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   复旦学报(医学版)  2019, Vol. 46 Issue (4): 472-477      DOI: 10.3969/j.issn.1672-8467.2019.04.007
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Contents            PDF            Abstract             Full text             Fig/Tab
二胎政策下的瘢痕子宫再次妊娠后阴道试产的安全性
刘海燕 , 刘学渊 , 唐瑶 , 骆守玲 , 顾蔚蓉     
复旦大学附属妇产科医院产科 上海 200011
摘要目的 探讨单次子宫下段横切口剖宫产术后再次妊娠后阴道试产的安全性及妊娠结局。方法 回顾性分析2016年1月1日至2018年5月31日复旦大学附属妇产科医院产检及分娩的单次子宫下段横切口剖宫产术后再次妊娠、符合我院剖宫产后再次妊娠阴道试产(trail of labor after cesarean section,TOLAC)纳入标准、分娩孕周≥ 28周的810例孕妇的临床资料。其中270例为期间所有TOLAC病例(TOLAC组),其余540例为随机选择的同期无TOLAC禁忌证但选择重复剖宫产分娩的病例(elective repeated cesarean section,ERCS组)。比较两组不同分娩方式的妊娠结局。结果 TOLAC组自然临产者占89.3%。TOLAC组孕妇年龄(33.0±4.2)岁、孕前体重指数(21.1±2.4)、分娩前体重指数(26.2±3.3)、产后出血量250(80~1 500)mL、新生儿体重(3 267±482)g、住院天数4(1~18)天,均小于ERCS组(P < 0.05)。TOLAC组子宫破裂率1.9%(5/270)、膀胱损伤率0.4%(1/270),产后出血≥ 1 000 mL的发生率、输血治疗率均为1.1%(3/270),新生儿1 min Apgar评分≤ 7分发生率1.5%(4/270)、新生儿缺血缺氧性脑病的发生率0.4%(1/270),入住新生儿重症监护室率为4.4%(12/270)。与ERCS组比较,上述指标差异无统计学意义。结论 在严格选择TOLAC人群、加强产前产时管理、可即刻提供紧急救治的医疗机构里,对于大多数单次子宫下段横切口剖宫产后再次妊娠孕妇,阴道试产是可选择的安全可行的分娩方式。
关键词剖宫产后阴道试产(TOLAC)    剖宫产后阴道分娩(VBAC)    选择性重复剖宫产(ERCS)    妊娠结局    
Safety of trail of labor after cesarean section under the two-child policy
LIU Hai-yan , LIU Xue-yuan , TANG Yao , LUO Shou-ling , GU Wei-rong     
Department of Obstetrics, Obstetrics and Gynecology Hospital, FudanUniversity, Shanghai 200011, China
Abstract: Objective To investigate the safety and outcomes of vaginal delivery in gravidas with single subuterine transection cesarean section. Methods Eight hundred and ten gravidas who underwent antenatal care and delived in our hospital from January 1, 2016 to May 31, 2018, with single subuterine cross-section cesarean section and delivery gestational age ≥ 28 weeks were enrolled in this retrospective study.Among those subjects, 270 who underwent trail of labor after cesarean were grouped into trail of labor after cesarean section (TOLAC) group, the other 540 accepting repeated cesarean section, who were randomly selected during the same period, were grouped into the elective repeated cesarean section (ERCS) group.The outcome of the two deliver modes were compared. Results The incidence of spontaneous vaginal labor was 89.3% in the TOLAC group.The age[(33.0±4.2) years], body mass index before pregnancy (21.1±2.4) and delivery (26.2±3.3), postpartum hemorrhage[250 (80-1 500) mL], neonatal birth weight[(3 267±482) g] and hospital stay[4 (1-18) days] in the TOLAC group were less than those in ERCS group (P < 0.05).In the TOLAC group, the incidence rates of maternal uterine rupture and bladder injury were 1.9% (5/270) and 0.4% (1/270), respectively.The incidence rates of postpartum hemorrhage greater than 1 000 mL and maternal blood transfusion were all 1.1% (3/270).The 1 minute Apgar score ≤ 7 was 1.5% (4/270), neonatal hypoxic ischemic encephalopathy was 0.4% (1/270), and admission to neonatal intensive care unit was 4.4% (12/270).These parameters were not statistically different from those in ERCS group. Conclusions Under strict selection of TOLAC population and strengthened labor management, for the majority of women who are pregnant after cesarean section with single subuterine transection, vaginal labor is a safe and feasible way of delivery mode, in the medical facility that can provide immediate emergency care.
Key words: trail of labor after cesarean section (TOLAC)    vaginal birth after cesarean (VBAC)    elective repeated cesarean section (ERCS)    pregnancy outcome    

