2020, Vol. 47
2. 复旦大学上海医学院肿瘤学系 上海 200032
2. Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China
鼻咽癌是我国南方地区常见的一种恶性肿瘤，其治疗方式以单纯放疗（分期早）及放化疗联合的综合治疗（分期局部晚期）模式为主[1-3]。在同期放化疗中，重度口腔黏膜炎、体重下降、增强计算机断层扫描术（computer tomography，CT）扫描时的造影剂和化疗药物引起的静脉炎等是常见的治疗相关急性不良反应，严重时可造成治疗延迟或中断，影响患者疗效[4-5]。因此，如何有效降低这些不良反应的发生率、及时方便地进行对症支持处理具有重要作用。
资料和方法一般资料 回顾性分析2009年1月至2015年12月期间在本院放疗科接受治疗的132例初治鼻咽癌患者，其中男性患者97例，女性患者35例；中位年龄48（17~73）岁。全部患者治疗前予外周中心静脉置管（peripherally inserted central catheter，PICC）。患者KSP评分均大于70。分期为Ⅱ~Ⅳ期，其中Ⅱ期（淋巴结≥3 cm）占28.0%，Ⅲ、Ⅳ期分别占37.1%和34.9%。所有患者均接受同期放化疗，包括59.9%诱导化疗+同期放化疗，10.6%同期放化疗+辅助化疗及29.5%单纯同期放化疗。
放疗 患者取仰卧位，头颈肩面罩固定。采用增强CT定位扫描：所有患者从PICC中注入造影剂（2/3诊断剂量）。范围从颅顶到锁骨头下缘下2 cm，肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）包括鼻咽部原发灶和阳性淋巴结，临床靶区（clinical target volume，CTV）包括GTV、亚临床病灶，GTV和CTV须外扩3~5 mm作为计划靶区（planning target volume，PTV）。针对鼻咽部原发灶，T1~2期处方剂量为66.0 Gy/30次，T3~4期处方剂量为70.4 Gy/32次；颈部阳性淋巴结处方剂量为66.0 Gy，放疗次数同原发灶。
化疗 132例患者放疗期间行同期化疗。顺铂30 mg/m2/周静脉滴注，79例、14例患者分别结合顺铂为基础的诱导/辅助化疗。
口腔基础护理 治疗前向患者及家属解释口腔黏膜炎的预防与护理，包括龋齿等口腔疾病的诊治；每周检查口腔黏膜，确保及时发现口腔问题；多饮水，保持口腔湿润；使用软毛刷和含氟牙膏清洁口腔；用不含酒精的漱口液含漱，漱后30 min再进食；尽量少带假牙；禁止吃酸、辣、烫、过敏食物。
PICC置管方法及维护 方法：穿刺前向患者及家属讲解PICC置管的方法、优缺点及注意事项，签署知情同意书。评估患者的血管条件，选择适宜的血管进行穿刺（首选贵要静脉，次选肱静脉和头静脉）。置管后须行X片确保位置准确。维护：每次输注液体后需要用生理盐水进行冲管。每周应更换敷料及接头一次（包括治疗间歇期）。更换时先去除原有敷料，用乙醇清洁皮肤，再以穿刺点为中心用碘伏棉球消毒皮肤及导管，最后更换正压接头。
统计学方法 采用SPSS22.0软件进行数据处理。生存资料采用Kaplan-Meier法计算。
结果放疗疗效 全部患者完成放疗计划。中位随访时间46（4~88）个月，30例患者（22.7%）发生不同部位的治疗失败（包括进展、复发及转移），其中单纯局部失败8例，单纯区域失败4例，单纯远处转移14例，局部失败+区域失败2例，区域失败+远处转移1例，局部失败+区域失败+远处转移1例。15例患者（11.4%）死亡，其中4例死于局部复发，6例死于远处转移，2例死于局部区域复发+远处转移，1例死于第二原发肿瘤，2例因非肿瘤相关性疾病死亡。全组患者的5年生存率为82.4%，5年鼻咽、区域淋巴结控制率分别是90.3%和92.0%，5年无远处转移率为83.3%。
黏膜反应及对症处理 根据RTOG分级标准，治疗期间全组患者中3.1%、56.8%、38.6%、1.5%出现1度、2度、3度、4度黏膜炎，60.6%行补液支持、中位补液时间6（2~18）天、中位体重下降11.3%（0~26.7%）。发生重度（3度及以上）黏膜炎患者的中位体重下降幅度显著高于轻度（1~2度）黏膜炎患者[13.3%（9.0%~23.0%）vs. 8.3%（0~27.0%），P < 0.001]。黏膜炎的处理：（1）漱口、多喝液体；（2）对疼痛明显患者予止痛处理；（3）对进食减少患者通过静脉补充营养，对黏膜炎明显的患者同时予抗感染。
