2020, Vol. 47
2. 复旦大学附属妇产科医院新生儿科 上海 200011;
3. 安徽医科大学附属第三医院新生儿科 合肥 230001;
4. 福建医科大学附属漳州市医院新生儿科 漳州 363000;
5. 昆明医科大学附属第一医院新生儿科 昆明 650032;
6. 吉林大学第一医院新生儿科 长春 130021;
7. 贵阳市妇幼保健院新生儿科 贵阳 550003;
8. 广州医科大学附属第二医院新生儿科 广州 510261;
9. 邯郸市中心医院新生儿科 邯郸 056006;
10. 西北妇女儿童医院新生儿科 西安 710003;
11. 宁波市妇女儿童医院NICU宁波 315012;
12. 中山市博爱医院新生儿科 中山 528400
2. Department of Neonatology, Obstetrics and Gynecology Hospital, Fudan University, Shanghai 200011, China;
3. Department of Neonatology, Third Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230001, Anhui Province, China;
4. Department of Neonatology, Zhangzhou Hospital of Fujian Medical University, Zhangzhou 363000, Fujian Province, China;
5. Department of Neonatology, First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, Yunnan Province, China;
6. Department of Neonatology, the First Hospital of Jilin University, Changchun 130021, Jilin Province, China;
7. Department of Neonatology, Guiyang Maternal and Child Health Care Hospital, Guiyang 550003, Guizhou Province, China;
8. Department of Neonatology, the Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou 510261, Guangdong Province, China;
9. Department of Neonatology, Handan Central Hospital, Handan 056006, Hebei Province, China;
10. Department of Neonatology, the Northwest Women and Children's Hospital, Xi'an 710003, Shaanxi Province, China;
11. Department of NICU, Ningbo Women and Children's Hospital, Ningbo 315012, Zhejiang Province, China;
12. Department of Neonatology, Bo'ai Hospital of Zhongshan, Zhongshan 528400, Guangdong Province, China
早产及其并发症是新生儿死亡的重要原因，研究显示除与早产儿本身各系统器官不成熟外，也与引起早产的潜在病因有关[1]。然而，无论是临床还是流行病学研究，要明确是早产本身还是引起早产的病理生理因素在其中起着更重要的作用，学术界仍存在争议。有研究显示，暴露于不同妊娠期并发症/合并症，早产儿并发症的风险不同[2]。例如，暴露于产前炎症的早产儿，其脑损伤的风险要高于存在胎盘功能障碍的早产儿；而妊娠期高血压相较其他妊娠期并发症/合并症则增加了早产儿支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD)、严重早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity, ROP)的风险[2]。也有研究显示妊娠期高血压与BPD的发生风险无关[3]，甚至降低了BPD的发生[4]。对于不同妊娠期并发症/合并症造成早产儿并发症风险影响的研究，可为临床提供资料，有助于围产医生更好地判断和处理孕产妇及早产儿相关并发症。
目前，国内的研究主要集中在妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、产前出血等单一并发症对母婴结局的影响[5-7]，而在同一队列中综合研究不同妊娠期并发症/合并症对早产儿结局影响的研究较少。本研究联合全国10家医院对673例胎龄 < 34周早产儿的临床资料进行分析，以探讨不同妊娠期并发症/合并症对早产儿主要并发症的影响。
资料和方法研究对象 收集2014年7月至2016年6月来自全国10家医院产科出生的胎龄 < 34周早产儿的资料。排除先天畸形或染色体异常，遗传代谢病，产前检查已明确存在颅脑异常，产房内抢救无效死亡者，家属放弃抢救治疗者。
