2020, Vol. 47
2. 上海市影像医学研究所 上海 200032
2. Shanghai Institute of Medical Imaging, Shanghai 200032, China
胰腺癌恶性程度较高，预后较差，患者5年总体生存率低于5%，中位生存期小于6个月[1]。外科手术切除是目前唯一有可能治愈胰腺癌的治疗手段。约80%的患者在确诊时已属晚期，因肿瘤侵犯周围重要解剖结构或发生远处转移，无法接受手术切除[2]。全身化疗仍是晚期胰腺癌的主要治疗方法，但是以吉西他滨为基础的传统方案的中位生存期仅为6.8个月[3]。新型FOLFIRINOX方案(奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸钙)使中位生存期延长至11.1个月，但是较重的毒性反应和副作用限制了该方案的广泛应用[4]。因此，我们仍需不断探索新的治疗策略，提高晚期胰腺癌的疗效。
射频消融(radiofrequency ablation, RFA)通过射频电流引起离子震荡后产热，可以使肿瘤组织产生凝固性坏死，作为肿瘤热消融的一种，在肝、肺、肾等实体肿瘤治疗中取得了良好的治疗效果[5-6]。由于胰腺解剖学位置和结构的特殊性，目前胰腺癌的RFA临床应用明显落后于其他实质脏器肿瘤[7-8]。针对胰腺消融特殊性设计出的Habib EUS RFA针(英国EMcision公司)，比传统消融针更细，并发症可能相对较少[7]。目前Haibib EUS RFA针尚无国内应用的报道。本研究拟在CT引导下使用Haibib EUS RFA针治疗晚期胰腺癌，评价Haibib EUS RFA治疗晚期胰腺癌的可行性和安全性，并初步观察其治疗效果，为RFA治疗晚期胰腺癌提供临床依据。
资料和方法病例资料 选择2016年5月至2019年1月于复旦大学附属中山医院介入治疗科接受CT引导下RFA治疗的晚期胰腺癌患者。纳入标准：(1)已完成1~3次动脉灌注化疗的晚期胰腺癌患者；(2)获得病理学依据；(3)年龄18~75岁；(4)胰腺病灶未接受过放疗、碘125粒子植入等局部治疗；(5)ECOG评分≤2分；(6)凝血酶原时间延长＜3 s；(7)白细胞计数＞4×109/L，血小板计数＞85×109/L；(8)血肌酐＜115 μmol/L。排除标准：(1)有胰腺穿刺禁忌证；(2)无法控制的感染；(3)患者有其他肿瘤病史；(4)预计生存期＜3个月。本研究获得复旦大学附属中山医院伦理委员会批准(R2019-136)，所有患者均签署知情同意书。
所有患者治疗前行肝、肾功能、血常规、凝血功能、血清淀粉酶及CA-199的检查。同时术前行增强CT或增强MRI确定胰腺内肿瘤位置、大小及周围脉管侵犯情况。
主要器材Habib EUS RFA针(英国EMcision公司)直径1Fr (0.33 mm)，长度190 cm，工作(消融)段长度8 mm(图 1A); 21G超声穿刺针(美国Cook公司)(图 1A); Rita 1500 RF发生器(美国Mountain View公司)(图 1B)。
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| A:The Habib EUS RFA probe comprises a 1 Fr wire (0.33 mm) with a working length of 190 cm and the length of electrically active part of the probe is 8 mm (arrow); the Habib EUS RFA probe can be safely passed through the biopsy channel (related 21G fine needle) (circle) into the tumor lesion with CT guidance.B:A Rita 1500 RF-generator (RITA Medical systems, Mountain View, CA, USA) for RFA. 图 1 胰腺消融所用的Habib EUS RFA针及相关的21G穿刺针 Fig 1 The Habib EUS RFA probe and related 21G FNA needle for pancreatic cancer RFA |
