卵巢癌是女性妇科恶性肿瘤中死亡率最高的疾病^[1]。中国最新的流行病学调查显示，2015年约有5万例确诊病例和2万例死亡病例，且死亡率仍不断上升^[2]。上皮性卵巢癌（ovarian epithelial cancer, OEC）占所有卵巢恶性肿瘤的70%以上。根据病理形态组织学、分子遗传基因学的研究，OEC分为两个亚型：Ⅰ型和Ⅱ型卵巢癌，Ⅰ型包括一些高分化和低级别的癌，如低级别子宫内膜样癌、卵巢浆液性腺癌、黏液性腺癌、透明细胞癌及癌前病变（如交界性肿瘤）。Ⅱ型癌症主要由高级别浆液性癌、子宫内膜样癌、未分化癌和恶性混合中胚层肿瘤组成^[3-4]。Ⅰ型癌的特性为早期肿瘤、生长缓慢。Ⅱ型癌占OEC的75%、占卵巢癌死亡率的70%，具备侵袭性的生长方式^[5]。因此在术前能正确地判别分型，对临床用药、预后和病情的评估都极具指导作用，有利于提前与患者建立沟通，有助于诊疗方案的设定。

磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）具有软组织分辨率高、无辐射和多平面成像等优势，常用于妇科肿瘤的定性诊断^[6-7]。扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）是基于对肿瘤组织内的水分子进行成像的一种方法，肿瘤组织内的水分子由于扩散受限，进而表现为相应区域低背景下的高信号。表观弥散系数（apparent diffusion coefficient, ADC)值可作为定量指标帮助临床医生判定肿瘤的良、恶性。多项研究均表明，卵巢恶性肿瘤的ADC值明显低于良性病变^[8]。但如何利用ADC值区分卵巢癌各相关亚型，相关研究较少，其临床价值也有待进一步明确。有研究报道, ADC值是妇科宫颈癌根治性子宫切除术后生存率的预测因素^[6]。但OEC亚型分类和MRI特征相关的生存率分析较少。本文着力研究OEC的MRI特征是否可作为区分Ⅰ型和Ⅱ型OEC的分类指标，比较MRI影像特征与组织学结果的相关性，并研究ADC值与肿瘤免疫组织化学染色（Ki-67表达）和血清CA-125水平的关系, 探讨MRI特征是否可以作为预测OEC患者生存率的预后因素。

资料和方法

临床资料  于2012年3月—2017年2月，收集复旦大学附属妇产科医院250例OEC住院病例。患者平均年龄为（48.4±13.5）岁。包括Ⅰ型145例、Ⅱ型105例。Ⅰ型OEC含低级别子宫内膜样癌17例、低级别浆液性卵巢癌10例、黏液性腺癌11例、交界性肿瘤74例、透明细胞癌33例；Ⅱ型OEC含低分化子宫内膜样癌2例、高级别浆液性癌101例、恶性混合中胚层肿瘤2例。回顾性进行病例分析。纳入标准为：经病理组织学明确诊断；无盆腔手术史；具备完整的MRI图像资料。排除标准为：有既往盆腔手术史或放疗史；因不能直接手术而接受过术前新辅助化疗的患者；未能在医院手术；MRI图像数据不全；无病理组织学结果。

检查方法  检查由西门子1.5-T MR(Magnetom Avanto, Siemens)配套体部线圈完成，患者体位仰卧，平静呼吸。MR平扫序列：矢状位T2加权抑脂序列：TR4490 ms, TE83 ms，视野250 mm×250 mm，矩阵320 mm×240 mm；冠状位T2加权序列：TR4290 ms, TE83 ms，视野400 mm×400 mm、矩阵320 mm×320 mm；横轴位T2加权抑脂序列：TR8000 ms、TE83 ms、视野350 mm×350 mm、矩阵256 mm×256 mm；横轴位T1加权抑脂序列：TR627 s、TE10 ms、视野380 mm×296 mm、矩阵320 mm×192 mm；DWI采用横轴位的(echo planar imaging，EPI)序列，b值（0, 800）s/mm²，TR3100 ms，TE83 ms，视野320 mm×270 mm，矩阵392 mm×320 mm；增强扫描序列和矢状位T1加权抑脂序列，参数同平扫，使用马根维显—钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)注射液，浓度为469.01 mg/mL。

数据采集与分析  病例的临床特征通过医院PACS系统查询，包括患者的年龄、FIGO分期、术前CA-125和免疫组化Ki-67的结果。提取MRI图像特征包括：ADC值、T1WI信号表达、肿块最大直径。以上MRI特征由2名资历丰富的医师共同观片、测量记录，分析结果产生分歧时，加入第三名医师协商。ADC值由两名医生分别在后处理服务器上手工测量，具体在b值为800 s/mm²弥散图像选取病灶最大实性肿块层面，在肿块中心区勾画圆形或椭圆形的感兴趣区（region of interest，ROI），避开囊变坏死灶，勾画范围为160~220 mm²，分别记录最大、最小和平均值。图 1为本院1例透明型细胞癌的ADC值测量。

