2020, Vol. 47
2. 复旦大学附属中山医院介入治疗科 上海 200032
2. Department of Interventional Radiology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)的常见并发症，是由于CKD基础上长期低钙、高磷等因素刺激甲状旁腺增生，使其分泌过多甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)，导致钙磷代谢紊乱，临床上表现为骨骼及关节病变（骨痛、关节痛、骨质疏松、病理性骨折畸形）、血管及软组织钙化（皮肤瘙痒、心血管病变）、泌尿系统病变、外周神经及精神病变（失眠、不安腿）等，约1/3的CKD患者存在SHPT[1-2]。维持血液透析（maintenance hemodialysis, MHD）患者在透析治疗下可获得长期生存率，但是SHPT引起的长期钙磷代谢紊乱，严重影响患者的生活质量，且血清PTH、钙磷水平与MHD患者不良生存相关[3-4]。SHPT早期可行骨化三醇和维生素D等药物治疗，但后期效果不佳[5]。外科手术切除增生的甲状旁腺是目前公认治疗SHPT的有效方法，但手术治疗存在很多问题，如CKD患者多合并心肺功能不全，手术及麻醉双重风险高，术后并发症多，包括感染、吞咽困难、呼吸困难、声音嘶哑、严重的低钙血症、手术伤口不易愈合等。此外，手术疤痕明显影响美观，复发再次手术组织粘连影响大，部分需要终生替代治疗等[6-7]。
由于药物及手术治疗的局限性，随着科技的进步，微创手术热消融治疗越来越多地应用于临床，如射频消融术(radiofrequency ablation, RFA)、微波消融术等。国内外研究显示[8-9]，消融术治疗SHPT具有良好的发展及应用前景，能有效缩小增生的甲状旁腺结节，改善钙磷代谢紊乱，改善临床症状，且并发症少。但已有的研究多为回顾性研究，样本数量少，随访时间短，需要更多的临床研究来验证消融术治疗SHPT的安全性及有效性。此外，消融术治疗SHPT仍缺乏统一的诊疗规范，需要更多的循证证据促进诊疗规范的制订。为此，本文对超声引导下RFA治疗SHPT的安全性及有效性进行探讨。
资料和方法一般资料 分析2017年10月至2018年9月于复旦大学附属中山医院确诊为CKD 5期合并SHPT并行RFA治疗的患者15例，其中男7例，女8例，年龄39~55岁，平均年龄（48.00±1.83）岁，消融时间（6.33±0.89）min，输出功率（13.40±1.01）W，术前结节大小（5.76±7.30）mL，术前血PTH浓度（1 813.1±1 652.0）pg/mL。纳入标准：（1）CKD患者MHD合并SHPT，伴或不伴临床症状；（2）持续甲状旁腺激素 > 300 pg/mL，药物治疗无效，不能耐受手术或术后复发；（3）颈部超声造影显示1个及以上甲状旁腺腺体增生，直径≥0.5 cm且体积 > 0.25 mL；（4）细针穿刺病理证实为增生的甲状旁腺组织；（5）患者及家属知情同意。排除标准：（1）Tc-MIBI显像发现存在异位甲状旁腺增生且射频针或穿刺针无法触及；（2）凝血功能或内脏功能异常或严重感染；（3）不能配合手术。
仪器及方法 S-500射频治疗系统（上海迈德医疗有限公司），射频针型号10-131161；S2000超声诊断仪器（德国西门子公司）和六氟化硫微泡剂(意大利SonoVue公司)。
RFA过程：消融前行超声造影明确甲状旁腺结节位置、数目、大小；患者仰卧位，充分暴露颈部，消毒，利多卡因麻醉。液体隔离法保护周围重要组织及器官，细针穿刺明确病理，超声引导下消融针置入甲状旁腺结节内进行消融，术中行造影，如消融完全覆盖甲状旁腺结节，造影无充盈，则成功结束手术，如仍有增强，补充消融。记录消融时间，术中观察患者发音情况，如有声音嘶哑或发声困难，则立即终止手术。
