2020, Vol. 47
2. 复旦大学附属妇产科医院妇科 上海 200011
2. Department of Gynaecology, Obstetrics and Gynecology Hospital, Fudan University, Shanghai 200011, China
据最新数据统计显示，全球范围内宫颈癌在女性所有类型肿瘤中发生率和致死率均排在第四位，而在女性生殖系统肿瘤中发生率和致死率均为第一[1]。在我国，宫颈癌在女性所有类型肿瘤中发生率为第七位而致死率居第八位，在女性生殖系统肿瘤中发病率和致死率也均为第一位[2]。随着经济水平的提高，宫颈癌在治疗方案上也已有了长足的进步（如手术方式、放化疗等）, 而分子靶向治疗也已展现出了充满希望的前景，但由于癌症异质性的特点导致这些治疗方案的效果很难再进一步提高[3-4]。目前中国对于术后宫颈癌的分期主要采用国际妇产科联盟制定的FIGO分期系统，是现有比较简洁并且能对宫颈癌患者的预后和临床治疗做出较为准确指导的一套分期系统。然而，由于宫颈癌异质性的原因，现有证据显示处于同一分期的不同宫颈癌患者之间生存期预后存在很大差异[5]。因此，通过研究将宫颈癌患者的分子信息与现行FIGO分期系统结合起来或许能提高对宫颈癌患者预后判断的准确性，并改进目前针对宫颈癌的临床治疗方案。
Ras-GTP酶激活蛋白SH3结构域结合蛋白1（Ras-GTPase-activating protein SH3 domain bindingprotein1，G3BP1）是G3BP家族的成员之一，由于G3BP1可与RasGAP的SH3结构域相结合而于1996年被发现[6]。G3BP1中含有一个高度保守的氨基端核转运子2（N-terminal nuclear transport factor 2）样结构域，此结构域与G3BP1的二聚化、应激颗粒的组装以及G3BP1与其他促增殖相关蛋白的结合有关[7-8]。此外，G3BP1在其羧基端含有一个RNA识别模体，该模体能特异识别结合mRNA序列，并通过其依赖磷酸化而活化的RNA酶活性降解这些mRNA，包括c-MYC、PMP22、ATP5B和BART等[9]。已有文献提示，G3BP1在抗病毒感染和自身免疫性疾病中发挥重要调控作用[10-12]。研究证实，G3BP1在乳腺癌、结肠癌、头颈部癌、胃癌、胰腺癌和食管癌等恶性肿瘤组织中的表达显著升高，可促进乳腺癌细胞的增殖，增强胰腺癌和肝癌细胞的侵袭能力并促进纤维母细胞进入S期等[13-17]。在肺癌、结肠癌和食管癌等细胞系中，下调G3BP1被发现可抑制癌细胞的生长迁移、侵袭并诱导癌细胞凋亡[18-20]。然而，关于G3BP1在宫颈癌中的表达和临床意义尚无报道。本文拟通过对我院收治的306例宫颈癌患者进行回顾性分析，探讨G3BP1在宫颈癌中的表达及其与肿瘤发生发展的相关性。
材料和方法组织样本 收集复旦大学附属妇产科医院2012年1月至2013年8月的宫颈癌手术标本306例，患者术前均未接受过化疗或放疗。组织标本均为复旦大学附属妇产科医院病理科提供的石蜡标本，且均由病理科医师做出诊断。所收集的临床病例信息包括：年龄、病理类型、肿瘤大小、局部浸润（肌层浸润、宫旁浸润、阴道浸润）、盆腔淋巴结转移和FIGO分期等。对于患者进行随访的时间为术后1、3、6、12个月，1年后每6~8个月随访1次，通过电话、门诊进行随访。对照正常宫颈组织以及上皮内瘤变组织也由复旦大学附属妇产科医院病理科提供。该研究已获得复旦大学附属妇产科医院伦理委员会批准，本研究中获取实验标本的患者均在术前签署知情同意书，同意将个人的临床、病理资料和手术标本用于科学研究。
组织芯片制备 调取宫颈癌组织石蜡组织块对应的HE染色切片，由病理科医师与妇科医师共同镜检标定切片中的典型区域，并在石蜡组织块上标记对应的预计打孔区域。之后用组织芯片制作器在空白蜡块上打直径1 mm的孔，制作受体蜡块，并在供体蜡块预先标记的区域内打孔采集1 mm左右的组织芯。将组织芯放入受体蜡块中形成芯片蜡块，严密固定。置于55 ℃恒温箱中10 min。在石蜡即将完全融化时取出芯片蜡块，置于室温下冷却，使组织芯与受体蜡块融合。之后进行4 μm连续切片，将切片转移至载玻片上，60 ℃烤片，最后置于4 ℃冰箱保存。
