血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML）是一种少见的间质来源的肿瘤，以肾脏多发，其他部位多见于肝脏（5%~15%）^[1]，在肝脏占位性病变的比例约为0.4%^[2]。2002年WHO将AML归为血管周上皮样肿瘤（perivascular epithelioid cell tumor，PEComa）的一种，主要因为其具有典型的组织学结构，即厚壁血管、平滑肌、脂肪组织伴或不伴有一定比例的上皮样细胞，而且有典型的免疫学标记-黑色素及平滑肌肌动蛋白染色阳性（HMB-45+和SMA+）^[3]。肝血管平滑肌脂肪瘤（hepatic angiomyolipoma，HAML）好发于女性，男女比例约为1:3.0~1:4.8^{[1, 4]}，相比于肾血管平滑肌脂肪瘤（renal angiomyolipoma，RAML）的患者多伴有TSC染色体异常^{[5- 6]}。HAML发病原因目前争论较多，以往HAML一直被认为是一种良性病变，其主要处理手段为保守治疗^[7]。2000年Dalle等^[8]报道了第一例恶性HAML，随后越来越多的瘤体过大压迫周围组织、破裂出血、复发的病例出现，部分学者主张以手术治疗为主^[9]。典型的HAML影像学表现包括较多的脂肪成分、丰富的血管等，但典型病例据统计不足50%，乏脂HAML多与肝细胞癌表现相似，误诊率较高^[10]。MRI是研究HAML的重要影像学检查，相比于CT，其多序列的扫描可提供更多的诊断信息，并且对肿瘤内部成分有更好的分辨力，有助于对HAML的诊断及鉴别诊断。

资料和方法

一般资料  收集复旦大学附属中山医院2011年1月至2018年12月经手术病理证实为肝血管平滑肌脂肪瘤的患者资料，所有患者均在初诊时于我院行MRI检查及完整的血液学检查，最终共计133例进入本项研究。本研究涉及多项指标，包括患者年龄、性别、起病方式、肝炎等慢病病史、血清标志物等，所有病例均已随访。本研究已通过复旦大学附属中山医院伦理委员会审批（编号：B2018-236），免除患者知情同意。

检查方法  检查使用1.5 T MR扫描仪（Verio，德国Siemens公司）及3.0T MR扫描仪（上海联影医疗科技有限公司）。被检查者取仰卧位，脚先进，扫描范围从膈顶至肝下缘。检查序列包括：正反相位梯度回波序列T1WI，常规T2WI序列、脂肪抑制T2WI序列、平扫脂肪抑制T1WI序列。静脉注射马根维显（德国Bayer Healthcare公司，2 mL/s，0.1 mmol/kg）；屏气状态下采集脂肪抑制T1WI序列动脉期（自动检测技术或延迟25~30 s）、门静脉期（延迟60~80 s）、延迟期横断位及冠状位（120~180 s）扫描。DWI序列在增强前扫描，具体参数（b值）为0、50、500 s/mm²。

图像分析  所有图像均在我院影像归档和通信系统（Picture Archiving and Communication Systtems，PACS）上浏览及分析。用平均面积约9.8 cm²（7.1~12.6 cm²，直径1.5~2 cm）的圆形或椭圆形感兴趣区（region of interest，ROI），分别测量增强前后的AML病变、肝脏实质、腹主动脉和门静脉信号强度值。在测量时将ROI放置于病灶中心非坏死或出血区，避开对图像质量影响较大的区域，如大血管、肝内胆管和肝硬化结节区域。分析病灶分布、大小、形状、边界、信号、强化方式和其他征象，如病灶内是否血管穿行、引流静脉等。强化方式分为渐进性强化（即动脉期病灶轻度强化，门脉期及延迟期信号持续升高）、持续强化（即病灶在动脉期轻度或明显强化，门脉期及延迟期强化程度与其在动脉期相似）、递减性强化（动脉期病灶明显强化，门脉期及延迟期信号减低，但仍高于肝实质）以及“快进快出”（动脉期明显强化，门脉期及延迟期信号减低，且低于周围肝实质）。