随着中国二胎政策的全面实施, 许多剖宫产后再次妊娠孕妇需要面临分娩方式的选择。目前剖宫产史仍是剖宫产的最主要原因之一[1]。剖宫产后再次妊娠的分娩方式除选择性重复剖宫产(elective repeated cesarean section, ERCS)外, 剖宫产后阴道试产(trail of labor after cesarean section, TOLAC)也是可选择的分娩方式。然而, 在我国, TOLAC的推行较晚且相对有限。一些研究对比了ERCS和TOLAC成功患者的妊娠结局, 但是研究对象并没有排除有TOLAC禁忌证的患者, 且多数研究没有包括TOLAC失败患者。本研究回顾性分析了复旦大学附属妇产科医院810例无TOLAC禁忌证的剖宫产术后再次妊娠孕妇的临床资料, 以探讨剖宫产术后再次妊娠不同分娩方式的安全性。

资料和方法

研究对象  回顾性分析2016年1月1日至2018年5月31日复旦大学附属妇产科医院规范产检和分娩的单次剖宫产术后再次妊娠、符合我院TOLAC纳入标准、分娩孕周≥28周的810例孕妇的临床资料。研究期间, 我院共有4 020例单次剖宫产后再次妊娠孕妇分娩, 符合我院TOLAC纳入标准的共2 037例, 其中有阴道试产意愿者共270例(TOLAC组), 以1:2比例在余下的1 767例病例中随机(应用excel随机数)选取ERCS分娩的540例孕妇作为对照组(ERCS组)。本研究经过我院伦理委员会批准(批号:2018-43)。

病例纳入标准  同时具有下列条件者符合TOLAC标准:妊娠间隔(本次妊娠末次月经距离前次剖宫产手术间隔时间)≥18月; 仅有1次子宫下段横切口剖宫产史, 无其他子宫瘢痕存在; 剖宫产子宫切口无延裂, 无产褥感染; 此次妊娠孕32~34周B超检查子宫前壁下段连续性无缺损; 无子宫破裂史; 单活胎, 头位妊娠; 分娩孕周≥28周, 胎儿估计体重<4.0 kg, 前次剖宫产指征不存在且未出现新的剖宫产指征。选择ERCS的孕妇39周左右入院, ≥39周择期剖宫产终止妊娠, 若提前发动分娩, ≥34周者临产后行急诊剖宫产。

病例排除标准  具有下列条件之一者:(1)前次剖宫产采用古典式剖宫产切口或倒T形切口或切口有延裂。(2)前次剖宫产有产褥感染、晚期产后出血、产后转经月经淋漓不尽。(3)合并子宫切口憩室或憩室修补术史。(4)子宫破裂史。(5)≥2次剖宫产史。(6)有严重的妊娠合并症或并发症, 不适合阴道分娩者。(7)本次妊娠有阴道分娩的绝对禁忌证者(如中央型前置胎盘)。

评价指标  (1)孕妇一般情况:年龄、产次、妊娠间隔、孕前体重指数(body mass index, BMI)、分娩前BMI、妊娠并发症等。(2)母亲结局:分娩孕周, 是否引产及引产方式、分娩方式、产后24 h出血量、产妇输血情况、是否子宫破裂、产妇住院时间等。(3)新生儿结局:出生体重、1 min Apgar评分、是否入住新生儿重症监护室、并发症情况等。