免疫组织化学染色 将组织芯片置于二甲苯中脱蜡，并经无水乙醇、95%、80%和70%乙醇梯度水化。TBST冲洗后，组织芯片放入0.01 mol/L柠檬酸缓冲液中煮沸，进行抗原修复。之后甩干，滴加适量封闭液防止非特异性染色。G3BP1一抗（美国Proteintech公司，13057-2-AP，浓度1:100）37 ℃孵育3 h，TBST缓冲液冲洗后滴加适量一抗增敏剂。再滴加适量辣根过氧化物酶标二抗聚合物，室温孵育10 min。最后DAB显色液孵育，苏木精衬染，脱水，封片。利用自动扫描显微镜和图像分析系统拍摄免疫组化染色照片。读片由病理科医师独立完成，读片前后均不告知患者的任何信息，读片标准为:（1）目的蛋白染色阳性定义为≥5%肿瘤细胞的胞质内可见棕褐色染色；（2）染色强度评分计0~3分, 0分为阴性，1分为弱阳性，2分为中度阳性，3分为强阳性；（3）染色范围评分计0~4分, 0分为＜5%，1分为5%~24%，2分为25%~49%，3分为50%~74%，4分为75%~100%。最后CES评分为染色强度评分×染色范围评分。
利用3个宫颈癌数据集分析宫颈癌和癌旁组织中G3BP1的mRNA水平 包含宫颈癌和癌旁信息的GSE6791、GSE7803和GSE7410数据集从GEO数据库（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi）下载，并提取G3BP1 mRNA相对表达水平进行分析。
统计学分析 通过双尾t检验统计分析两组数据间的差异，通过One-Way ANOVA统计分析多组数据间的差异。根据免疫组化CES评分结果和ROC曲线将宫颈癌患者分为G3BP1低表达组和G3BP1高表达组。用χ2检验比较G3BP1表达水平与临床病理资料的关系。Kaplan-Meier法绘制G3BP1低表达和高表达患者的生存曲线，Log-rank检验比较G3BP1低表达和高表达患者的生存差异。用单因素Cox回归分析临床病理特征及G3BP1表达情况对患者预后的影响，将单因素Cox回归分析中的危险因素纳入多因素Cox回归分析，分析患者的独立预后因素。ROC曲线比较TNM分期与TNM分期+G3BP1表达对患者生存情况的预测效果。t检验、One-Way ANOVA、χ2检验、Log-rank检验、Cox回归分析由SPSS19.0软件完成，计算C-index由R 3.1.2软件完成。
结果G3BP1在宫颈癌组织中的表达情况 为了检测宫颈癌组织中G3BP1的表达水平是否发生变化，我们首先分析了包含癌和癌旁信息的宫颈癌GSE6791、GSE7803和GSE7410数据集，结果显示G3BP1的mRNA水平均有上调（图 1A）。我们利用包含正常、低/高级别鳞状上皮内病变和宫颈癌的组织芯片，检测G3BP1的蛋白表达水平。发现G3BP1的蛋白表达水平从低级别鳞状上皮内病变开始增高，并且随着疾病进程有递增的趋势（图 1B、1C）。这些结果显示G3BP1在宫颈癌中表达上调。
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| A:The expression pattern of G3BP1 mRNA in GSE6791, GSE7803 and GSE7410 datasets. B and C:The expression pattern of G3BP1 protein in normal cervical epithelium (Normal), low grade squamous intraepithelial lesion (LGSIL), high grade squamous intraepithelial lesion (HGSIL) and cervical cancer (Cancer).Representative images were shown in (B).N:Normal tissue; T:Tumor tissue. 图 1 G3BP1在宫颈癌组织中的表达情况 Fig 1 Expression of G3BP1 in cervical cancer tissues |
G3BP1表达水平与宫颈癌患者临床病例资料的相关性分析 根据免疫组化的CES评分结果，利用ROC曲线发现CES为6时具有最大的曲线下面积（图 2A）。因此，我们以CES 6作为截断值，将306例宫颈癌患者样本分为G3BP1高表达组与G3BP1低表达组。利用χ2检验分析宫颈癌组织中G3BP1的表达水平与患者临床病理资料的相关性（表 1）。结果显示，G3BP1的高表达与年龄（P=0.023）、肿瘤大小（P＜0.001）、肿瘤分化（P=0.007）、肌层浸润（P=0.001）、阴道浸润（P＜0.001）、盆腔淋巴结转移（P=0.009）以及FIGO分期（P＜0.001）相关，而与病理分型和宫旁浸润无显著相关性（表 2）。