静脉炎 经PICC置管的同期放化疗患者在化疗期间和增强定位CT注射造影剂时均未发生静脉炎，其中1位患者发生静脉血栓，经过抗凝、制动处理后好转。
讨论 鼻咽癌同期调强放化疗较二维放疗明显提高疗效。Lee等[6]分析了5 037例鼻咽癌二维治疗的结果，其5年局部控制率、区域控制率、无远处转移率和总生存率分别是66%、67%、62%和52%。本组的5年局部控制率、区域控制率、无远处转移率和总生存率分别是90.3%、92.0%、83.3%和82.4%，较上述结果均明显提高，与文献报道一致[7-8]。Sun等[9]分析调强放疗提高疗效的原因主要有：（1）现代影像技术（PET-CT、MRI等）、增强定位CT能清楚显示肿瘤侵犯范围，有利于靶区和正常组织勾画；（2）各种放疗辅助设备的使用提高了治疗的准确性；（3）结合化疗。
同期放化疗时黏膜炎发生的原理：（1）寄生于口腔病原体微生物迅速繁殖，破坏口腔黏膜屏障；（2）化疗的细胞毒作用直接导致黏膜炎；（3）化疗等免疫抑制剂、大量抗生素引起口腔菌群失调，使条件致病菌迅速繁殖；（4）放疗导致口腔黏膜上皮细胞更新率降低，造成黏膜破裂损伤；（5）口腔卫生不良（包括义齿、放疗引起唾液分泌下降）。黏膜炎的患者出现局部疼痛、味觉障碍、进食困难、体重下降[10]。
国际指南要求对放疗、化疗引起的黏膜炎全程管理，包括2014年美国肿瘤支持治疗多国协会/国际口腔肿瘤学会（MASCC/ISOO）循证临床实践指南和2019年英国癌症护理口腔黏膜炎组（UKOMIC）口腔管理指南。黏膜炎的治疗原则：（1）减轻症状；（2）促进愈合；（3）防治合并感染；（4）医护人员的宣教。本组患者在治疗前全部得到了黏膜炎的预防和处理的说明，并根据黏膜炎程度予减轻疼痛、补液支持、抗感染等治疗[11]。
鼻咽癌同期放化疗的黏膜炎发生比例较高，体重下降和疗程延长是预后不良因素。同期放化疗期间，47.8%~52.4%的患者会出现重度黏膜反应，42%~44%的患者会出现重度体重下降，而重度黏膜反应和体重下降均会影响患者对治疗的耐受性，导致放疗延迟或中断，从而影响患者预后[12-14]。Wu等[12]研究提示，放疗期间体重下降超过7.5%的患者与未超过7.5%的患者相比，5年生存率显著降低（75.7% vs. 88.6%，P=0.034）。本组患者中分别有38.6%、1.5%出现3、4度黏膜炎，60.6%行补液支持、中位体重下降11.3%（0~26.7%），而发生重度（3度及以上）黏膜炎患者的中位体重下降幅度显著高于轻度（1~2度）黏膜炎患者。针对黏膜反应或体重下降，及时、积极的静脉营养支持治疗十分重要。由于本组患者在治疗前接受了PICC置管，这些患者得到了及时、方便、快捷、有效的补液支持治疗，无患者因不良反应而导致放疗延迟或中断。
PICC是将导管经肘前浅静脉穿刺置入[15]，由于其导管可以直接进入上腔静脉，而上腔静脉处血流速度快，能够减少刺激性药物损害血管而造成的静脉炎[16]。艾红娟等[17]评估患者行增强扫描时通过PICC管注射造影剂，效果良好，无不良反应发生，在扫描结束后做好封管等后续护理工作可以有效避免堵管发生；且通过导管推注造影剂，可缩短造影剂强化峰值时间，增强效果更好[18]。对于本研究中的鼻咽癌患者来说，定位时注射2/3诊断剂量的造影剂行增强CT扫描可以增加靶区勾画的精确度，提前予PICC置管可以避免造影剂外渗引起的静脉炎。需要指出：文献报道从PICC中注入造影剂可能出现堵塞等并发症，Buijs等[19]总结，0~1.8%的患者在注射造影剂过程中因导管机械性堵塞而出现导管破裂，因此通过PICC注射造影剂时需要注意造影剂注入速度及剂量、增强扫描后封管及健康宣教等护理工作。放化疗患者PICC置管避免了化疗药物对血管的刺激。尽管PICC置管有诸多优势，但也存在一些并发症，如局部感染、导管堵塞、静脉血栓等[20]，本组中有1例静脉血栓，经过抗凝、患肢制动等处理后好转。
综上所述，局部晚期鼻咽癌采用同期放化疗能取得较好的疗效，但会出现明显的黏膜炎和静脉炎，对口腔黏膜炎需要全程管理、积极预防、正确评估、分级治疗、控制疼痛。治疗前使用PICC置管不但有利于患者避免化疗和造影剂引起的静脉炎，更利于补液支持治疗和提高疗效.
| [1] |
CHEN YP, CHAN ATC, LE QT, et al. Nasopharyngeal carcinoma[J]. Lancet, 2019, 394(10192): 64-80.
