2020, Vol. 47
2. 复旦大学附属中山医院泌尿外科 上海 200032
2. Department of Urology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
2018年全球前列腺癌新发病例约127万例，排在所有新发肿瘤第三位，死亡病例约36万例，其中东亚地区前列腺癌的发病率为13.9/10万，死亡率为4.7/10万[1]。在中国，由于PSA筛查存在地区差异，初诊即为高危进展性及转移性前列腺癌患者比重较高[2]。GETUG-AFU 15最新亚组分析[3]和CHAARTED[4]研究均已证实高负荷转移性前列腺癌(high-volume disease-metastatic hormone sensitive prostate cancer，HVD-mHSPC)在多西他赛(docetaxel，DTX)化疗联合雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy，ADT)中获益明显。但国内关于HVD-mHSPC患者应用DTX化疗联合ADT的真实世界的数据较为缺乏。我们回顾性分析2016年1月至2019年7月收治的复旦大学附属中山医院闵行分院的51例HVD-mHSPC患者的临床资料，探讨ADT基础下联合DTX化疗的临床疗效。
资料和方法一般资料 本项研究纳入的51例HVD-mHSPC患者均来源于复旦大学附属中山医院闵行分院泌尿外科门诊及前列腺癌专病门诊的新发病例，均签署治疗知情同意书，21例在ADT基础上接受DTX3周方案化疗(联合DTX组)，30例接受单纯ADT(单纯ADT组)。两组一般资料包括患者年龄、初治PSA水平、Gleason评分、肿瘤TNM分期及体力状态ECOG评分(表 1)。所有患者均通过PET-CT、同位素全身骨扫描、盆腔增强MRI明确全身多发骨转移、区域或远处淋巴结转移及内脏转移等。HVD-mHSPC定义包括：(1)内分泌治疗敏感：前列腺癌ADT治疗过程中血清睾酮维持于去势水平后(< 1.7 nmol/L)出现PSA的下降或影像学缓解。(2)高肿瘤负荷：内脏转移和/或≥4个骨转移灶，其中至少有一处骨盆或脊柱外的骨转移灶[4]。
| [n (%)] | |||||||||||||||||||||||||||||
| Variable | DTX+ADT (n=21) | ADT (n=30) | t/χ2 | P | |||||||||||||||||||||||||
| Age [y (range)] | 69 (62-79) | 77.5 (66-91) | -3.672 | 0.001 | |||||||||||||||||||||||||
| Age | 7.318 | 0.013 | |||||||||||||||||||||||||||
| < 70 y | 11 (52.4) | 5 (16.7) | |||||||||||||||||||||||||||
| ≥70 y | 10 (47.6) | 25 (83.3) | |||||||||||||||||||||||||||
| PSA level [ng/mL, median (range)] |
226.3 (29.4-2892) |
146.2 (35.3-2238) |
3.532 | 0.024 | |||||||||||||||||||||||||
| Gleason score | 0.479 | 0.563 | |||||||||||||||||||||||||||
| 6-7 | 9 (42.9) | 10 (33.3) | |||||||||||||||||||||||||||
| 8-10 | 12 (57.1) | 20 (66.7) | |||||||||||||||||||||||||||
| T stage | 0.053 | 0.542 | |||||||||||||||||||||||||||
| 1-2 | 6 (28.6) | 9 (30) | |||||||||||||||||||||||||||
| 3-4 | 15 (71.4) | 21 (70) | |||||||||||||||||||||||||||
| N stage | 0.178 | 0.750 | |||||||||||||||||||||||||||
| N0 | 6 (28.6) | 7 (23.3) | |||||||||||||||||||||||||||
| N1 | 15 (71.4) | 23 (76.7) | |||||||||||||||||||||||||||
| M stage | 0.007 | 0.612 | |||||||||||||||||||||||||||
| M1a | 0 (0) | 0 (0) | |||||||||||||||||||||||||||
| M1b | 17 (80.9) | 24 (80.0) | |||||||||||||||||||||||||||