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| A:The cut-off value of G3BP1 CES score was determined by receiver operating characteristic curve (ROC).B:The association of G3BP1 mRNA with the overall survival of cervical cancer patients was analyzed with online software Kaplan-Meier Plotter (http://kmplot.com/analysis/index.php?p=service&cancer=pancancer_rnaseq).C-E:The association of G3BP1 protein expression with overall survival in our cohort was examined by Kaplan-Meier analysis in all patients (C), patients at FIGO Ia-Ib stage (D), and patients at FIGO IIa-IIb stage (E). 图 2 G3BP1的高表达提示宫颈癌患者总体生存的不良预后 Fig 2 High G3BP1 expression predicts poor prognosis of cervical cancer patients |
| Clinicopathological Variables | n |
| Age (y) | |
| ≤40 ＞40 |
54 252 |
| Pathological type | |
| Squamous Adenosquamous Mucous |
258 24 24 |
| Tumor diameter (cm) | |
| ＜4 ≥4 |
222 84 |
| Tumor differentiation | |
| Well Moderately Poorly |
132 120 54 |
| Myometrial infiltration | |
| Superficial Deep |
90 216 |
| Parametrial infiltration | |
| Negative Positive |
264 42 |
| Vaginal Infiltration | |
| Negative Positive |
228 78 |
| Pelvic Lymph Node | |
| Negative Positive |
192 114 |
| FIGO stage | |
| Ⅰa Ⅰb Ⅱa Ⅱb |
126 78 24 78 |
| Clinicopathological Variables | No. | G3BP1 expression | Pa | χ2 | |
| Low (n=161) No. (%) | High (n=145) No. (%) | ||||
| Age（y） | 0.023 | ||||
| ≤40 ＞40 |
54 252 |
36 (22.4) 125 (77.6) |
18 (12.4) 127 (87.6) |
5.193 | |
| Pathological type | 0.825 | ||||
| Squamous Adenosquamous Mucous |
258 24 24 |
134 (83.2) 14 (8.7) 13 (8.1) |
124 (85.5) 10 (6.9) 11 (7.6) |
0.385 | |
| Tumor diameter（cm） | ＜0.001 | ||||
| ＜4 ≥4 |
222 84 |
133 (82.6) 28 (17.4) |
89 (61.4) 56 (38.6) |
17.265 | |
| Tumor differentiation | 0.007 | ||||
| Well Moderately Poorly |
132 120 54 |
83 (51.6) 53 (32.9) 25 (15.5) |
49 (33.8) 67 (46.2) 29 (20.0) |
9.878 | |
| Myometrial infiltration | 0.001 | ||||
| Superficial Deep |