治疗方法 患者仰卧位，CT扫描后根据病灶所在位置和周围解剖结构确定穿刺点和进针角度。穿刺点局部麻醉，用21G超声穿刺针经皮穿刺进入病灶中央部位，并接近病灶底部，距病灶底部约5 mm(图 2B)。撤出21G超声穿刺针针芯，送入Habib EUS RFA针，消融针头端和21G超声穿刺针齐平。固定Habib EUS RFA针，回撤21G超声穿刺针约2 cm，CT扫描确认RFA导管位置(图 2C)。连接Rita 1500 RF发生器，功率5 W，消融时间90 s。60 s后同时撤除RFA导管和超声穿刺针，再次CT扫描观察有无并发症(图 2D)。
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| A: A locally advanced pancreatic cancer (white arrow) detected on pancreatic body by the enhanced abdominal CT scan before RFA; B: Introduce the 21G FNA needle (white arrow) by CT guidance; C:The Habib EUS RFA probe (white arrow) exposed directly at the treatment area and verify positioning by CT scan; D:No bleeding was verified by CT scan after RFA. 图 2 CT引导下Habib EUS RFA治疗胰腺癌的过程 Fig 2 The procedure of CT-guided Habib EUS RFA for pancreatic cancer |
如病灶直径＞3 cm，则行单针道两点消融。第一点消融结束后，同时回撤RFA导管和超声穿刺针约8 mm，用同样参数进行第二点消融。
治疗后处理及观察指标 术后1天复查肝、肾功能、血常规、血清淀粉酶。为预防感染和急性胰腺炎，所有患者均接受抗生素输注(手术前3 h口服头孢曲松1 g，每日2次，连续3天)和预防(术前3 h奥曲肽0.1 mg，每日3次，连续3天)。
主要观察指标：Habib EUS RFA治疗晚期胰腺癌的技术成功率及相关并发症。次要观察指标：Habib EUS RFA的治疗效果。
随访 所有患者术后1个月复查肝肾功能、血常规、CA-199以及腹部增强CT/MRI(图 2A)，观察病灶消融区域治疗后改变。
统计学方法 计量资料采用x±s表示，用独立样本或配对样本t检验进行分析；计数资料用百分比(%)表示，用χ2检验进行比较。通过Fisher精确检验比较分类变量组。使用传统的线性最小二乘回归进行相关。使用SPSS统计软件19.0进行分析，P＜0.05为差异有统计学意义。
结果基本信息 从2016年5月到2019年1月，6名(4名男性，2名女性)晚期胰腺癌患者纳入本研究，平均年龄58.2岁(43~66岁)。患者的基本资料见表 1。3例病灶位于胰头部，2例位于胰体部，1例位于胰尾部。胰腺肿瘤长轴的平均长度为32.7 mm(23~55 mm)。所有患者病理检查均证实为胰腺导管腺癌。所有患者RFA治疗之前，均接受1~3次以吉西他滨为基础的动脉灌注化疗。RFA治疗后，所有患者继续接受以吉西他滨为基础的动脉灌注化疗。
| Patient | Gender | Age(y) | Site | Size (mm) | Application time (s) | Ablation points |
| 1 | Female | 43 | Tail | 35×30 | 90 | 2 |
| 2 | Male | 66 | Body | 28×24 | 90 | 1 |
| 3 | Female | 65 | Body | 23×21 | 90 | 1 |
| 4 | Male | 56 | Head | 55×52 | 90 | ＞2 |
| 5 | Male | 62 | Head | 30×25 | 90 | 2 |
| 6 | Male | 57 | Head | 25×15 | 90 | 1 |
可行性与安全性 6例患者均在CT引导下成功实施了RFA。3例患者行单针道单点消融，2例患者行单针道两点消融，1例患者行多针道多点消融。在手术期间和术后，所有患者的生命参数(血压、心率、氧合)均稳定。所有患者治疗后均无严重的治疗相关不良事件(如急性胰腺炎、出血，胰瘘等)发生。2例患者出现RFA后腹痛，2天后自行缓解。1例患者消融后淀粉酶水平升高，无任何严重急性胰腺炎的迹象，对症处理后2天内恢复到正常范围。其他血生化指标较术前无明显变化(表 2)。
