2 | T3 | T4 | ||||||||||||||||||||||||
| HR(bpm) | C | 79.1±11.2 | 81.2±7.8 | 69.5±7.2 | 85.9±9.8 | ||||||||||||||||||||||||
| N | 79.9±12.4 | 85.6±8.5 | 70.5±8.3 | 86.7±9.0 | |||||||||||||||||||||||||
| D | 78.6±10.5 | 70.3±9.8(2) | 64.5±6.7 | 74.6±5.7(1) | |||||||||||||||||||||||||
| MAP(mmHg) | C | 87.4±6.9 | 93.5±8.7 | 75.4±4.6 | 85.9±5.6 | ||||||||||||||||||||||||
| N | 90.3±9.0 | 95.4±5.6 | 73.6±4.5 | 89.4±4.7 | |||||||||||||||||||||||||
| D | 87.6±7.8 | 78.9±5.4(2) | 74.3±5.3 | 78.3±5.1(1) | |||||||||||||||||||||||||
| HR:Heart rate; MAP:Mean arterial pressure.vs. group N, (1)P < 0.05, (2)P < 0.001. | |||||||||||||||||||||||||||||
术后疼痛的比较 与C组相比，N组患者术后在T5~T7时间点的机械痛阈明显降低(P < 0.001，P=0.037，0.023)；与N组相比，D组患者在T1时间点机械痛阈差异无统计学意义，在T5~T7各时间点的机械痛阈显著升高(P=0.021，0.004，0.013)(表 3)。
| (x±s) | |||||||||||||||||||||||||||||
| Group | T1 | T5 | T6 | T7 | |||||||||||||||||||||||||
| C | 61.4±11.2 | 50.4±10.4 | 54.8±14.0 | 58.8±15.1 | |||||||||||||||||||||||||
| N | 42.1±10.1(2) | 39.7±13.1(1) | 41.4±12.3(1) | 43.6±11.3(1) | |||||||||||||||||||||||||
| D | 43.3±10.0 | 47.3±11.4(3) | 50.4±12.6(3) | 56.3±10.4(3) | |||||||||||||||||||||||||
| vs. group C, (1)P < 0.05, (2)P < 0.001;vs. group N, (3)P < 0.05. | |||||||||||||||||||||||||||||
VAS评分和术后需要再次补充镇痛药的例数 3组患者术前VAS评分差异无统计学意义。与C组比较，N组患者在T5~T7时间点的VAS评分均明显增加(P=0.012，0.002，0.036)。与N组比较，D组在T5~T7时间点的VAS评分均显著降低(P=0.031、0.024、0.032)(表 4)。
| (x±s, n) | |||||||||||||||||||||||||||||
| Group | T1 | T5 | T6 | T7 | |||||||||||||||||||||||||
| VAS score | Re-analgesia | VAS score | Re-analgesia | VAS score | Re-analgesia | ||||||||||||||||||||||||
| C | 0 | 3.47±1.12 | (13/40) | 1.56±0.91 | (2/40) | 1.13±1.03 | (1/40) | ||||||||||||||||||||||
| N | 0 | 5.20±1.41(1) | (24/40)(2) | 3.24±1.13(1) | (10/40)(2) | 3.10±0.97(1) | (8/40)(2) | ||||||||||||||||||||||
| D | 0 | 3.21±1.20(3) | (11/40)(4) | 1.31±1.01(3) | (2/40)(4) | 0.93±0.10(3) | (0/40)(4) | ||||||||||||||||||||||