90 216 |
60 (37.3) 101 (62.7) |
30 (20.7) 115 (79.3) |
10.098 | |
| Parametrial infiltration | 0.974 | ||||
| Negative Positive |
264 42 |
139 (86.3) 22 (13.7) |
125 (86.2) 20 (13.8) |
0.001 | |
| Vaginal infiltration | ＜0.001 | ||||
| Negative Positive |
228 78 |
142 (88.2) 19 (11.8) |
86 (59.3) 59 (40.7) |
33.522 | |
| Pelvic lymph node | 0.009 | ||||
| Negative Positive |
192 114 |
112 (69.6) 49 (30.4) |
80 (55.2) 65 (44.8) |
6.761 | |
| FIGO stage | ＜0.001 | ||||
| Ⅰa Ⅰb Ⅱa Ⅱb |
126 78 24 78 |
90 (55.9) 48 (29.8) 0 (0.0) 23 (14.3) |
36 (24.8) 30 (20.7) 24 (16.6) 55 (37.9) |
63.763 | |
| aPearson chi-square test. | |||||
G3BP1高表达与宫颈癌患者总体生存率的相关性分析 利用Kaplan-Meier Plotter在线生存预测网站（http://kmplot.com/analysis/index.php?p=service&cancer=pancancer_rnaseq）分析G3BP1的基因表达水平与宫颈癌患者总体生存的关系，并发现G3BP1基因的高表达与患者不良预后相关（图 2B）。同时我们利用306位宫颈癌患者的跟踪随访资料，研究G3BP1的蛋白表达水平与宫颈癌患者总体生存率的关系。通过Kaplan-Meier分析发现G3BP1高表达患者的总体生存率显著低于低表达组（图 2C）。为了进一步验证G3BP1的表达水平对不同宫颈癌FIGO分期患者生存的预测效果，我们根据FIGO分期将306名宫颈癌患者分成早期组和进展期组两个亚分期组。由于宫颈癌Ⅲ~Ⅳ期的患者往往已经不能直接进行手术治疗，无法获得组织样本，因此306位宫颈癌患者的分期仅包含Ⅰa~Ⅱb。我们将FIGO Ⅰa~Ⅰb为早期组，FIGO Ⅱa~Ⅱb为进展期组。通过生存分析发现，在这两个亚分期组中，G3BP1的表达水平都可以对宫颈癌患者的总生存率结果进行预测（图 2D、2E）。这些结果表明，G3BP1在宫颈癌组织中的高表达可能提示宫颈癌患者的不良预后生存。
G3BP1表达水平与宫颈癌患者总体生存情况的关系 为了探讨各种临床病理因素以及G3BP1表达水平在判断宫颈癌患者总体生存情况中的作用，我们利用单因素Cox回归进行分析，发现阴道浸润（P=0.011）、FIGO分期（P=0.003）以及G3BP1表达水平（P＜0.001）与宫颈癌患者的预后相关（表 3）。将以上与宫颈癌患者生存情况相关的临床病理因素以及G3BP1表达水平进行多因素Cox回归分析，发现FIGO分期以及G3BP1的表达水平可以作为判断该批宫颈癌患者总体生存情况的独立预后因素（表 3）。
| Variables | Univariate | Multivariate | |||
| HR (95% CI) | P | HR (95% CI) | P | ||
| Age | 1.011 (0.542-1.886) | 0.972 | - | - | |
| Pathological type | 0.718 (0.357-1.447) | 0.290 | - | - | |
| Tumor diameter | 1.686 (0.979-2.904) | 0.059 | - | - | |
| Tumor differentiation | 1.093 (0.569-2.101) | 0.790 | - | - | |
| Myometrial infiltration | 1.155 (0.677-1.970) | 0.598 | - | - | |
| Parametrial infiltration | 1.576 (0.941-2.527) | 0.084 | - | - | |
