2020, Vol. 47
2. 复旦大学附属上海市第五人民医院神经内科 上海 200240
2. Department of Neurology, Shanghai Fifth People's Hospital, Fudan University, Shanghai 200240, China
糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）最常见的微血管并发症，也是致残及致死的主要原因。临床上主要依靠振动觉、针刺痛觉、踝反射、压力觉及温度觉等5项检查进行筛查。振动感觉阈值（vibrating perception threshold，VPT）因无创、方便、经济和定量的优势，已成为国内外临床诊断和评估DPN的重要手段[1-6]。VPT诊断DPN的敏感性为77.3%~100.0%，特异性为72.8%~81.0%[6]，已广泛应用于DPN临床研究[7-8]。目前临床上仍然缺乏有效诊断和评估DPN的血清学指标。25羟维生素D[25 hydroxyvitamin D，25(OH)D]是评估维生素D营养状况的金标准，而维生素D缺乏会增加DPN的患病风险[9]。目前关于血清25(OH)D和VPT的关系研究尚少。本研究旨在探讨T2DM患者血清25(OH)D与VPT的关系，以期为DPN防治提供重要的临床依据。
资料和方法研究对象 入选2014年1月至2017年6月在复旦大学附属上海市第五人民医院病房住院的T2DM患者766例，男性391例，女性375例，符合2013年中国T2DM防治指南的诊断标准[10]。根据VPT进行分层：振动觉正常组（n=394），年龄（58.9±12.3）岁；振动觉减退组（n=227），年龄（67.2±10.5）岁；高风险组（n=145），年龄（68.3±11.4）岁。排除标准：需排除脊神经和周围神经脱髓鞘疾病、颈腰椎病变、脑血管意外、严重动静脉血管性病变、严重肝肾功能不全、外伤、感染及化疗药物等。本研究经我院伦理委员会审核批准（批件号：2018-113）。
基本临床资料 根据病史资料记录年龄、病程、身高、体重、体重指数（body mass index，BMI）、收缩压（systolic blood pressure，SBP）及舒张压（diastolic blood pressure，DBP）。
实验室检测 采用BIO-RAD VARIANT Ⅱ高效液相分析仪（美国BIO-RAD公司）检测糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）。采用Roche Cobas 702全自动生化分析仪（德国罗氏公司）检测空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）。采用Roche Cobas e602分析仪检测（德国罗氏公司）检测C肽及25(OH)D。诊断标准：25(OH)D≥75 nmol/L为维生素D正常，50~75 nmol/L为维生素D不足，< 50 nmol/L为维生素D缺乏。
VPT检测 采用数字振动阈值检测仪（Sensiometer A200，背景蓝讯时代科技有限公司）。分别取右足第1足趾、左足第1足趾、右足背及左足背等4个不同位置，依次进行检测，逐渐增大电流强度和振动钮振幅，直至被检测者能感知时读出伏特数（0~50 V，精确至0.1），数值越大说明VPT越高。每个位置连续检测3次，取其平均值为最后结果。VPT 0~15 V为振动觉正常组（低风险组），16~25 V振动觉减退组（中风险组），> 25 V振动觉缺失组（高风险组）。
统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以x±s表示，非正态分布资料进行自然对数转换。计量资料组间差异比较用方差分析（Bonferroni法），计数资料组间差异比较用χ2检验。相关性分析采用Spearman相关分析。危险因素分析采用多元逐步回归（Stepwise法）分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果各组临床资料及生化指标比较 与VSN组相比，VSI组和VSD组的年龄显著增加（P均 < 0.001）、病程更长（P均 < 0.001）、BMI显著降低（P=0.006，P < 0.001）、DBP显著降低（P均 < 0.001），Scr显著升高（P均 < 0.001）；与VSN组相比，VSI组ALT显著降低（P=0.007）；与VSI组相比，VSD组病程延长（P=0.002），HbA1c显著升高（P=0.023）。各组间SBP、FBG的差异无统计学意义（表 1）。
| (x±s) | |||||||||||||||||||||||||||||
| Variables | VSN group（n=394） | VSI group（n=227） | VSD group（n=145） | ||||||||||||||||||||||||||
| Sex（F/M） | 194/200 | 117/110 | 64/81 | ||||||||||||||||||||||||||
| Age（y） | 58.9±12.3 | 67.2±10.5(2) | 68.3±11.4(2) | ||||||||||||||||||||||||||
| Duration（y） | 8.1±7.3 | 10.5±7.5(2) | 12.2±8.5(2) (4) | ||||||||||||||||||||||||||
| BMI（kg/m2） | 25.0±4.2 | 24.4±3.6(1) | 24.0±3.7(2) | ||||||||||||||||||||||||||
| SBP（mmHg） | 130.6±17.0 | 129.9±16.8 | 130.9±15.9 | ||||||||||||||||||||||||||
| DBP（mmHg） | 78.6±9.8 | 76.1±9.0(3) | 76.5±9.5(2) | ||||||||||||||||||||||||||