统计学分析  采用SPSS 20.0统计分析软件。计量资料以x±s表示，符合正态分布的资料采用t检验，偏态分布的资料采用Mann-Whitney U检验，普通构成比四格表数据采用χ²检验，部分表格频数小于5时采用Fisher检验，配对四格表数据比较两者相关性采用Kappa检验，有序或等级行列表数据采用Kruskal-Walis H或Spearman法比较其差异性。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

一般资料  133名患者中，男性26名（19.5%），女性107名（80.5%），男女比为1:4.1；发病年龄21~74岁；平均48.1岁，男性平均年龄49.0岁，女性平均年龄47.9岁；其中24名患者（18.0%）因上腹部疼痛、腰部疼痛等症状就诊，另外109名患者（82.0%）因查体发现肝占位入院；甲肝病史者1例（0.8%），乙肝病史者19例（14.3%）；糖尿病患者5例（3.8%）；肝硬化患者5例（3.8%）；脂肪肝患者10例（7.5%）；复发4例（3.0%）。肿瘤血清标志物：AFP（甲胎蛋白）中位数2.5 ng/mL（0.6~13 ng/mL），均于正常范围（0~20 ng/mL）内；CEA（癌胚抗原）中位数1.3 ng/mL（0.27~111.5 ng/mL），除1例偏高（111.5 ng/mL），余均于正常范围（0~5 ng/mL）内；CA19-9（糖类抗原19-9）中位数7.75 U/mL（0.6~653 U/mL），其中2例偏高（51.4、653 U/mL），余均于正常范围（0~37 U/mL）内。所有HAML病例中，单发者126例（94.7%），2处病灶者6例（4.5%）（其中1例2枚分别为Epi-HAML及non-Epi-HAML），3处者1例（0.8%）。上皮样型HAML（Epi-HAML）与经典型HAML（non-Epi-HAML）的对比见表 1。

影像学资料结果  133例病例资料共计141枚AML病灶，Epi-HAML 87枚（61.7%），non-Epi-HAML 54枚（38.3%）；整体病灶直径为（4.35±3.05）cm（0.7~20.5 cm），直径 < 3 cm的病灶51枚（36.2%），直径在3.0~5.0 cm的病灶43枚（30.5%），直径 > 5.0 cm的病灶47枚（33.3%）；病灶位置分布参见表 2。大部分病灶（133枚，94.3%）形态规则，呈类圆形，边界清，其余8枚形态不规则，边界欠清；术前影像学诊断准确者61枚（43.2%），其余大多诊断为HCC（58/141，41.3%）或良性结节（22/141，15.6%）。HAML特征性的征象为脂肪信号，Epi-HAML组出现脂肪信号者33枚（37.9%），non-Epi-HAML组为37枚（68.5%），两组存在统计学差异（P=0.002）（图 1 E-G为non-Epi-HAML病例，肝左外叶病灶呈现明显脂肪信号）。此外，强化方式上两组同样存在差异（P=0.013），大多数Epi-HAML（60/87，68.9%）呈现“递减性”持续强化方式，而non-Epi-HAML为31枚（57.4%）；前者呈“快进快出”的结节为17枚（19.5%），后者为5枚（9.1%）。门脉期及延迟期呈现“包膜样”强化易误诊为HCC，Epi-HAML组中可见19枚（21.8%），non-Epi-HAML组为10枚（18.5%），两组差异无统计学意义（P=0.675）（图 1A-D、H-K术后病理均为non-Epi-HAML，但前者强化方式为“快进快出”，后期甚至出现包膜样强化，术前误诊为HCC；后者强化方式呈现“持续强化”，冠状位重建后可见“引流静脉”）。“供血动脉”在Epi-HAML组中出现率为10.3%（9/87），non-Epi-HAML组为11.1%（6/54）；“引流静脉”在前者出现率为32.2%（28/87），后者为40.7%（22/54），构成比差异均无统计学意义（P=0.886；P=0.366）[图 2A-C为Epi-HMAL病例，增强扫描动脉晚期可见供血动脉（黑箭），同期可见汇入腔静脉的引流静脉（白箭）]。其余MRI信号特征见表 3。在读片过程中，注意到较大直径的HAML其出现典型影像学特征的频率有所上升，如肿瘤供血动脉、引流静脉及肿瘤内坏死出血（图 2D-F 为巨大Epi-HAML病例，内见明显坏死、囊变及慢性出血信号，同时肿瘤内见扭曲增粗的供血动脉）。因此，比较Epi-HAML及non-Epi-HAML两组的同时，另以肿瘤直径（0.7~2.9/3.0~5.0/5.1~20.5 cm）为分组进一步分析，详见表 4。