| Vaginal Infiltration | 2.112 (1.183-3.769) | 0.011 | - | 0.218 | |
| Pelvic Lymph Node | 1.115 (0.889-1.693) | 0.127 | - | - | |
| FIGO stage | 2.577 (2.219-4.239) | 0.003 | 1.784 (1.287-3.652) | 0.047 | |
| G3BP1 expression | 4.504 (2.743-8.395) | ＜0.001 | 4.310 (2.720-7.864) | ＜0.001 | |
| CI:Confidence interval; HR：Hazard ratio. | |||||
G3BP1表达水平联合FIGO分期预测宫颈癌患者的生存情况 上述结果表明，G3BP1的表达水平可作为宫颈癌患者的独立预后因素。为探究G3BP1的表达水平是否能够提高传统FIGO分期的预后效率，我们对FIGO分期、G3BP1的表达水平、以及FIGO分期联合G3BP1表达水平制作了ROC曲线进行分析。结果表明，单独G3BP1表达水平（AUC=0.738，95%CI：0.616~0.860）比单独FIGO分期（AUC=0.659，95%CI：0.537~0.782）的预后性更好。联合FIGO分期和G3BP1表达水平（AUC=0.800，95%CI：0.696~0.904）增加了单独FIGO分期对宫颈癌患者预后的预测准确性（图 3A）。
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| A:Receiver operating characteristic analysis of the sensitivity and specificity for the predictive value of the FIGO model, the G3BP1 model, and the combined FIGO and G3BP1 stratification model.B:The Akaike information criterion (AIC) and Harrell's concordance index (C-index) were examined to compare the predictive accuracies of FIGO staging and G3BP1 expression. 图 3 G3BP1表达联合FIGO分期判断宫颈癌患者预后 Fig 3 Combination of G3BP1 expression with FIGO stage predict the overall survival of cervical cancer patients |
此外，联合FIGO分期和G3BP1表达水平的一致性指数（Harrell's concordance index，C-index）为0.659，比单独FIGO分期的一致性指数(0.589)高（图 3B）。同时，单独FIGO分期预测模型的赤池信息量（akaike information criterion，AIC）为554.643；当联合G3BP1的表达水平之后，模型的AIC会降低到539.083（图 3B）。综上，将G3BP1的表达水平联合传统的FIGO分期能建立更优的预后模型，更准确地预测宫颈癌患者的生存情况。
讨论虽然随着HPV疫苗的不断普及，宫颈癌的发病率和死亡率有望得到有效控制，但目前宫颈癌死亡率和发病率依然在全世界范围和我国女性生殖系统肿瘤中排第一位。多数情况下, 早期宫颈癌并无症状或仅有非特异症状而不能及时引起注意，所以宫颈癌在发现时往往已处于进展期，从而失去最佳的治疗时机。尽管近几十年来对宫颈癌的治疗有了显著进步，但是宫颈癌患者，尤其是发生淋巴结转移患者的生存预后仍不能令人满意。宫颈癌的发生和发展是由诸多外界和内部因素的改变引起的，而目前预测宫颈癌患者生存预后的体系主要是FIGO分期系统，其未考虑宫颈癌的异质性，因此在对宫颈癌患者进行生存预后以及制定治疗方案时存在一定缺陷。因此，探索宫颈癌中新的分子标志物对理解肿瘤进展的机制以及改善和制定治疗方案具有重要意义。本研究中, 我们发现G3BP1在宫颈癌中表达上调，G3BP1高表达可能是宫颈癌患者的独立危险预后因素，因此将G3BP1作为预后因素对宫颈癌患者的预后进行综合考虑有望提高预测的准确性，从而使治疗方案的制定更为合理。