观察指标 收集消融术前1天、术后1天、1、3和6个月超声造影所示的甲状旁腺结节大小、血清PTH浓度、血钙（Ca)、血磷(P)、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、1, 25-(OH)2D浓度、患者症状变化及并发症情况。症状变化（包括骨关节痛、皮肤瘙痒、失眠、手抖等）运用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）进行评分。以疼痛为例:0分为无痛；1~3分为轻微疼痛，可忍受；4~6分为中度疼痛，影响睡眠但尚能忍受；7~10分为强烈疼痛，难以忍受。
统计学分析 采用State 14.2软件进行统计分析。甲状旁腺结节大小、血清PTH浓度、Ca、P、ALP、1, 25-(OH)2D浓度以中位数（四分位数范围）即M（P25~P75）表示，采用配对Wilcoxon秩和检验比较消融术前后上述各指标变化。症状评分以x±s表示，采用配对t检验比较消融术前后该指标的变化。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果治疗效果 15例SHPT患者均完成甲状旁腺结节消融，患者骨关节痛、皮肤瘙痒、失眠、手抖症状均得到明显改善（表 1），生活质量明显提高，所有患者均完成6个月随访。
| (x±s) | |||||||||||||||||||||||||||||
| Group | Osteoarticular pain | Skin pruritus | Insomnia | Hands shaking | |||||||||||||||||||||||||
| Pre-RFA | 6.17±1.11 | 5.11±1.07 | 5.07±0.99 | 4.11±0.47 | |||||||||||||||||||||||||
| Post-RAF | 3.76±0.91(1) | 3.33±0.89(1) | 3.51±0.78(1) | 2.14±0.23(1) | |||||||||||||||||||||||||
| (1)vs. Pre-RFA，P < 0.05. | |||||||||||||||||||||||||||||
RFA前后甲状旁腺结节及血清生化指标变化 术前1天与术后1天结节体积分别为3.52（2.58~5.99）mL和4.35（1.88~5.53）mL，术后1、3和6个月结节体积分别为0.82（0.50~2.21）mL、0.20（0.17~0.70）mL和0.07（0.03~0.18）mL，与术前相比均有下降（P < 0.05，图 1），结节缩小率分别为66%、93%和98%（图 2）。术后1天、1、3和6个月血清PTH、Ca、P、ALP均较术前下降，差异均有统计学意义（P < 0.05），而1, 25-(OH)2D水平无显著改变（表 2）。
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| 图 1 RFA前后甲状旁腺体积的变化 Fig 1 Changes of parathyroid volume before and after RFA |
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| 图 2 RFA后甲状旁腺结节缩小率的变化 Fig 2 Changes in volume reduction rate of parathyroid nodules after RFA |
| Follow-up time | PTH（pg/mL） | Ca（mmol/L） | P（mmol/L） | ALP（pg/mL） | 1, 25-(OH)2D（nmol/L） |
| Pre-RFA 1 d | 1 195（401-3 532） | 2.79（2.70-2.90） | 1.94（1.82-2.26） | 581（316-1 400） | 61.0（42.5-104.1） |
| Post-RFA 1 d | 1 011（264-1 808）(1) | 2.57（2.29-2.44）(1) | 1.48（1.18-1.77）(1) | 510（307-1 230）(1) | 63.0（48.5-100.7） |