统计学分析  应用Graphpad Prism 6.0软件处理数据, 计数资料应用Fisher精确检验, 正态分布计量资料应用t检验, 非正态分布计量资料应用Mann-Whitney U检验, P<0.05为差异有统计学意义。

结果

TOLAC人群的年变化趋势  2016年1月至2018年5月, 我院单次剖宫产后再次妊娠分娩孕妇(符合TOLAC纳入标准的)占分娩量的5.6%, TOLAC率13.3%, TOLAC成功率81.9%, TOLAC引产比例逐年增加(P=0.02, 表 1)。

表 1 我院近3年TOLAC人群的引产率变化趋势 Tab 1 Trends of induced labor rate in TOLAC population in the past 3 years in our hospital
Year Deliveries per year Pregnancies after a single cesarean section TOLAC
Total Induced labora VBAC
2016 17 104 1 002/17 104 (5.9) 134/1 002 (13.4) 7/134 (5.2) 116/134 (86.6)
2017 14 358 785/14 359 (5.5) 100/785 (12.7) 16/100 (16.0) 75/100 (75.0)
2018 (Jan. to May) 5 033 250/5 033 (5.0) 36/250 (14.4) 5/36 (13.9) 30/36 (83.3)
Total 36 495 2 037/36 495 (5.6) 270/2 037 (13.3) 28/270 (10.4) 221/270 (81.9)
  The pregnacies after a single cesarean section was the cases meeting the inclusion criteria for TOLAC.TOLAC:Trail of labor after cesarean; VBAC:Vaginal birth after cesarean.a Comparison of induces labor of TOLAC by year, according to Fisher’s exact test, P=0.02.Results were presented as [n (%)].

TOLAC和ERCS组孕妇的一般临床情况比较  TOLAC组孕妇的孕前BMI、孕前BMI≥24 kg/m2者占比、分娩前BMI、分娩前BMI≥30 kg/m2者占比, 均显著低于ERCS组(P<0.000 1)。TOLAC组孕妇较ERCS组年轻(P<0.01), 且≥35岁及≥40岁占比均较ERCS组小(P<0.05)。TOLAC组早产孕妇较ERCS组多(P<0.001)。两组孕妇的产次、妊娠间隔、分娩孕周、妊娠并发症(妊娠期糖尿病/孕前糖尿病、妊娠期高血压疾病)方面无明显差异(P>0.05), 见表 2

表 2 TOLAC和ERCS组孕妇一般临床资料的比较 Tab 2 Comparison of general clinical data for pregnancy women in TOLAC and ERCS group
Characteristic TOLAC group (n=270) ERCS group (n=540) t/U P
Age (y) 33.0 ± 4.2 34.0 ± 4.2 63 560 0.003b
Age≥35 (y) 96 (35.6) 235 (43.5) - 0.028c
Age≥40 (y) 13 (4.8) 57 (0.6) - 0.005c
Parity 1.0 ± 0.2 1.0 ± 0.2 71 160 0.05b
Pregnancy interval (mo) 68.6 ± 32.9 69.1 ± 41.0 69 810 0.32b
Prepregnancy BMI (kg/m2) 21.1 ± 2.4 22.2 ± 3.4 58 670 <0.000 1b
pre-pregnancy BMI ≥ 24 35 (13.0) 138 (25.6) - <0.000 1c
BMI pre-delivery (kg/m2) 26.2 ± 3.3 27.8 ± 3.5 53 640 <0.000 1b
BMI pre-delivery≥30 27(10.0) 138 (25.6) - <0.000 1c
Delivery GA (wk) 38.7 ± 2.0 38.6 ± 1.2 0.542 0.588a
Preterm labor 28 (10.4) 21 (3.9) - 0.000 5c
GDM/PGDM 36 (13.3) 93 (17.2) - 0.185c
Hypertension disease during pregnancy 6 (2.2) 27 (5.0) - 0.062c
  TOLAC:Trail of labor after cesarean; ERCS:Elective repeat cesarean section; BMI:Body mass index; GDM:Gestational diabetes mellitus; PGDM:Pregestationaldiabetes mellitus; GA:Gestational age; y:year; m:month.at test, bMann-Whitney U test, cFisher’s exact test.Results were presented as x±s or [n (%)].