| M1c | 4 (19.1) | 6 (20.0) | |||||||||||||||||||||||||||
| ECOG | 12.711 | 0.005 | |||||||||||||||||||||||||||
| 0 | 10 (60.0) | 4 (13.3) | |||||||||||||||||||||||||||
| 1 | 8 (26.7) | 9 (30.0) | |||||||||||||||||||||||||||
| 2 | 3 (13.3) | 8 (26.7) | |||||||||||||||||||||||||||
| 3 | 0 (0) | 9 (30.0) | |||||||||||||||||||||||||||
治疗及随访方案 所有患者均接受持续ADT(促黄体生成激素释放激素类似物LHRH-α每月1次皮下注射，或手术去势)。所有患者ADT期间均监测得血清睾酮已降低至去势水平(< 1.7 mmol/L)，其中联合DTX组的21例患者ADT治疗开始后1~2月间[5]开始DTX化疗。化疗方案：DTX 75 mg/m2，静脉滴注，第1天，每21天为1个周期，联合口服地塞米松7.5 mg，DTX治疗前12 h、3 h、1 h的方案化疗，疗程6个周期。化疗期间每3周一次行前列腺癌特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)检测，化疗周期结束后与单纯ADT组均每月复查PSA。两组患者治疗前及治疗过程中每3个月均行影像学评估及复查[6]，并根据实体瘤评价标准(RECIST 1.0标准)判断是否发生影像学进展。PSA进展定义为间隔1周或以上连续3次检测PSA上升，连续2次较最低值升高50%以上，且PSA > 2 ng/mL。PSA有反应是指连续2次测量且至少间隔4周，PSA < 0.2 ng/mL[7]。
研究终点 本研究的主要观察指标为前列腺癌无进展生存时间(progression-free survival，PFS)，即从初始进行前列腺癌治疗直至进展为去势抵抗性前列腺癌(即血清睾酮维持于去势水平后PSA依然连续上升和/或出现影像学进展)的时间，其余观察指标包括PSA缓解率及各种不良反应(CTCAE标准)。
统计学方法 使用SPSS 17统计软件分析数据，采用Kolmogorov-Smimov法检验定量资料是否符合正态分布，非正态分布的资料采用M(QR)表示，计数资料采用频数和百分比表示。采用Mann-Whitney检验比较组间年龄、PSA，采用Fisher精确检验比较组间Gleasen评分、TNM分期及ECOG评分差异。采用Kaplan-Meier法计算PFS并比较组间差异。以P < 0.05为差异有统计学意义。
结果PFS曲线比较 51例均获得密切随访，随访时间为11.7~31.3个月，中位随访时间20.7个月。两组患者治疗初期均出现PSA下降，达到PSA最低点中位时间联合DTX组和单纯ADT组分别为6.5个月与7.7个月(P=0.024)。联合DTX组及单纯ADT组分别有9例(42.8%)和4例(13.3%)患者在治疗后12个月内达到PSA有反应，即PSA降低至0.2 ng/mL以下(P=0.020)。两组均未达到中位总生存期，联合DTX组及单纯ADT组各有6例(28.6%)和18例(60.0%)出现疾病进展(P=0.045)。联合DTX组及单纯ADT组中位PFS(均为PSA进展)分别为16.3个月(6.5~28.5个月)与9.3个月(4.3~22.7个月，P=0.002)，两组无进展生存曲线见图 1。联合DTX组及单纯ADT组分别有2例(9.5%)及5例(16.7%)死于前列腺癌及相关并发症。
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| 图 1 联合DTX组与单纯ADT组患者的PFS曲线比较 Fig 1 The comparison of PFS curves of patients between combination with DTX group and ADT alone group |
不良反应比较 联合DTX组21例患者均完成6个周期化疗，其中3例(14.3%)因不良反应延迟化疗，其中2例(9.5%)出现中性粒细胞减少性发热(febrile neutropenia，FN)，1例(4.8%)出现3级肝功能不全。联合DTX组患者接受治疗过程中最常见的不良反应为血液系统毒性，其中有2例(9.5%)因出现发热性中性粒细胞减少(febrile neutropenia，FN)予住院抗生素+粒细胞集落刺激因子治疗后体温恢复正常，且中性粒细胞恢复到1.5×109/L以上；消化系统毒性反应：有6例(28.6%)出现恶心、呕吐，3例(14.3%)出现排便习惯改变，1例(4.8%)出现3级肝功能不全而延迟化疗。皮肤黏膜毒性反应，7例(33.3%)出现不同程度的脱发，2例(9.5%)出现皮疹、瘙痒等。有3例(14.3%)出现轻度四肢水肿。ADT组未见血液及消化系统毒性反应。两组患者全程实施ADT治疗，病程中联合DTX组及单纯ADT组分别有11例(52.4%)及16例(53.3%)患者出现午后潮热、乏力等症状(P=0.947)。