[DOI]
|
| [2] |
BHATTACHARYYA T, BABU G, KAINICKAL CT. Current role of chemotherapy in nonmetastatic nasopharyngeal cancer[J]. J Oncol, 2018, 2018: 3725837.
[URI]
|
| [3] |
ZHANG Y, CHEN L, HU GQ, et al. Gemcitabine and Cisplatin Induction Chemotherapy in Nasopharyngeal Carcinoma[J]. N Engl J Med, 2019, 381(12): 1124-1135.
[DOI]
|
| [4] |
MENG L, WEI J, JI R, et al. Effect of early nutrition intervention on advanced nasopharyngeal carcinoma patients receiving chemoradiotherapy[J]. J Cancer, 2019, 10(16): 3650-3656.
[DOI]
|
| [5] |
YAO JJ, ZHANG F, GAO TS, et al. Survival impact of radiotherapy interruption in nasopharyngeal carcinoma in the intensity-modulated radiotherapy era:a big-data intelligence platform-based analysis[J]. Radiother Oncol, 2019, 132: 178-187.
[DOI]
|
| [6] |
LEE AW, POON YF, FOO W, et al. Retrospective analysis of 5037 patients with nasopharyngeal carcinoma treated during 1976-1985:overall survival and patterns of failure[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1992, 23(2): 261-270.
[DOI]
|
| [7] |
DU T, XIAO J, QIU Z, et al. The effectiveness of intensity-modulated radiation therapy versus 2D-RT for the treatment of nasopharyngeal carcinoma:A systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One, 2019, 14(7): e0219611.
[DOI]
|
| [8] |
SUN X, SU S, CHEN C, et al. Long-term outcomes of intensity-modulated radiotherapy for 868 patients with nasopharyngeal carcinoma:an analysis of survival and treatment toxicities[J]. Radiother Oncol, 2014, 110(3): 398-403.
[DOI]
|
| [9] |
SUN XS, LIU SL, LUO MJ, et al. The association between the development of radiation therapy, image technology, and chemotherapy, and the survival of patients with nasopharyngeal carcinoma:a cohort study from 1990 to 2012[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2019, 105(3): 581-590.
[DOI]
|
| [10] |
LALLA RV, SAUNDERS DP, PETERSON DE. Chemotherapy or radiation-induced oral mucositis[J]. Dent Clin North Am, 2014, 58(2): 341-349.
[DOI]
|
| [11] |
HUA X, CHEN LM, ZHU Q, et al. Efficacy of controlled-release oxycodone for reducing pain due to oral mucositis in nasopharyngeal carcinoma patients treated with concurrent chemoradiotherapy:a prospective clinical trial[J]. Support Care Cancer, 2019, 27(10): 3759-3767.
[DOI]
|
| [12] |
WU M, OU D, HE X, et al. Long-term results of a phase Ⅱ study of gemcitabine and cisplatin chemotherapy combined with intensity-modulated radiotherapy in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma[J]. Oral Oncol, 2017, 73: 118-123.
[DOI]
|
| [13] |
XU T, LIU Y, DOU S, et al. Weekly cetuximab concurrent with IMRT aggravated radiation-induced oral mucositis in locally advanced nasopharyngeal carcinoma:Results of a randomized phase Ⅱ study[J]. Oral Oncol, 2015, 51(9): 875-879.
[DOI]
|
| [14] |
XU T, ZHU G, HE X, et al. A phase Ⅲ randomized study comparing neoadjuvant chemotherapy with concurrent chemotherapy combined with radiotherapy for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma:updated long-term survival outcomes[J]. Oral Oncol, 2014, 50(2): 71-76.
[DOI]
|
| [15] |
PETTIT J. Technological advances for PICC placement and management[J]. Adv Neonatal Care, 2007, 7(3): 122-131.
[DOI]
|
| [16] |
CAMPAGNA S, GONELLA S, BERCHIALLA P, et al. Can peripherally inserted central catheters be safely placed in patients with cancer receiving chemotherapy?A retrospective study of almost 400, 000 catheter-days[J]. Oncologist, 2019, 24(9): e953-e959.
[URI]
|
| [17] |
艾红娟. 经外周静脉置入中心静脉导管在CT增强扫描中的应用[J]. 护理与康复, 2011, 10(10): 926. [URI]
|
| [18] |
金向红, 赵林芳. 耐高压注射型PICC推注造影剂的临床应用经验[J]. 中华临床营养杂志, 2012, 20(1): 52-53. [URI]
|
| [19] |
BUIJS SB, BARENTSZ MW, SMITS MLJ, et al. Systematic review of the safety and efficacy of contrast injection via venous catheters for contrast-enhanced computed tomography[J]. Eur J Radiol Open, 2017, 4: 118-122.
[DOI]
|
| [20] |
XIE J, XU L, XU X, et al. Complications of peripherally inserted central catheters in advanced cancer patients undergoing combined radiotherapy and chemotherapy[J]. J Clin Nurs, 2017, 26(23-24): 4726-4733.
[DOI]
|