复发性阿弗他溃疡(recurrent aphthous stomatitis, RAS)是口腔黏膜常见的慢性炎症性溃疡性疾病。有调查发现, 普通人群中约有10%~25%罹患此病, 其发病率也高达20%, 位居口腔黏膜病首位。在特定人群中, RAS的患病率可高达50%, 其好发于10~30岁, 且女性发病率高于男性。通常, RAS的临床表现为反复发作的圆形或椭圆形溃疡, 具有典型的“红、黄、凹、痛”四大特征, 其表面常常覆于黄色或灰色假膜, 溃疡的中央凹陷且周围有红晕带, 患者疼痛明显。它的发作周期主要分为发作期(前驱期-溃疡期)、愈合期和间歇期, 持续时间长短不一且具有自限性。其主要的发病部位为唇、颊及舌部黏膜, 有时硬腭和牙龈也可发病。RAS发病时疼痛难忍, 愈合时间相比于同等大小的创伤性溃疡更为漫长, 影响口腔行使正常的功能如饮食、说话、清洁等, 使得患者的生活质量严重降低。

目前, RAS的发病因素尚不明确, 存在明显的个体差异。有学者认为RAS发病与遗传、环境和免疫方面有关, 即遗传背景加上适当的环境因素(包括精神神经体质、心理行为状态、生活工作和社会环境等)导致免疫反应异常, 进而出现RAS病损; 但也有学者认为是由于外源性感染因素(病毒和细菌)和内源性诱导因素(激素的变化、精神心理因素、营养缺乏、系统性疾病及免疫功能紊乱、氧化应激)相互作用而导致RAS的发生发展^[1]。本文针对RAS主要发病因素的研究进展作一综述。

遗传及免疫  研究表明, 24%~46%的RAS患者均具有家族史^[2]。同时, 有家族史的患者更易发生较为严重的RAS, 且复发率更高^[3]。细胞因子是调节和决定人体免疫反应类型的重要因素之一, 而具有RAS遗传易感性基因的个体, 其细胞因子的代谢可能发生改变, 导致机体的免疫反应异常, 包括T淋巴细胞对口腔黏膜上皮的细胞毒作用、抗体依赖的细胞毒作用、淋巴细胞亚群比例异常、CD4+/CD8+ T淋巴细胞比值变化、促炎/抑炎细胞因子表达变化等。无论是由细菌或病毒感染所诱发的机体免疫反应, 抑或是自身免疫导致, 易感性个体的自然免疫和获得性(体液和细胞)免疫异常, 均可导致口腔特定区域黏膜的免疫反应增强而发生RAS^[4]。

目前的研究认为RAS的发生发展与细胞因子如白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)以及转化生长因子(TGF)有关, 包括IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、IL-17、IL-18、IFN-γ、TNF-α和TGF-β等。Th1型细胞因子能诱导产生细胞免疫反应, 并刺激IgG的分泌。研究发现RAS患者的外周血中有较多的T淋巴细胞, 且Th1型细胞因子的基因表达量增高, 血清中检测出IL-1、IL-13、IL-17、IL-18浓度明显高于健康人, TGF-β和IL-10浓度降低; 而有学者在RAS患者口腔黏膜中检测发现, IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ和TNF-α浓度显著升高, IL-10浓度降低; 并且在RAS急性阶段和缓解期, 外周血中由单核细胞分泌的IL-2、TNF-α和IFN-γ含量也增加^[5-9]。另外, 有文献指出IL-6基因-572G＞C和-174G＞C多态性与RAS有关^[10]; 而IL-17C在RAS发生发展过程中也发挥了重要的作用^[11]。因此, 妊娠期间或服用药物治疗如糖皮质激素、沙利度胺及四环素等, 可能会抑制Th1型免疫应答, 进而影响RAS的进程。而尼古丁及其代谢产物能降低促炎性细胞因子(TNF-α, IL-1和IL-6)的水平, 并增加抗炎性IL-10的水平, 反而使得吸烟者的RAS发生率低于不吸烟者。