统计方法  Stata14.2软件统计和分析数据。连续变量以x±s表示。用正态分布的非配对t检验和非正态分布的Mann-Whitney检验比较Ⅰ型和Ⅱ型组的数据。用χ²检验进行两个及两个以上样本率(构成比）以及两个分类变量的关联性分析。用Logistic模型评价MRI与临床特征对Ⅱ型OEC的影响。建立生存分析的Cox风险回归模型，时间变量指从手术到死亡或随访结束的月数。用多归因程序法解决缺失数据问题。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

一般情况  250例卵巢癌患者的平均年龄为（48.4±13.5）岁。本研究中交界性肿瘤74例占51.03%，Ⅱ型癌中高级别浆液性癌101例占96.19%。病例的FIGO分期来源于临床病史，由于部分记录不全，导致FIGO分期实际总数为192例，包括Ⅰ期78例占40.6%、Ⅱ期21例占10.9%、Ⅲ期81例占42.2%。

Ⅰ型和Ⅱ型OEC患者比较  如表 1所示，Ⅰ型OEC患者的平均年龄为（43.3±13.9）岁，Ⅱ型OEC患者为（54.5±9.9）岁。将年龄分为3个年龄段，发现30岁以下的Ⅰ型OEC患者占96.4%，30~50岁的人群占66.3%，大于同年龄段的Ⅱ型OEC患者（33.7%）。50岁以上的Ⅱ型OEC患者占56.2%，大于Ⅰ型（43.8%）。

FIGO分期的Ⅰ、Ⅱ型比较  有临床资料的FIGO分期总例数为192例，其中Ⅰ型OEC多出现在FIGO的Ⅰ、Ⅱ期，分别为75.6%和52.4%，Ⅱ型OEC主要出现在FIGO的Ⅲ、Ⅳ期，分别为67.9%和91.%。Ki-67和CA-125比较：Ⅱ型的OEC患者高于Ⅰ型组, 差异有显著统计学意义（P < 0.01）。肿块最大直径值比较：Ⅰ型OEC患者肿块的最大直径大于Ⅱ型的，差异有显著统计学意义（P < 0.01）。T1WI图像上出现高信号的比较：Ⅰ型OEC患者（80.7%）多于Ⅱ型OEC组（19.3%）。提示在OEC中出现T1WI图像高信号者为Ⅰ型癌的可能性大。Ⅰ、Ⅱ型OEC患者的ADC均值比较:在实性、囊性和混合性的肿块中Ⅱ型OEC患者的ADC均值都低于Ⅰ型OEC组，差异有显著统计学意义（P < 0.01）。与图 2箱示图表现一致，Ⅰ型OEC患者的ADC均值高于Ⅱ型患者。

如表 2所示，将CA-125水平以500 IU/mL为界值分为2个组别；将Ki-67表达以50%为界分成2个组别；FIGO以Ⅰ、Ⅱ期与Ⅲ和Ⅳ期分为两组，各组别间ADC均值差异均有显著统计学意义（P < 0.01）。图 3示，ADC均值与Ⅰ型癌中Ki-67的表达呈负相关（ρ=-0.14，P < 0.05）。

Ⅰ、Ⅱ型OEC分类的预测因子  如表 3所示，使用Logistic回归分析，当所有其他变量保持不变时，老年患者诊断为Ⅰ型的可能性较小（OR=0.22，P < 0.01）。FIGO分期为进展期（Ⅲ、Ⅳ期）的患者诊断Ⅰ型OEC的可能性较小（P < 0.05）。如果OEC在MRI图上出现较高ADC值的肿瘤，则确诊为Ⅰ型OEC可能性更大（OR=16.80，P < 0.01）。相反，低ADC值预示Ⅱ型OEC的可能性大。

COX回归模型的预后分析 由于部分患者出院后失访，生存分析的样本量缩小到172。本研究随访时间从2015年3月18日起至2018年3月26日截止，172名患者中有29人死亡（16.9%）。研究组的平均持续时间约为27.2个月。到随访截止点，研究组的随访期中位数为27.6个月（四分位距:18~35.5个月）。随访满3年时间的Ⅰ、Ⅱ型患者数分别为78、53，Ⅰ、Ⅱ型患者的3年复发率分别为33.96%、38.18%。表 4显示，当所有其他变量不变时，FIGO分期、实性肿块、老年群体均是独立的预后因素（HR=23.54/3.69/2.46，P < 0.05）。图 4显示，Ⅰ型OEC的生存与Ⅱ型OEC的生存期差异不明显。MRI图像上，较之囊性与混合性肿瘤，实性肿瘤与低生存率更相关（图 5）。图 5、6的生存分析表明，实性肿瘤和临床患者的FIGO分期均为不良预后的重要因素。透明细胞癌的亚型预后最差（图 7）。