| Patient | Hemoglobin (g/dL) | White blood cells (109/L) | Amylase (U/L) | IL-6 (pg/mL) | |||||||
| Before | After | Before | After | Before | After | Before | After | ||||
| 1 | 11.5 | 11.3 | 5.6 | 6.4 | 36 | 42 | 4.5 | 28 | |||
| 2 | 9.5 | 9.6 | 6.5 | 6.3 | 26 | 28 | 3.6 | 27 | |||
| 3 | 12.5 | 12.6 | 4.8 | 5.0 | 38 | 66 | 3.2 | 3.2 | |||
| 4 | 13.1 | 13.0 | 6.6 | 7.6 | 56 | 112 | 31 | 38 | |||
| 5 | 9.8 | 10.1 | 7.2 | 5.2 | 59 | 32 | 3.7 | 13 | |||
| 6 | 10.6 | 10.2 | 6.9 | 3.8 | 25 | 28 | 28 | 18 | |||
术后1个月影像学随访显示，Habib EUS RFA针在晚期胰腺癌病灶中形成低密度坏死区(图 3~4)。其中1例患者的胰头癌直径达到5.5 cm(图 4A)，我们采用CT引导下多点进针消融肿块(图 4B、4C)，1个月后MRI随访，病灶中心区域也出现了明显的坏死区(图 4D)。
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| A:CT showed a low-density mass (white arrow) at the pancreatic tail before RFA; B:CT-guided RFA was performed with 5 W of ablation power for 90 s; C:After RFA, CT scan showed air bubbles (white arrow) in the lesions; D:1 month after RFA, CT showed a decrease of the low-density mass (white arrow). 图 3 1例胰尾癌行单点消融及1个月的随访结果 Fig 3 Single-point RFA and one-month follow-up for a patient with pancreatic cancer at the tail of the pancreas |
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| A:MRI showed mild enhancement of lesions at the head of the pancreas (white arrow) before RFA; B:CT-guided RFA was performed at multiple points in sequence, with 5 W of ablation power for 90 s; C:3D CT reconstruction for multi-point ablation; D:1 month after RFA, MRI showed necrosis in ablation area (white arrow). 图 4 1例胰头癌行多点消融以及1个月的随访结果 Fig 4 Multi-point RFA and one-month follow-up for a patient with pancreatic cancer at the head of the pancreas |
RFA治疗晚期胰腺癌不能起到根治效果，但是具有以下治疗作用[9-12]：(1)通过肿瘤局部坏死，减轻肿瘤负荷，延长患者生存期；(2)具有一定的镇痛效果，减少镇痛药物摄入量；(3)激活机体抗肿瘤免疫。但是，胰腺是一个解剖上非常特殊的脏器, 体积较小，位于腹腔深部，周围有胃肠道、胆道、腹腔干、肠系膜上动脉和门静脉等重要组织结构。胰腺组织极易损伤，这些因素导致晚期胰腺癌RFA穿刺定位困难，容易引起胰腺炎、胰瘘、门脉静血栓形成、十二指肠穿孔、胆瘘等并发症。因此，RFA治疗晚期胰腺癌的临床应用远远落后于其他实体肿瘤。