人类主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)也与RAS的发生发展有关, 它的基本功能是将抗原呈递给T淋巴细胞。而人类淋巴细胞抗原(human lymphocyte antigen, HLA)因高度多态性而成为最能代表个体特异性并伴随个体终身的稳定的遗传标志, 其受控于MHC的基因簇, 并且它的分子类型和数量可能直接影响机体产生免疫应答的类型和严重程度。目前对于MHC对RAS的影响有所争议。研究表明, RAS溃疡初期, HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原仅存在于基底细胞层; 溃疡活动期间, 它们则大量出现在整个上皮层, 而在溃疡愈合后, HLA将急剧减少。HLA规律与CD8⁺T淋巴细胞的变化完全吻合, 说明CD8⁺T淋巴细胞对上皮的破坏与HLA基因的调控有着极为密切的关系^[1], 通过研究对比发现, RAS患者的HLA-A33和HLA-B35有着更高的检出率^[12]。

细菌因素  正常人群口腔内细菌的种类主要由9个细菌门组成, 包括厚壁菌门、变形菌门、拟杆菌门、放线菌门、梭菌门、TM7、螺旋体和互养菌门, 并且不同部位的优势菌群也不尽相同。研究表明, 兼性双球菌属、颗粒链球菌属、链球菌属和韦荣球菌属在口腔的每个部位均能被检出^[13]。目前, 国内外多数研究认为:RAS的发生与口腔黏膜菌群失调进而导致的局部炎症反应有关, 主要是菌群种类发生了改变。

有学者采用末端限制性片段长度多样性分析法(T-RFLP法)对瑞典哥德堡地区健康患者的口腔黏膜以及RAS患者口腔黏膜的溃疡区和非溃疡区的菌群进行检测, 研究对比发现:RAS患者的口腔黏膜非溃疡区菌群和健康对照者存在差异, 而RAS患者口腔黏膜溃疡区菌群和健康对照者差异最大。其中, RAS患者口腔黏膜中的血链球菌、幽门螺杆菌数量明显增多; 而RAS患者和健康对照者的唾液链球菌数量无明显差异^[14]。另外, 有学者发现去除幽门螺杆菌可改善RAS症状^[15], 因而推断幽门螺杆菌与RAS的发生发展有关。

在英国地区, 有学者通过口腔微生物鉴定微阵列法(HOMIM法)和基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱法(MALDI-TOF法)检测得出:RAS患者口腔黏膜中放线菌(尤其是罗思氏菌属)数量增多, 而在健康对照者的口腔黏膜中, 奈瑟菌属和韦荣菌属更为常见^[13]。另外, 还有学者通过高通量测序技术检测发现:RAS患者口腔黏膜溃疡区的卟啉单胞菌属和韦荣菌属数量增多, 而链球菌属的数量减少, 但在RAS患者口腔黏膜非溃疡区及健康对照者口腔黏膜的卟啉单胞菌属、韦荣菌属及链球菌属数量无明显差异^[16]。

在韩国地区, 有学者通过高通量测序技术检测发现:RAS患者口腔黏膜的韦荣菌属数量下降, 并且认为唾液链球菌数量的下降和约氏不动杆菌数量的增多与RAS的发作风险有关^[17]。

近年来, 多数国内的研究发现, RAS发生时患者口腔内的链球菌属和韦荣菌属的数量明显减少, 而奈瑟菌数量几乎没有变化^[18-20]。

基于上述研究发现, 在不同地区如韩国和英国, 即使同样是健康人群, 其口腔黏膜中的拟杆菌门、放线菌门细菌量显著不同; 并且两个地区的RAS患者的拟杆菌门也有明显差异。因此, 造成检测结果不同的原因可能与地区和检测方法的敏感性有关。