讨论

临床资料特点  HAML以中年女性多见，本研究男女之比1:4.1，与文献报道一致。Epi-HAML男女比例1:4.8，non-Epi-HAML为1:3.4，前者女性比例稍高，但差异无统计学意义。两组肝炎、肝硬化、脂肪肝、糖尿病等既往史虽有不同，但差异均无统计学意义。就诊者大多无症状，但Epi-HAML因腹部不适就诊为22.2%，而non-Epi-HAML仅为7.5%（P < 0.05），虽两组肿瘤平均直径相仿[（4.3±3.1）vs.（4.4±3.0）cm]，且大于5 cm的肿瘤比例（31% vs. 37%）后者更高，推测是因为Epi-HAML生长速度更快，引起较强的占位效应，而non-Epi-HAML生长较缓慢，机体逐渐耐受。Pleniceanu等^[11]在人源AML肿瘤接种实验中发现，上皮样型AML生长速度相对经典型AML更快，并且肿瘤含脂肪组织更少。

本组患者血清肿瘤标志物基本处于正常范围，仅有2例高于参考值，其中1例CA19-9为51.4 U/mL（0~37 U/mL），另1例为653 U/mL，CEA 111.5 ng/mL（0~5 ng/mL），且均为Epi-HAML，但差异无统计学意义。本研究共有4例术后复发（3.0%），与既往研究相似^[4]；其中，Epi-HAML组有3例（3.7%）复发，non-Epi-HAML组1例（31.9%）复发，两者差异无统计学意义。

影像学资料特点  133例共计141枚HAML，其中87枚为Epi-HAML，54枚为non-Epi-HAML，病灶多累及数个肝段。本研究两组HAML无论各肝段构成比及肝分叶构成比，差异均无统计学意义。141枚HAML影像学诊断准确率为43.3%（61/141），两组分别为34.5%（30/87）与57.4%（31/54），差异有统计学意义（χ²=7.134，P < 0.05），前者误诊为恶性肿瘤如原发性肝癌（HCC，47.1%）等恶性占位比率较高，后者误诊为腺瘤、局灶性结节增生（focal nodular hyperplasia，FNH）、脂肪瘤或良性结节（18.5%）等良性占位较高。目前HAML的诊断准确率约为25%~52%^[12]，部分临床中心甚至更低。相对而言，Epi-HAML大多缺乏典型的HAML特征，部分病灶增强扫描表现为“快进快出”，与无肝炎、肝硬化病史的HCC影像学表现相似^[13]。有学者认为主要是因为部分HAML病灶内布满窦隙状血管网，血流速度较快，门静脉期及延迟期其对比剂快速流出，从而呈现“快进快出”的征象，尤其在Epi-HAML中更明显^[14]。