| FBG（mmol/L） | 8.7±3.3 | 8.6±3.7 | 8.4±3.1 | ||||||||||||||||||||||||||
| HbA1c（%） | 9.5±2.3 | 9.3±2.3 | 9.7±2.3(3) | ||||||||||||||||||||||||||
| ALT（U/L） | 26.0±23.7 | 23.4±21.3 | 21.5±30.7(2) | ||||||||||||||||||||||||||
| Scr（U/L） | 62.5±14.5 | 65.7±16.0(2) | 67.1±16.2(2) | ||||||||||||||||||||||||||
| LDL-C（mmol/L） | 3.1±1.1 | 2.8±0.9 | 2.7±1.1 | ||||||||||||||||||||||||||
| HDL-C（mmol/L） | 1.1±0.3 | 1.1±0.4 | 1.2±0.4 | ||||||||||||||||||||||||||
| C peptide（nmol/L） | 0.6±0.4 | 0.7±0.5 | 0.5±0.4 | ||||||||||||||||||||||||||
| vs.VSN group, (1)P < 0.01, (2)P < 0.001; vs. VSI group, (3)P < 0.05, (4)P < 0.01. | |||||||||||||||||||||||||||||
各组血清25(OH)D水平比较 VSN组、VSI组和VSD组的血清25(OH)D水平分别为（36.2±13.5）、（35.2±13.8）和（31.8±14.1）nmol/L。与VSN组相比，VSI组和VSD组的25(OH)D水平均显著降低（P均 < 0.001，图 1）。VSI组和VSD组的25(OH)D水平差异无统计学意义。
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| 图 1 各组血清25(OH)D水平比较 Fig 1 Comparison of serum 25(OH)D among groups |
血清25(OH)D与各指标的Spearman相关分析 Spearman相关分析显示，年龄（r=0.356，P < 0.001）、病程（r=0.212，P < 0.001）和Scr（r=0.111，P < 0.001）与VPT呈显著正相关，BMI（r=－0.085，P=0.002）、DBP（r=－0.126，P < 0.001）、ALT（r=－0.130，P < 0.001）和25(OH)D（r=－0.079，P=0.004）呈显著负相关。
多元逐步回归分析 以VPT为因变量，年龄、病程、BMI、DBP、HBA1c、ALT、Scr及25(OH)D为自变量，多元逐步回归分析（Stepwise法）显示年龄、病程、DBP、HBA1c、Scr及25(OH)D可能是VPT的独立危险因素（表 2）。
| Variables | β | SE | P |
| Age | 0.197 | 0.027 | < 0.001 |
| Duration | 0.104 | 0.041 | 0.012 |
| DBP | -0.074 | 0.031 | 0.016 |
| HbA1c | 0.366 | 0.132 | 0.006 |
| Scr | 0.056 | 0.019 | 0.004 |
| 25(OH)D | -0.068 | 0.021 | 0.001 |
本研究发现：与VSN组相比，VSI组和VSD组的25(OH)D水平均显著降低（P均 < 0.001）；25(OH)D与VPT呈明显负相关，随着VPT增加，25(OH)D水平逐渐降低；校正年龄、病程、BMI、DBP、ALT、Scr等危险因素后，25(OH)D仍然是VPT的独立危险因素。VPT是DPN的临床诊断指标，切点 > 25 V是临床诊断DPN的标准。可见25(OH)D降低与DPN发生发展有关。
He等[9]研究发现，与非DPN组相比，DPN组血清25(OH)D水平显著降低，Spearman相关分析显示血清25(OH)D与DPN密切相关，维生素D缺乏与DPN风险增加相关（OR=2.59），Logistic回归分析显示维生素D缺乏是DPN的独立危险因素。Alamdari等[11]对62例T2DM患者研究发现，血清25(OH)D与DPN的发生及严重程度呈独立负相关，25(OH)D每增加2.5 nmol/L，神经传导速度损伤发生率减少2.2%，严重程度减少3.4%。补充维生素D可以改善DPN病情[12]。
维生素D主要与维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）结合发挥生物学作用, VDR在体内分布广泛，故维生素D的生物学作用广泛。维生素D在DPN中的作用机制目前尚不明确。维生素D可以直接作用于胰岛β细胞的VDR，通过激活胰岛素基因转录及钙通道，促进胰岛素分泌，改善血糖控制，参与DPN的发生[13]。本研究发现，DPN组HBA1c水平较非DPN组显著升高，说明血糖水平与DPN呈明显负相关，与Need等[14]研究结果基本一致。通过维生素D3衍生物治疗DPN后的大鼠神经生长因子水平增加，VDR可通过信号转导增加糖尿病大鼠神经元中VDR含量，提示维生素D可能对周围神经具有直接的保护作用[15]。维生素D还可通过影响外周血管而促进DPN发生[16]。
本研究为回顾性横断面研究，研究结果有待大样本前瞻性研究进一步证实。血清25(OH)D水平同时受到饮食结构、光照时间及运动等因素的影响，本研究未纳入相关因素，亦未考虑DPN治疗药物对VPT的影响。综上所述，血清25(OH)D可能参与DPN的发生发展过程，在DPN患者中要注意监测和管理血清25(OH)D。
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