资料收集
产妇资料 在取得产妇知情同意后，收集产妇的资料，包括年龄、文化程度、职业、胎产次、妊娠方式、单或多胎妊娠、妊娠并发症/合并症，分娩方式，产前糖皮质激素治疗等。产前应用的糖皮质激素为地塞米松，6 mg/次，每12 h肌注1次，共4次，为一个疗程[8]。妊娠期并发症/合并症根据文献[2]定义如下：(1）未足月胎膜早破（prelabor premature rupture of membranes, pPROM）：分娩启动前自发性胎膜破裂；(2）妊娠期相关高血压：收缩压 > 140 mmHg和/或舒张压 > 90 mmHg, 或子痫前期、HELLP综合症；(3）产前出血：包括胎盘早剥和前置胎盘所致的母体产前出血致产科终止妊娠；(4）母亲感染：包括产前/产时发热、泌尿生殖系感染；(5）自发早产：规律性宫缩导致早产分娩，临床未发现高危因素。
早产儿主要并发症 根据第四版《实用新生儿学》[3]定义以下疾病：（1）新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）；（2）BPD：纠正胎龄36周仍需要吸氧；（3）ROP；（4）脑室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH）；（5）脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia，PVL）：根据头颅B超或纠正胎龄足月时的头颅磁共振；（6）坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）。
统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行统计分析。计量资料中符合正态分布的采用ANOVA，不符合正态分布的计量资料采用非参数秩和检验。计数资料中各因素与结果的关系采用卡方检验。以自发早产作为参照，调整单因素分析中有统计学意义的因素，采用Logistic回归分析不同妊娠期并发症/合并症与早产儿结局的关系。P < 0.05为差异有统计学意义。
伦理学 本研究通过复旦大学临床药理基地伦理委员会、儿科专业组伦理委员会审批同意。批复编号：复儿伦审[2014]029号。
结果一般情况 2014年7月至2016年6月共收集939例胎龄 < 34周的早产儿资料，其中266例合并两种及以上妊娠期并发症/合并症。对不明原因早产及合并单一妊娠期并发症/合并症的673例病例分析，发现未足月胎膜早破最常见（45.6%，307/673）。孕期合并妊娠相关高血压的母亲年龄较其他几组均高（F=4.413，P=0.002），各组间母亲的文化程度无明显差异（χ2=17.689，P=0.125）。产前出血组试管婴儿的比例最高（26%，13/50），而孕期合并妊娠相关高血压组试管婴儿比例最低（3.5%，3/85）。各组间分娩方式不同（χ2=87.622，P < 0.001），合并未足月胎膜早破者多为顺产（66.1%，203/307），妊娠相关高血压者多为剖宫产（85.9%，73/85）。本人群中，产前足疗程的激素使用率为33.9%（228/673），各组间无明显差异（χ2=6.841，P=0.145）。早产儿平均胎龄为（31.4±1.6）周，平均出生体重为（1 694.7±368.5）g，男性早产儿占58.5%（394/673）。产前出血组早产儿胎龄最小（30.8±1.8)周，而合并妊娠相关高血压组出生体重最低（1 472.4±369.8) g。产前出血组早产儿1 min、5 min阿氏评分均相对较低（6.9±2.2, 8.2±1.7），而产房复苏率相对较高（36.0%，18/50)(表 1、2)。
| Maternal characteristics | Spontaneous preterm Labor (n=20)1 |
Hypereensive disorders (n=85) |
pPROM (n=307) |
Hemorrhage (n=50) |
Maternal infection (n=30) |
Total (n=673) |
P |
| Maternal age (y, x±s) | 28.8（5.2） | 31.3（6.0） | 29.4（5.3） | 29.6（5.4） | 27.5（4.6） | 29.4（5.4） | 0.002 |
| Education≤grade 6 [n (%)] | 75（37.3） | 39（45.9） | 121（39.4） | 18（36.0） | 18（60.0） | 271（40.3） | 0.125 |
| Primiparity [n (%)] | 100（49.8） | 37（43.5） | 162（52.8） | 24（48.0） | 17（56.7） | 340（50.5） | 0.001 |
| History of preterm birth [n（%）] | 4（2.0） | 4（4.7） | 7（2.3） | 0（0） | 0（0） | 15（2.2） | 0.370 |
| IVF [n（%）] | 21（10.4） | 3（3.5） | 30（9.8） | 13（26.0） | 3（10.0） | 70（10.4） | 0.002 |
| Antenatal steroids [n（%）] | 55（27.4） | 33（38.8） | 107（34.9） | 21（42.0） | 12（40.0） | 228（33.9） | 0.145 |