本组Epi-HAML在T1WI大都呈低信号（97.7%），极少呈混杂信号（2.3%），non-Epi-HAML也几乎呈低信号（98.1%），极少呈混杂信号（1.9%），构成比差异无统计学意义。Epi-HAML在T2WI大都呈高信号（95.4%），极少呈低或等信号（2.3%），而non-Epi-HAML部分呈高信号（81.5%），小部分呈稍低信号（11.1%），构成比存在统计学差异（Fisher’s检验，P < 0.05）。有研究认为，non-Epi-HAML因含一定比例平滑肌细胞，T2WI可以呈现等或低信号^[15]。无论是Epi-HAML还是non-Epi-HAML，两者在组织学上均含有不同比例、不同种类的细胞，因此两者信号几乎都不均匀（94.3%/88.9%），且两组在T2WI均低于脾脏信号。

在增强扫描中可以观察到两组HAML病灶大部分呈不均匀强化（85.1%/79.6%），均匀强化者较少（6.9%/3.7%），另少量病灶呈环形强化（8.6%/13.0%），其强化方式差异无统计学意义。大部分病灶在强化程度上稍低于或等于门静脉信号，极少数Epi-HAML（3.4%）信号强度高于门静脉甚至与主动脉相当，但差异无统计学意义。增强扫描的强化模式，两组病灶大多呈持续减低（70.1%/57.4%），部分呈持续强化（9.2%/25.9%），18.4%的Epi-HAML呈快进快出，而non-Epi-HAML呈快进快出的比例为9.3%，差异有统计学意义（P < 0.05），这一点与Liu等^[16]统计的Epi-HAML病灶出现“快进快出”频率为23.3%相似，且这部分病灶几乎均诊断为HCC。另外，有15.6%的病灶诊断为肝腺瘤或FNH，并且其强化方式大都呈现持续强化（图 1A-D、H-K）。FNH一般在平扫与肝实质信号接近，典型的FNH可有中心瘢痕延迟强化，但部分FNH表现不典型，与HAML鉴别难度较大，需借助肝特异性对比剂的肝胆特异期来对比。乏脂的HAML与肝腺瘤表现相似，临床特点鉴别价值有限，目前仍是鉴别的难点。

两组病灶在DWI上大多呈高信号（92.0%/68.5%），但18.5%的non-Epi-HAML呈低信号，仅1.1% Epi-HAML呈低信号，其构成比存在统计学差异（P < 0.05）。DWI信号高低反映了水分子运动的受限程度，Epi-HAML含上皮样细胞的比例更高，而non-Epi-HAML很少或几乎不含有上皮样细胞，上皮样细胞增殖速度更快，排列更紧密，因此水分子扩散受限更明显^[17]。而non-Epi-HAML尤其是富含脂肪的病灶，其细胞结构疏松，水分子受限不明显，因此出现部分富脂病灶表现为DWI低信号。

几乎所有病灶的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）图上呈现高低混杂信号，仅能以整体病灶同周围肝实质对比其信号数值的高低。总体上，两组ADC图上信号基本相似，整体高信号与整体低信号频率相似（43.7%/42.5%；44.4%/46.3%），总体构成比差异无统计学意义。从ADC的计算公式[ln（S2/S1）（b1-b2）]来看，不同的扩散敏感系数b值对其ADC变化也不尽相同，另外，相同的肿瘤存在异质性，其成分、细胞密度、血供以及肿瘤内部坏死、囊变、纤维化均会导致其信号的差异。不可否认，ADC对诊断病灶恶性程度有辅助作用，但有待深入研究^[18]。

HAML的成熟脂肪组织在T1反相位可见信号明显减低，Epi-HAML无明显脂肪信号者62.1%，而non-Epi-HAML大部分含有脂肪信号（68.5%，图 1E-G），少部分为局灶脂肪信号，其余为弥漫脂肪信号，两组病灶在有无脂肪信号上差异存在统计学意义（P < 0.05）。另外，两组病灶无论在影像学或者病理组织学标本上，均有大部分不含包膜（78.2%/77.2%）、病灶内坏死或囊变少见（4.6%/5.6%）及出血较少见（3.5%/7.4%）等特征，且两组差异均无统计学意义。