外科手术中，RFA可以选择更为有利的消融穿刺途径；超声显像更为清晰；术中可以采取相应措施防止热损伤；可以即时处理热消融引起的并发症，目前已成为晚期胰腺癌RFA最常用的治疗途径[13]。2014年之前公开发表的胰腺癌RFA临床报道，病例数大于5例、随访资料较为完整的研究均采用手术途径[14]。由于外科手术本身创伤较大，在降低RFA相关并发症的同时，增加了外科手术相关并发症。据报道，手术途径RFA治疗晚期胰腺癌的RFA并发症发生率约占总体并发症的50%[14-15]。
超声内镜(endoscopic ultrasound, EUS)是将内镜和超声相结合的消化道检查技术，近年来超声内镜下的介入性治疗已经是国内外内镜技术的热点之一。EUS导引RFA治疗晚期胰腺癌时，消融针通过内窥镜途径送达胃腔或十二指肠内，经胃壁或肠壁穿刺胰腺病灶，损伤小于外科术中RFA。超声探头和胰腺仅间隔一层胃壁或肠壁，可以清晰显示胰腺肿瘤，而且超声导引可以实时监测消融进展情况，根据消融范围的变化及时调整消融参数[16]。多项小样本的前瞻性临床研究均证实了EUS导引RFA治疗晚期胰腺癌的可行性和安全性[17-21]。EUS导引RFA可以安全地在胰腺病灶内产生凝固性坏死区，术后并发症通常较轻且具有自限性，无需临床干预，例如轻度腹痛、少量腹水、一过性血淀粉酶升高等[20-21]。
考虑到EUS引导下RFA操作距离较长(Haibib EUS RFA针长达190 cm)，操作技术较为复杂，通常只能进行一个针道消融[20]。而Haibib EUS RFA针直径仅0.33 mm，可以通过21G的穿刺针，理论上穿刺通过除动脉以外的组织脏器，均不会产生并发症，为经皮穿刺提供了安全性和便捷性。因此，我们尝试改变穿刺途径，在CT导引下将Haibib EUS RFA针经皮穿刺治疗晚期胰腺癌。
本研究CT引导下经皮穿刺RFA的成功率为100%，所有患者治疗后均无严重的治疗相关不良事件(如急性胰腺炎、出血，胰瘘等)发生。本研究中使用的Habib EUS RFA针直径仅为1F，相当于0.33 mm，直径小于常用的传统射频针(18~19G，约1.07~1.27 mm)。其可以通过22G穿刺针，穿刺系统直径较外科手术中的消融针小，因此可以明显减少穿刺相关并发症[14-15]，为经皮穿刺提供了安全性和便捷性。此外胰腺组织对热损伤敏感，动物实验表明，Haibib EUS RFA针在正常胰腺组织中的消融范围(直径6~8 mm)[19, 22]也较普通消融针小，对正常胰腺组织损伤更小，所有动物均未出现消化系统症状和行为异常[19]。本研究中，胰腺癌患者RFA治疗后仅出现血淀粉酶一过性升高，术后5天即降至正常，本研究结果和动物实验保持一致，仅是一过性淀粉酶升高。Pai等[23]使用Habib EUS RFA针在EUS引导下治疗8例胰腺肿瘤患者，其中6例为囊性肿瘤，2例为神经内分泌肿瘤。治疗后3~6个月，2例囊性肿瘤病灶完全消失，4例直径缩小48.4%。2例神经内分泌肿瘤血供明显减少并伴有中央坏死。所有患者均未出现严重并发症。表明Habib EUS消融针在不同的引导途径中安全性都较传统RFA针好。
CT导引穿刺可以同时建立多个针道，使有效范围较小的治疗方法应用于体积较大的肿瘤，例如碘125粒子植入术[24]，这是EUS导引无法达到的。虽然RFA治疗晚期胰腺癌并不要求达到肿瘤完全坏死的目的，但8 mm的消融直径是远远不够的。本研究中1例患者胰头癌的直径达到5.5 cm，我们采用多点进针的方法(图 4)，扩大了Haibib EUS RFA针的消融范围，使其可以用于体积较大的瘤体。一方面拓展了Haibib EUS RFA针的适用范围，另一方面也为体积较大的胰腺癌提供了安全有效的局部治疗手段。
本研究中的6例病例术后1个月的影像随访资料显示，在患者的病灶消融区域观察到低密度坏死区，证明RFA对晚期胰腺肿瘤有减轻肿瘤负荷的效果。虽然本研究对患者进行了后期随访，但是由于病例数较少且部分发生远处转移，因此需要入组更多的病例，进一步研究患者的生存获益。局部消融治疗可以缓解部分患者因胰腺肿瘤引起的疼痛。6例患者中有4例RFA后疼痛明显缓解，但是维持时间不到1个月，之后患者是否需要再次接受RFA治疗，需要进一步研究。
综上所述，CT引导的Habib EUS RFA可用于晚期胰腺癌的治疗。RFA术为不能切除的胰腺癌患者提供了一种新的治疗方法，并有望成为其综合治疗的一部分。
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