| Vaginal delivery [n（%）] | 119（59.2） | 12（14.1） | 203（66.1） | 19（38.0） | 18（60.0） | 371（55.1） | < 0.001 |
| [(x±s) or n(%)] | |||||||||||||||||||||||||||||
| Neonatal characteristics | Spontaneous preterm labor (n=201) |
Hypertensive disorders (n=85) |
pPROM (n=307） |
Hemorrhage （n=50） |
Maternal infection （n=30） |
Total (n=673) |
P | ||||||||||||||||||||||
| Gestational age (wk) | 31.4±1.7 | 31.8±1.4 | 31.4±1.6) | 30.8±1.8 | 31.4±1.5 | 31.4±1.6 | 0.008 | ||||||||||||||||||||||
| Birth weight (g) | 1 755.7±357.2 | 1 472.4±369.8 | 1 733.2±349.3) | 1 570.6±390.1 | 1 732.2±336.1 | 1 694.7±368.5 | < 0.001 | ||||||||||||||||||||||
| Male | 122 (60.7) | 51 (60.0) | 178 (58.0) | 25 (50.0) | 18 (60.0) | 394 (58.5) | 0.367 | ||||||||||||||||||||||
| Apgar score at 1 min | 7.7 (1.7) | 7.2 (2.0) | 7.8 (1.8) | 6.9 (2.2) | 7.9 (1.9) | 7.6 (1.8) | 0.003 | ||||||||||||||||||||||
| Apgar score at 5 min | 8.6 (1.1) | 8.5 (1.3) | 8.8 (1.2) | 8.2 (1.7) | 8.3 (1.7) | 8.6 (1.3) | 0.016 | ||||||||||||||||||||||
| Resuscitaton | 48 (23.9) | 27 (31.8) | 57 (18.6) | 18 (36.0) | 9（30.0） | 159（23.6） | 0.015 | ||||||||||||||||||||||
早产儿并发症情况 NRDS为本人群中最常见的疾病，发生率为46.3%（312/673）。BPD、NEC、PVL、ROP、Ⅲ级以上IVH的发生率分别为8.6%（58/673），4.0%（27/673），19.0%（128/673），6.8%（46/673），4.5%（30/673）。其中NRDS、BPD、ROP的发生率在各组间存在显著差异（χ2=9.880，P=0.042；χ2=17.459，P=0.002；χ2=14.399，P=0.006）。产前出血组早产儿NRDS发生率较合并妊娠相关高血压组及未足月胎膜早破组高（62.0% vs.35.3%，χ2=8.733，P=0.003；62.0% vs.45.0%，χ2=4.924，P=0.026），自发早产组NRDS发生率较妊娠相关高血压组高（45.0% vs.35.3%，χ2=3.912，P=0.048）。产前出血组早产儿BPD发生率较自发早产组及未足月胎膜早破组高（22.0% vs.7.5%，χ2=9.025，P=0.003；22.0% vs.5.9%，χ2=14.921，P < 0.001），而母体感染组较未足月胎膜早破组高（16.7% vs.5.9%，χ2=4.983，P=0.026）。产前出血组早产儿ROP发生率较妊娠相关高血压组、胎膜早破组及母体感染组高（18.0% vs.5.9%，χ2=4.973，P=0.026；18.0% vs. 4.6%，χ2=12.885，P < 0.001；18.0% vs.7.0%，χ2=5.857，P=0.016），母体感染组较未足月胎膜早破组高（13.3% vs.4.6%，χ2=4.160，P=0.041）。而NEC，PVL，Ⅲ级以上IVH的发生率在各组间无显著差异（χ2=2.437，P=0.656;χ2=2.883，P=0.578；χ2=2.470，P=0.650，表 3）。
| [n(%)] | |||||||||||||||||||||||||||||
| Neonatal outcomes | Spontaneous preterm labor (n=201) |
Hypertensive disorders (n=85) |
pPROM (n=307) |
Hemorrhage (n=50) |
Maternal infection (n=30) |
Total (n=673) |
P | ||||||||||||||||||||||
| NRDS | 97（48.5） | 30（35.3） | 138（45.0） | 31（62.0） | 16（53.3） | 312（46.3） | 0.042 | ||||||||||||||||||||||