| Post-RFA 1 mo | 568（98-990）(1) | 2.38（2.29-2.44）(1) | 1.34（1.08-1.44）(1) | 321（277-1 080）(1) | 51.0（43.3-104.0） |
| Post-RFA 3 mo | 348（45-789）(1) | 2.34（2.24-2.43）(1) | 1.07（0.98-1.22）(1) | 334（208-930）(1) | 66.0（44.1-97.7） |
| Post-RFA 6 mo | 199（42-542）(1) | 2.30（2.24-2.41）(1) | 1.07（0.97-1.14）(1) | 330（180-800）(1) | 55.0（41.0-101.0） |
| (1)vs. Pre-RFA，P < 0.05.Normal reference range：PTH of 15-65 pg/mL；Ca of 2.15-2.55 mmol/L；P of 0.9-1.34 mmol/L；ALP of 15-65 pg/mL；1, 25-(OH)2D > 50 nmol/L. | |||||
术后不良反应及并发症 术后出现低钙血症1例，占6.7%，表现为术后第2天双手麻木，Ca 1.95 mmol/L，补钙后恢复，未再出现低钙血症；声音嘶哑1例，占6.7%，1周内自行恢复。另外，出现1例消融的结节有缩小，但缩小率不理想，Ca及P等降低不明显，术后1个月复查彩超发现伴有其他3枚增生结节，随访至术后6个月时行外科手术治疗。
讨论CKD患者常并发SHPT，继发性甲旁亢导致钙磷代谢失衡、骨骼疾病及转移性钙化疾病，严重影响患者的生活质量，增加患者的死亡率。SHPT发病初期首选药物治疗，但药物治疗易复发，且对于难治性甲旁亢、顽固性高钙血症者效果不佳。甲状旁腺切除术是国内CKD-MBD诊治指南推荐的治疗方式，但存在麻醉及手术操作的双重风险，术后需长期替代治疗，或存在手术切除不完全而复发等问题。RFA是治疗SHPT安全有效的方法，根据临床实践及文献报道，其具有风险低、疗效确切、微创精准、操作方便、可反复实施、并发症少、无瘢痕、恢复快等优点，同时有助于减少住院天数，节约医疗费用，为不愿意手术或不能耐受麻醉或手术的患者提供了新的治疗途径[10-12]。但RFA也存在一些潜在风险，包括出血、血肿、喉返神经损伤、呼吸困难等[13]。
在我们的随访中，患者术后1天的甲状旁腺结节稍有增大，可能是为了达到完全消融而适当增大消融范围及消融后水肿、炎症反应而引起的，术后1、3和6个月结节大小明显减少，结节缩小率分别为66%、93%和98%，术后1天、1、3和6个月血清PTH、Ca、P、ALP水平明显下降，与既往研究结果一致，但有部分报道术后2个月甚至更长，增生的结节大小才开始显著缩小，术后3~8个月血清PTH水平反而较术前有所回升。这可能是CKD严重程度不同、随访时间点不同、增生结节未完全消融、样本量不同等因素引起。此外，ALP水平与骨代谢相关，本研究中RFA前后ALP水平有显著变化，但目前RFA前后血清ALP是否有明显改变的报道并不一致，这可能是与患者骨骼受损程度等相关[14-15]。
我们选择有丰富操作经验的临床医师，应用液体隔离带保护甲状旁腺周围重要组织及脏器安全，穿刺针及消融针同时进入结节，减少出血风险，术中精细操作。本研究仅有2例(13.3%)并发症，且经治疗或观察随访均可恢复，安全性高。本研究中仅有1例术后血清PTH及钙磷等水平下降不明显，术后随访发现存在其他3枚甲状旁腺结节增生。部分文献报告消融术后存在PTH反跳现象、复发率较手术治疗高的结果，可能是由于增生结节多发，彩超不能发现异位或小结节，导致消融疗效不佳[16]。
本研究对液体隔离及穿刺针同时进入结节的新方法进行实践，操作性好，安全性高，且从结节缩小率、血清学变化、生活质量改善等方面评估消融术的有效性及安全性。但是，目前还缺少大样本、多中心、前瞻性的临床研究及报告，纳入标准及诊疗标准尚无统一规范，近期疗效显著，远期疗效不明。随着临床应用及研究的深入，RFA技术会不断改善及规范，更好地应用于SHPT，成为SHPT重要的治疗方式。
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