讨论

卵巢癌是女性生殖系统恶性程度最高的肿瘤，OEC占卵巢癌死亡率90%以上^[7]，根据二元理论将OEC分类为Ⅰ、Ⅱ型。Ⅱ型OEC大多数是高级别浆液性卵巢癌，占所有卵巢癌死亡率的70%以上^[8-9]，本研究中高级别浆液性卵巢癌占Ⅱ型的96.19%。Ⅰ、Ⅱ型都具有独特的生物学行为，对治疗反应也不尽相同。MRI成像的优势在于软组织分辨率高和多平面图像采集。对于大多数复杂病例，可以用MRI图像来确定肿瘤的大小、边界与周围结构的关系，在磁共振弥散加权成像测得的ADC值有助于肿瘤的良恶性鉴别^[10-11]。本研究的初步结果表明，MRI的一些特征有助于区分卵巢癌亚型，并和预后有一定的相关性。

国外文献报道Ⅰ型OEC在青年人群中比Ⅱ型更常见^[8]。本研究中Ⅰ型OEC患者在30岁以下的人群占96.4%，30~50岁人群中占66.3%，与文献报道一致。此外，本研究结果显示Ⅱ型OEC组的Ki-67表达和CA-125水平均高于Ⅰ型组，由于Ⅱ型OEC患者占FIGO进展期（Ⅲ、Ⅳ期）的比例更大，分别为67.9%、91.7%，Ⅰ型组占FIGO的Ⅰ、Ⅱ期的比例分别为75.6%、52.4%，数据提示Ⅱ型组比Ⅰ型组的FIGO分期更晚。在Liu的文献中也报道了相同结果^[9]。Ⅰ型OEC在MRI T1WI图像上更容易出现高信号（80.7%）, 可能与Ⅰ型组病理亚型有关，Ⅰ型中交界性肿瘤占一半，病灶内成分更复杂，多表现为T1WI上出现高信号。同时，透明细胞癌和子宫内膜样卵巢癌比其他的类型在T1WI上更常出现高信号的囊性成分，目前认为该类型肿瘤来源于子宫内膜异位样组织，因此肿瘤内多含有出血成分^[12]。

国内外已有很多研究致力于用ADC值区分良性和恶性肿瘤。恶性肿瘤的ADC值比良性疾病低^[13]。但把ADC值用于鉴别Ⅰ、Ⅱ型OEC的相关研究报道较少。本研究表明，虽然Ⅱ型肿瘤成分为囊性、实性和混合型，但其ADC值均低于Ⅰ型(表 1)，差异有统计学意义，与文献报道^[14]相符。本组资料中，Ⅰ型OEC的肿瘤直径更大，可能因为本研究中交界型肿瘤占Ⅰ型组的半数，并且体积较大。本研究提示组间ADC均值在肿瘤标记物中有显著性差异（表 1、2）。由于恶性肿块组织中肿瘤细胞增生，组织内自由水扩散受限，DWI上的信号相应增高，ADC图上信号减低^[13]。Ki-67是肿瘤核细胞增殖指标，在一定程度上反映了卵巢肿瘤细胞的增殖能力。本研究中Ⅰ型OEC的ADC均值与Ki-67的表达成负相关（图 3），与Surov等的文献报道一致^[15-16]。但在Ⅱ型中没有提示相关性，内在原因还需进一步研究。

Cox模型无需生存时间及分布假定，灵活度高、适应力强，越来越多被用于分析生存疗效的评估。我们通过模型分析，发现FIGO分期是独立的预后因素，进展期与不良预后相关，老年组患者预示OEC的预后不良，与国外研究一致^[17]。国内张蓉等^[18]研究也认为年龄是影响OEC患者预后的独立因素，以40岁为界，年龄高于40岁的患者比低于40岁的患者预后更差。本组资料中，Ⅰ、Ⅱ型组患者生存期曲线差异不明显（图 4），可能因为随访时间有限。MRI图像上，实性肿瘤预后更差（图 5）。其中，透明细胞癌的亚型预后是所有卵巢癌中预后最差的（图 7），与文献报道一致^[19]。有报道ADC值与不良生存率有关，该文献报道的研究对象包括转移性卵巢癌患者，可能影响到最终的结果差异^[19]。OEC的病理类型对患者预后无统计学意义。但在Karimi-Zarchi等^[20]的报道中，病理类型对OEC患者的预后有影响意义。

本研究的局限性包括：其一，交界性肿瘤占Ⅰ型卵巢癌的51.03%，高级别浆液性卵巢癌占Ⅱ型癌的96.19%，数据在一定程度上可以反映病理类型的发生率，但可能会影响到MRI图像特征表现和生存率的评估。其二，研究中ROI的测量方法是人工勾勒类圆形面积，ADC值测量可能会因测量者本身操作而有所差异。此次研究为回顾性分析，可将结果合并多元化ADC值测量可用于前瞻性预测同类肿瘤的病理分型，用来进一步评价和完善验证。

综上所述，卵巢癌患者FIGO进展期结合MRI显示实性肿瘤多提示OEC患者的预后不良。MRI影像特征结合ADC均值有助于对OEC进行二型分类鉴别, ADC值可以反映Ⅰ型卵巢癌的肿瘤细胞增殖能力。MRI可以作为一种无创定量指标辅助临床术前区分卵巢癌亚型，对临床工作具有现实意义。