HAML的供血动脉一般在平扫见血管流空影，增强扫描动脉期见病灶内点状强化或条索状穿行强化影，门静脉期及延迟期信号减低，变化与肝动脉一致。两组病灶大多可见供血动脉影（89.7%/88.9%），差异无统计学意义。既往研究^[19]发现增强扫描动脉晚期出现的引流静脉在HAML中有鉴别诊断价值，即增强扫描动脉晚期可见病灶引流向肝静脉或腔静脉的静脉影，本研究也类似（图 2A-C）。本研究HAML中引流静脉出现频率为64.5%（91/141），与文献统计的61.3%~80%相当，但两组出现引流静脉构成比（67.8%/59.2%）差异无统计学意义。肿瘤周围肝实质出现动脉期一过性高信号，其余序列与肝实质信号一致，即存在异常灌注，两组病灶出现异常灌注的构成比略有差异（44.8%/61.1%），但无统计学意义。两组影像学见脉管内充盈缺损或病理证实有脉管癌栓者各1枚，差异无统计学意义。

在读片过程中，我们发现不同直径的病灶（无论何种病理类型）其影像学特征出现的频率各有差别，因此，我们进一步以肿瘤直径（0.7~2.9 cm/3.0~5.0 cm/5.1~20.5 cm）作为分组（表 4）进行分析。当肿瘤直径较大（> 5 cm）时，有34%的病灶出现增强扫描后期的“包膜样”强化（Fisher’s检验，P < 0.05），而与病理类型关系不明显（P=0.675），其原因可能为当肿瘤生长过快或体积过大时，会刺激并推挤肝实质，导致其周围血管及纤维组织增生，形成假包膜，并非病灶本身形成，以往文献从病理组织的研究中也证实了这一点^[20]。同时，出现坏死、囊变或出血的病灶直径均大于5 cm（图 2D-F），占本组的14.8%，构成比存在统计学差异（Fisher’s检验，P < 0.05）。此外，当以肿瘤直径作为分组，其供血动脉出现的比例也有所不同，3组分别为78.4%、95.3%、95.7%，< 3 cm组分别与另外两组的构成比相比存在统计学差异（Fisher’s检验，P < 0.05）。同样地，早期引流静脉出现的比例也存在差异，3组比例分别为33.3%、74.4%、89.4%（P < 0.05）。因此，引流静脉可能是HAML相对特异性的影像学特征，但多在肿瘤体积较大时（直径≥ 3 cm）明显可见，而与不同病理分类的HAML（即Epi-HAML或non-Epi-HAML）关系不明显。出现异常灌注的比例各组也均有不同，分别为17.6%、58.1%、74.5%（P < 0.05）。

此外，在复发病例中，分析其初诊影像资料，发现1枚（1.9%）直径为1 cm，3枚（6.3%）肿瘤直径大于5 cm，3组构成比差异无统计学意义。

总之，Epi-HAML缺乏典型的影像学特征，部分病例在随访过程中生长较快，与HCC有重叠征象，常引起误诊，尤其在合并乙肝病史的病例中，放射科医师更倾向于将其诊断为恶性肿瘤以提示外科行根治性切除。而non-Epi-HAML及直径较大的病灶有更显著的MRI特征，如坏死、囊变、出血、肿瘤供血动脉及引流静脉，因此有更高的检出率。此外，病灶的间接征象同样重要，当HAML病灶紧邻、包绕血管时无血管侵犯并且边界清晰，是与HCC鉴别的重要征象。大部分学者认为HAML为良性病变，但部分病灶体积过大易压迫周围器官，引起腹部不适等症状，甚至存在破裂出血的风险，所以针对直径大于3 cm的HAML，外科也主张以手术切除为主^[10]。

目前，乏脂型HAML与无肝炎、肝硬化病史的HCC鉴别难度较大，术前针对两者制定的切除方案也截然不同，相对准确的诊断对患者术后最大肝功能的保留意义非凡^[21]。而我院肝脏肿瘤的病例丰富，如果借助影像组学进一步分析两者影像学特征，可以开展更深入的研究。