| BPD | 15（7.5） | 9（10.6） | 18（5.9） | 11（22.0） | 5（16.7） | 58（8.6） | 0.002 | ||||||||||||||||||||||
| NEC | 7（3.5） | 2（2.4） | 15（4.9） | 1（2.0） | 2（6.7） | 27（4.0） | 0.656 | ||||||||||||||||||||||
| PVL | 37（18.5） | 18（21.2） | 55（17.9） | 9（18.0） | 9（30.0） | 128（19.0） | 0.578 | ||||||||||||||||||||||
| IVH（GradeⅢ-Ⅳ） | 7（3.5） | 3（3.5） | 16（5.2） | 2（4.0） | 2（6.7） | 30（4.5） | 0.907 | ||||||||||||||||||||||
| ROP | 14（7.0） | 5（5.9） | 14（4.6） | 9（18.0） | 4（13.3） | 46（6.8） | 0.006 | ||||||||||||||||||||||
不同妊娠期并发症/合并症对新生儿并发症的多因素分析 以自发早产为参照，调整母亲年龄、胎龄、出生体重、分娩方式等因素后分析发现，妊娠相关高血压组早产儿NRDS发生风险低于自发早产组（OR=0.424，95%CI：0.215-0.835）。其他早产危险因素，如感染、未足月胎膜早破对早产儿各类并发症无影响(表 4)。
| Pregnancy disorders | Neonatal outcomes | |||||
| NRDS | BPD | NEC | PVL | IVH | ROP | |
| Spontaneous preterm labor | ||||||
| Hypertensive disorders | 0.424 (0.215-0.835) | 1.772 (0.556-5.647) | 1.265 (0.194-8.256) | 0.913 (0.433-1.927) | 1.987 (0.888-4.445) | 0.396 (0.114-1.376) |
| pPROM | 0.835 (0.551-1.265) | 0.853 (0.382-1.905) | 1.707 (0.611-4.769) | 0.954 (0.593-1.536) | 1.261 (0.769-2.070) | 0.516 (0.219-1.216) |
| Hemorrhage | 0.988 (0.467-2.092) | 2.178 (0.755-6.286) | 0.434 (0.046-4.057) | 0.873 (0.366-2.084) | 2.185 (0.964-4.950) | 1.479 (0.522-4.192) |
| Maternal infection | 1.168 (0.486-2.806) | 2.711 (0.756-9.725) | 3.246 (0.568-18.547) | 1.786 (0.740-4.315) | 0.781 (0.247-2.466) | 2.348 (0.650-8.481) |
本研究结果显示，胎龄 < 34周的早产儿中，母体并发症/合并症中发生率最高的是未足月胎膜早破，其次为原因不明的自发早产。未足月胎膜早破是早产的首位高危因素[4]。胎膜早破与感染有关，病原微生物上行性感染可引起胎膜炎，其产生的蛋白酶、胶质酶和弹性蛋白酶，直接降解胎膜的基质和胶质，致使胎膜局部张力下降而破裂。以往研究显示，约有三分之一的早产与胎膜早破相关，并且与新生儿死亡和不良结局有关[5-6]。胎膜早破合并有宫腔感染或绒毛膜羊膜炎是早产儿早发型败血症的高危因素[4]。在本研究中并未明确合并胎膜早破者的具体感染和炎性反应情况，而有临床表现的母体感染组，BPD和ROP的发生率均有显著增高，提示不良的新生儿结局受产前的感染/炎症程度的轻重影响，而非单纯的胎膜早破。此外，由于本研究结局中，早发型败血症的发生率较低，并未列入分析，进一步的研究将扩大样本量，以探讨不同早产因素与早发型败血症的关系。原因不明的自发早产也可能是隐匿的感染/炎症所致，本研究未发现早产并发症在自发早产组、感染组、胎膜早破组中的差异，可能与自发早产中包含隐匿的感染有关。
产前出血的主要原因是前置胎盘和胎盘早剥，是产科常见的危重症之一，伴有前置胎盘与发生胎盘早剥的孕妇发生早产的风险增高。本研究纳入的产前出血均是需提前终止妊娠的情况，因此，产前出血组相较其他组胎龄偏低，出生时情况较其他组严重（Apgar评分低，窒息率高）。早产儿相关并发症，如NRDS、BPD、ROP的风险也增加。国内有研究结果显示前置胎盘合并有产前出血风险孕妇分娩低出生体重新生儿风险增加，新生儿窒息、新生儿重症病房收住率等风险增加[9]。这与本研究结果一致。此外，有关前置胎盘的研究显示绒毛凝固性坏死和纤维蛋白沉积导致了胎盘灌注减少，从而影响胎儿生长，这可能与胎儿不良妊娠结局有关[10]。同样，胎盘早剥可导致胎盘梗死、纤维块形成，可影响母婴物质交换，进而导致宫内营养供给不良，影响新生儿发育。而胎盘血液供给中断会增加新生儿窒息风险。胎盘早剥新生儿发生贫血、酸中毒、电解质紊乱、缺氧性心肌损害、窒息等并发症风险较高，且多存在凝血功能障碍[11]。因此，合并有母体产前出血的早产儿，无论是前置胎盘还是胎盘早剥导致，分娩的胎龄更小，出生后的新生儿并发症风险增加，需引起临床密切关注。