| vs. group C, (1)P < 0.05, (2)P < 0.001;vs. group N, (3)P < 0.05, (4)P < 0.001. | |||||||||||||||||||||||||||||
与C组相比，N组患者术后在T5~T7需要再次镇痛的例数明显增加(P < 0.001，P=0.035，P < 0.001)；与N组相比，D组患者术后再次镇痛的例数明显减少(P < 0.001，P=0.011，P < 0.001)。C组与D组相比，差异无统计学意义(表 4)。
不良反应及拔管时间的比较 3组患者术后发生恶心呕吐均的差异均无统计学意义；与其余两组相比，D组患者术后躁动发生明显降低(P=0.025，0.023)。各组拔管时间差异无统计学意义(表 5)。
| (x±s) | |||||||||||||||||||||||||||||
| Group | Nausea and vomiting(n) | Restlessness (n) |
Extubation time(min) | ||||||||||||||||||||||||||
| C(n=40) | 6 | 6 | 9.4±2.1 | ||||||||||||||||||||||||||
| N(n=40) | 8 | 7 | 10.1±1.6 | ||||||||||||||||||||||||||
| D(n=40) | 9 | 0(1) (2) | 9.6±2.3 | ||||||||||||||||||||||||||
| (1) vs. group C, P < 0.05；(2) vs. group N, P < 0.05. | |||||||||||||||||||||||||||||
随着对新辅助化疗致神经毒性的深入研究发现，化疗药物可能通过促进促炎细胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)和炎性趋化因子(IL-8、人单核细胞趋化蛋白-1)的产生和释放，破坏内环境的稳态，导致术后痛觉过敏[9-10]。痛觉过敏是术后急性疼痛的重要原因，甚至演变成慢性病理性疼痛，严重影响患者的生活质量[11]。
在本研究中，与C组患者相比，N组患者的机械痛阈明显降低。说明术前应用新辅助化疗药物可造成患者机械痛阈值显著下降。这一研究结果与文献[12-13]相一致，是加重并延长患者术后急性疼痛时间的重要原因。本研究中，N组患者术前机械痛阈阈值测定与VAS评分不相符，说明化疗药物所致的痛阈变化并非决定患者主观疼痛的唯一因素，进而推测，化疗药物所致的痛阈变化可能是加重手术所致急性疼痛的原因。本研究中应用的化疗方案为TAC方案，其中多烯紫杉醇可通过作用于背根神经节和损伤机体有髓神经纤维，一方面促进多种促炎因子(IL-1β、IL-6、IL-8等)产生和释放，这些细胞因子可直接作用于A和C纤维使其敏感化，导致痛觉过敏[14-15]；另一方面导致感觉神经传导速率下降及表皮神经纤维的缺失，产生痛觉敏感[16]。
右美托咪定具有较强的镇静、抗焦虑及抑制交感神经兴奋的作用[17]。本研究结果显示，与N组相比，术前应用右美托咪定组的机械痛阈明显提高，推测右美托咪定可能通过提高患者机械痛阈的阈值来缓解化疗药物导致的痛觉过敏。既往动物研究也表明，右美托咪定可通过提高大鼠热和机械痛阈来缓解神经病理性疼痛[5]。最新研究表明，炎症因子在动物痛觉敏化中起关键作用，右美托咪定可通过调节JAK/STAT信号通路抑制炎症因子(IL-1β、IL-6、TNF-α等)的释放，降低痛觉敏化的发生[18]。本研究结果还显示，右美托咪定的应用降低了插管、手术及拔管过程对术中血流动力学的影响，不增加术后恶心呕吐的发生率及拔管时间，减少了术后再次需要镇痛的患者比例及术后患者躁动的发生，提示右美托咪定具有可靠有效的镇痛效果，同时还可以降低患者围术期应激反应，更好地维持围术期血流动力学的稳定。
本研究也存在一些不足之处，患者主观疼痛的测定受很多因素的影响，比如恐惧、焦虑情绪等，本研究未将这些影响因素纳入研究进行分析。本研究为单一中心临床研究，缺乏来自不同人群及不同化疗方案的数据，如果进行多中心大样本的临床实验，则可以得出更有说服力的结论。
总之，术前行TAC方案进行新辅助化疗可增加乳腺癌患者改良根治术后早期疼痛的敏感性及急性疼痛程度。右美托咪定可通过提高痛觉阈值缓解化疗药物所致的术后痛觉过敏，减少术后再次需要镇痛患者的比例；同时可保持术中血流动力学的稳定，降低患者术后躁动的风险。
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