G3BP1首次被发现是由于它能与RasGAP结合而成为Ras信号通路的下游分子[6]，但最近也有研究结果质疑G3BP1与RasGAP之间的结合。已有多篇文献提示G3BP1可以通过发挥信号调节分子的作用，从而影响肿瘤细胞的增殖、生存和转移。例如，G3BP1下调可以通过抑制Ras和下游激酶MEK/ERK活性来抑制结肠癌HCT116细胞的生长等[21]。而在乳腺癌细胞中G3BP1的高表达增强了由TGF-β1诱导的Smad2/3活化，而在被敲低G3BP1的细胞中，Smad2/3磷酸化低于正常表达水平的细胞[22]。进一步的研究表明，包含G3BP1和Smad2/3/4的复合物激活Smad靶基因的转录和表达，以促进乳腺癌细胞的上皮间质转化和迁移/侵袭[22]。在肺癌H1299细胞中，G3BP1下调显著抑制细胞Src、FAK和ERK的磷酸化，从而抑制了肿瘤细胞的迁移和侵袭能力[19]。在肾癌中，G3BP1则可以通过上调IL-6表达来活化STAT3通路，从而促进肿瘤的进展和肿瘤细胞的上皮间质转化和转移[23]。此外，G3BP1也能够抑制抑癌基因p53的活性。G3BP1能结合p53 C-端的核定位和输出序列，这种结合可以阻断p53的核定位，导致p53异常保留在细胞质中，从而抑制凋亡[24]。最近的研究表明，细胞溶质中长链非编码RNA p53RRA与G3BP1相互作用，p53RRA-G3BP1相互作用将p53从G3BP1复合物中置换出来，促使p53保留在细胞核中，从而启动细胞周期停滞、凋亡等[25]。
mRNA稳定性在基因转录后调控以及肿瘤发生发展过程中起着重要作用。影响mRNA稳定性的因素很多，如5’-末端加帽、3’-末端多聚A尾、3’-非翻译区和3’-非翻译区等。已有文献报道，G3BP1能够通过其C端的RRM结合特定的RNA，并在胞嘧啶和腺嘌呤残基之间剪切RNA以调节mRNA的稳定性，从而影响多种信号传导途径[26]。研究表明，G3BP1既可以促进mRNA的稳定性，如tau mRNA等，也可以诱导mRNA的降解，包括BART、CTNNB1、ATP5B、PMP22和GAS5等。其中，PMP22是一种生长阻滞特异性基因，抑制PMP22的表达可促进乳腺癌细胞增殖[27]。而CTNNB1则是一种重要的癌基因，文献发现G3BP1可与CTNNB1的mRNA直接结合[28]。wnt3a可以促进G3BP1发生精氨酸甲基化，而甲基化的G3BP1可以促进CTNNB1的mRNA降解，从而负调节Wnt/β-catenin通路[28]。
此外，G3BP1也被报道是应激颗粒的组分，并且对于应激颗粒的组装和形成是必需的[8]。应激颗粒是真核细胞暴露在外界环境刺激下（热休克、病毒感染、氧化应激、紫外线辐射、缺氧等），翻译起始受损时或者受到抑制时在胞质内暂时形成的一种高密度结构[29]。应激颗粒最早在细胞处于高温环境下被发现，并特征性地包含多种小分子量的热休克蛋白。之后研究发现mRNA和很多核糖体蛋白质都是应激颗粒的组成成分。传统的观念认为，应激颗粒的形成与蛋白质翻译的阻滞有关，在神经轴突细胞中G3BP1也可以通过抑制mRNA的翻译阻止神经再生[30]。但近期研究发现，应激颗粒的形成有助于促进mRNA在细胞局部的聚集并增强某些特定的与细胞生存相关的mRNA的翻译，因此在肿瘤细胞的生存和耐药过程中发挥重要调节作用[31]。我们的研究发现G3BP1在宫颈癌组织中表达上调，提示G3BP1的高表达有助于促进体内应激颗粒的形成以及肿瘤细胞对外界刺激的抵抗，从而促进肿瘤的发生发展。
尽管在我们的研究中已经提出了G3BP1表达水平在宫颈癌中的临床意义，但在已知的单变量分析中，肿瘤分化、局部浸润和盆腔淋巴结转移等预后因素不显著。因此，这项研究还存在一些局限性，包括：（1）纳入本研究的患者人数依然有限，同时受到手术的限制，中晚期患者的比例较低；（2）本研究所纳入的样本仅从一家单位收集。因此，在后期的工作当中，需要大量、多中心、前瞻性的样本和数据来验证这些结果。此外，G3BP1除了可以作为判断预后的标志物外，也有可能可以成为肿瘤治疗的靶点。已有研究人员基于RasGAP与G3BP1的相互作用设计合成抗肿瘤肽38GAP和GAP161，发现这两种新的多肽不仅增强了小剂量顺铂等传统抗癌药物的抗肿瘤活性，而且对肿瘤细胞有直接的抑制作用[21, 32]。综上，我们的研究发现G3BP1高表达可能是宫颈癌患者的独立危险预后因素，并可能参与宫颈癌的发生发展等进程。G3BP1不仅可以作为判断宫颈癌患者预后的标志分子，还有望作为新的靶点为宫颈癌的临床治疗提供更多的可能方案。
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