妊娠高血压疾病是导致早产的另一重要高危因素。本研究中发现，妊娠高血压组出生体重最低，但胎龄没有明显差异。这与妊娠高血压后胎盘功能障碍，血流供给减少有关。研究显示，由于胎盘功能障碍导致的早产，其死亡率及BPD、ROP的发生率要高于胎盘炎症组[2]。但本研究并未发现妊娠高血压组增加早产儿各项结局的风险，相反，与自发早产组相比，妊娠高血压组的早产儿NRDS发生率降低。这一方面可能因为妊娠高血压组医源性早产，产前激素的应用率较高；另一方面，可能是胎盘功能障碍的原因，胎儿处于慢性缺氧的应激状态，自体肾上腺皮质激素分泌增加等。然而，目前对妊娠高血压对早产儿并发症等的影响研究结果并不一致[12]，可能与的研究对象、标准不一致等因素有关。
综上，本研究结果显示对于合并产前出血的早产儿，其分娩后病情更危重，可能与早产儿胎龄小、出生体重低有关，应引起临床重视，充分做好产房复苏准备，积极处理并发症。在早产儿中，不同的妊娠期并发症/合并症对早产儿的结局影响不同，其机制值得进一步的研究。
| [1] |
BASSO O, WILCOX A. Mortality risk among preterm babies:immaturity versus underlying pathology[J]. Epidemiology, 2010, 21(4): 521-527.
[URI]
|
| [2] |
GAGLIARDI L, RUSCONI F, DA FRÈ M, et al. Pregnancy disorders leading to very preterm birth influence neonatal outcomes:results of the population-based ACTION cohort study[J]. Pediatr Res, 2013, 73(6): 794-801.
[URI]
|
| [3] |
邵肖梅, 叶鸿瑁, 丘小汕. 实用新生儿学[M]. 4版. 北京: 人民卫生出版社, 2011.
|
| [4] |
张梅, 匡晓妮, 钱红艳, 等. 早产高危因素及早产儿并发症的病例对照研究[J]. 中国儿童保健杂志, 2015, 23(11): 1181-1184. [URI]
|
| [5] |
PARRY S, STRAUSS JF. Premature rupture of the fetal membranes[J]. N Engl J Med, 1998, 338(10): 663-670.
[URI]
|
| [6] |
STEPAN M, COBO T, MALY J, et al. Neonatal outcomes in subgroups of women with preterm prelabor rupture of membranes before 34 weeks[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2016, 29(14): 1-5.
[URI]
|
| [7] |
KLINGER G, SOKOLOVER N, BOYKO V, et al. Perinatal risk factors for bronchopulmonary dysplasia in a national cohort of very-low-birthweight infants[J]. Am J Obstet Gynecol, 2013, 208(2): 1-9.
[URI]
|
| [8] |
COMMITTEE ON OBSTETRIC PRACTICE. Committee opinion No.713.Antenatal corticosteroid therapy for fetal maturation[J]. Obstet Gynecol, 2017, 130(2): e102-e109.
[PubMed]
|
| [9] |
姜子燕, 孙丽洲, 周欣, 等. 前置胎盘产前出血与妊娠结局关系研究[J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2019, 35(2): 214-220. [URI]
|
| [10] |
JUNG EJ, CHO HJ, BYUN JM, et al. Placental pathologic changes and perinatal outcomes in placenta previa[J]. Placenta, 2018, 63(3): 15-20.
[URI]
|
| [11] |
常迎香, 李秀琴, 闫爱新, 等. 胎盘早剥新生儿的临床特征及普通肝素的干预作用[J]. 广西医科大学学报, 2018, 35(9): 1202-1206. [URI]
|
| [12] |
BOSE C, VAN MARTER LJ, LAUGHON M, et al. Extremely low gegtational age newborn study investigators.Fetal growth restriction and chronic lung disease among infants born beforethe 28th week of gestation[J]. Pediatrics, 2009, 124(3): 450-458.
|