微量元素缺乏及食物抗原  微量元素(维生素B12、血清铁、铁蛋白、叶酸)的缺乏可能也会影响RAS的发生发展, 但仍存在争议^{[2, 21-24]}。有研究表明, 膳食的不均衡摄入和维生素B12的缺乏, 均会导致黏膜萎缩而增加黏膜对刺激性物质的敏感性^[5]。通过补充维生素B12, RAS患者口腔黏膜溃疡的持续时间、数量和疼痛程度都显著减少^[23]。另外还有研究发现, 血清锌浓度与RAS的发作有关联, 可能是由于胸腺素活性下降, 削弱了机体免疫应答反应^[25]。

关于食物诱发RAS的观点, 目前仍存在争议。有学者认为部分食品成分, 如巧克力、麸质、牛奶、防腐剂、坚果和食品着色剂可能诱发RAS中的炎症性级联反应, 通过改变饮食结构, RAS的临床症状有所改善^[26]。然而, 也有学者持否定态度, 认为饮食习惯对RAS的发生发展无明显影响^[27]。

精神因素  精神因素是RAS的主要诱因之一, 甚至可作为起始因素, 通常不会影响RAS发作的持续时间。许多研究表明, 愤怒及焦虑会加重精神压力, 从而增加RAS的发病率和严重程度^{[23, 28-30]}。另外, 国内学者通过对四川大学1 600名学生进行调查, 发现晚于23点入睡可促进RAS的发生, 并且晚睡持续时间及频率均与RAS的严重程度相关联^[31]。

机械损伤   RAS易感者的口腔黏膜受到机械刺激后, 较正常人群更易出现口腔溃疡, 同时疾病的持续时间也较由创伤诱发的溃疡更长, 但具体反应机制仍未明确。另外, 有研究发现, 吸烟者的RAS发生率较非吸烟者低, 且与吸烟的频率和吸烟年数有关, 可能是由于吸烟导致口腔黏膜的角化程度增高, 使得黏膜不易受到机械创伤和刺激^[32], 从而降低了RAS的发病率。

系统疾病及激素紊乱  有研究发现, 胃肠道功能紊乱的患者(主要是慢性炎症性肠病如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎, 乳糜泻患者)更容易发生RAS^{[2, 33]}。同时, 人血清中性激素水平也与RAS的病程有关, RAS频繁发作于月经周期的黄体期和停经期, 而在怀孕期间和服用避孕药时, RAS的症状将会得到缓解。

氧化应激  有学者针对RAS患者和健康对照者的血清进行对比分析, 发现RAS患者血清中的抗氧化酶如对氧磷酶1、超氧化物歧化酶以及谷胱甘肽过氧化物酶的活性显著低于健康对照组, 而过氧化氢酶水平显著高于健康对照组, 致使体内氧化应激反应增强。因此有学者推断, 酶促抗氧化系统在RAS的发病机制中起关键作用^[34-35]。另外, RAS患者血清中MDA、GSH、TNF-α、IL-2、IL-12、MPO、TOS和氧化应激指数(OSI)升高, NO、IL-10和TAS水平降低。其中, RAS患者的GSH、TNF-α、IL-2、IL-10和OSI与健康人群相比, 有着显著不同, 而这些成分在氧化/抗氧化防御中起着重要的作用^[36]。

结语  综上所述, RAS是多种发病因素联合导致的炎症性疾病, 主要与遗传、细菌以及免疫因素相关, 其可能机制是由于个体基因易感性及菌群失调激活了机体的异常免疫应答, 导致口腔黏膜上皮的过度破坏, 从而造成溃疡病损, 但具体的发病机制尚未明确。目前用于临床的常规治疗方法, 主要也是对症治疗, 以减轻患者的临床症状, 但疗效因人而异。因此, 临床医师应充分考虑到RAS发生的可能因素, 对于该病进行预防性治疗、阻断性治疗以及相关的全身性系统疾病的早期诊断和治疗。随着RAS研究的不断深入, 期待有更明确的证据以指导临床对其进行针对性治疗, 为患者带来福音。