讨论转移性前列腺癌(metastatic prostate cancer，mPC)初期多对激素治疗敏感，ADT是目前公认的一线治疗，随着疾病进展，多数患者在治疗后的18~24个月将转变为转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castrate-resistant prostate cancer，mCRPC)[8]。因此，研究延缓mHSPC进展至mCRPC的有效治疗方案是mPC治疗的重要方向。
目前，国外已有多项研究结果证实mHSPC在DTX联合ADT治疗中获益，尤其在高负荷mHSPC人群中获益更加明显。GETUG-AFU15试验是第一个评估DTX用于mHSPC患者治疗的随机对照试验，结果显示联合DTX组bPFS延长10个月(22.9个月vs.12.9个月，P < 0.001)，其中高瘤负荷组bPFS延长6个月(15.2个月vs.9.2个月，P < 0.001)[9]。CHAARTED试验亚组分析显示高瘤负荷患者获益明显，中位OS增加17个月(49.2个月vs. 32.2个月，P < 0.001)。中位至CRPC时间延长8.5个月(20.2个月vs.11.7月，P < 0.001)[4]。STAMPEDE研究对mPC患者的进行亚组分析，联合DTX组较单纯ADT组患者中位OS延长15个月(60个月vs.45个月，P < 0.001)，FFS延长17个月(37个月vs.20个月，P < 0.001)[10]，均证实ADT治疗早期联合DTX化疗显著延长mHSPC患者总生存期，特别是高负荷前列腺癌患者获益明确。目前，国内关于HVD-mHSPC患者应用DTX化疗联合ADT治疗的文献报道较为缺乏，其中一项前瞻性单臂、单中心二期临床研究[7]结果显示，在联合治疗的患者中，6个月PSA反应率为30.9%，12个月PSA反应率为25.5%；1年PFS率为66.5%，中位OS及PFS均未到达。
本研究是国内较为早期的针对HVD-mHSPC应用DTX化疗联合ADT治疗的真实世界回顾性对照研究，尽管联合DTX组患者在年龄及体力状态上具有优势，但两组患者在Gleason评分及TNM分期上无明显差异，结果显示联合DTX组PFS较单纯ADT组延长7个月，与GETUG-AFU15及CHAARTED试验高负荷亚组分析中PFS延长6个月及8.5个月基本一致[3, 11]。本研究作为回顾性真实世界研究，相较于GETUG-AFU15研究及CHAARTED试验不同，其作为前瞻性随机对照试验，具有统一的纳入标准，因此基线水平无差别。而本研究中，考虑到患者对于化疗耐受性的区别，组间基线存在差异。国外也有类似的真实世界的回顾性研究，基线水平同样存在差异(中位年龄68岁vs.81岁，P=0.001；两组体力状态比较，P=0.001)，其研究报道与本研究结果一致[5]。在前列腺癌的治疗中，更高的PSA反应率预示着更高的OS[12]。联合DTX组初诊PSA水平更高，提示肿瘤负荷更高，在PSA达到低值的时间较单纯ADT组短，PSA反应率较单纯ADT组高，表明联合DTX组在高PSA负荷前提下获益，展现其治疗价值。
DTX使用过程中最常见的不良反应为血液系统毒性，其中FN的发生最为危险。国外相关研究统计DTX在mHSPC使用中有17%的患者出现3~4级FN[5]。本研究中有4例(19%)出现3~4级中性粒细胞减少，有2例(9.5%)发生FN，及时使用粒细胞刺激因子治疗得以迅速纠正。DTX用药后中性粒细胞降至最低点的中位时间为7 d，此间隔在多次治疗的患者中可缩短[6]。FN患者易发生危及生命的感染，需高度重视，密切监测。本研究中联合DTX组患者均为初始激素敏感期，较单纯ADT组患者年轻，治疗前ECOG评分较低，血液系统毒性发生率较低，化疗耐受性较好。
DTX引起的其他不良反应主要包括过敏反应，体液潴留、神经毒性、皮肤毒性、肝功能损害以及疲劳等[13]。本研究中较为严重的不良反应为1例患者出现3级肝功能不全且延迟化疗，其原因考虑DTX经由肝脏代谢，在联合内分泌药物治疗中加重肝脏负荷导致。其余不良反应经密切随访及对症治疗和适当的心理干预逐渐缓解。
两组均行持续ADT治疗，出现不同程度的午后潮热及乏力等症状，组间无明显差异，均无需特殊干预措施。研究中未出现骨相关事件，但超过半数的患者均合并有高负荷骨转移，在ADT治疗为基础下，预防骨质疏松的发生风险，常规补充钙1 200 mg/d和维生素D800-1000 IU/d，必要时给予双磷酸盐[14]。
综上所述，DTX化疗联合ADT治疗可作为延缓HVD-mHSPC去势抵抗的有效治疗方案之一，延长PFS且具有较高的PSA缓解率，在密切监测下安全性高，不良反应基本可控。但本研究存在不足之处，作为单中心回顾性对照研究，组间治疗耐受性存在区别，联合DTX组年龄及体能状态优于单纯ADT组，研究总体病例数较少，远期随访结果未到，OS是否获益未知，有待进一步研究。
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