TOLAC和ERCS组孕妇的妊娠结局比较  TOLAC组孕妇中自然临产者占89.6%, 自然临产的TOLAC成功率为86.4%。自然临产者产程中应用催产素静滴加速产程者占8.1% (22/270)。TOLAC组引产率10.4% (28/270), 引产成功率42.9% (12/28), 其中球囊促宫颈成熟联合催产素静滴引产7例, 球囊促宫颈成熟自然临产1例, 人工破膜联合催产素静滴引产8例, 胎膜早破催产素静滴引产12例。

与ERCS组比较, TOLAC组产妇住院时间短(P<0.000 1), 产后24 h出血量少(P=0.021), 新生儿体重轻(P=0.018)。但两组巨大儿发生率、产后出血发生率、新生儿及产妇并发症的发生率差异无统计学意义(P>0.05, 表 34)。

表 3 TOLAC和ERCS组母体结局的比较 Tab 3 Comparison of maternal outcome in TOLAC and ERCS group
Characteristic TOLAC group (n=270) ERCS group (n=540) U P
Hospital stay (days, median/range) 4 (1-18) 5 (3-22) 51 250 <0.000 1a
Postpartum blood loss (mL) 250 (80-1 500) 250 (200-1 200) 65 900 0.021a
Postpartum blood loss≥500 mL 11 (4.1) 16 (3.0) - 0.81b
Postpartum blood loss≥1 000 mL 3 (1.1) 2 (0.4) - 0.34b
Transfusion therapy 3 (1.1) 4 (0.7) - 0.69b
Uterin rupture 5 (1.9) 9 (1.7) - 1.0b
Bladder injury 1 (0.4) 0 - 0.33b
  TOLAC:Trail of labor after cesarean; ERCS:Elective repeat cesarean section.Postpartum blood loss is the volum of blood loss within 24 hours after delivery.aMann-Whitney U test, bFisher’s exact test.Results were presented as median (range) or [n (%)].
表 4 TOLAC和ERCS组围产儿结局的比较 Tab 4 Comparison of neonatal outcome in TOLAC and ERCS group
Characteristic TOLAC group (n = 270) ERCS group (n = 540) U P
Neonatal weight (g) 3 267±482 3 363±432 65 470 0.018a
Macrosomia 10 (3.7) 26 (4.8) - 0.59b
Neonatal Apgar score in 1 minute≤7 4 (1.5) 15 (2.8) - 0.33b
Newborns admitted to the NICU 12 (4.4) 36 (6.7) - 0.27b
Neonatal tracheal intubation 6 (2.2) 11 (2.0) - 1.00b
NRDS 6 (2.2) 5 (0.9) - 0.19b
Neonatal septicemia 0 1 (0.2) - 1.00b
Neonatal HIE 1 (0.4) 1 (0.2) - 1.00b
Perinatal death 0 0 - -
  TOLAC:Trail of labor after cesarean; ERCS:Elective repeat cesarean section; NICU:Neonatal intensive care unit; NRDS:Neonatal respiratory distress syndrome; HIE:Hypoxic ischemic encephalopathy.aMann-Whitney U test, bFisher’s exact test.Results are presented as x±s or [n (%)].

TOLAC失败49例, 失败原因主要是胎儿宫内窘迫(33例)、产时发热怀疑绒毛膜羊膜炎(6例)、先兆子宫破裂(6例)、相对头盆不称(3例)、引产失败(1例)。其中引产的TOLAC失败16例, 失败原因主要是胎儿宫内窘迫(12例)、产时发热, 绒毛膜羊膜炎可能(2例)、先兆子宫破裂(1例)、引产失败(1例)。

TOLAC组子宫破裂发生率为1.9% (5/270), 均发生于TOLAC失败病例, 其中3例静滴催产素引产, 其余2例未应用催产素引产/加速产程。子宫破裂分为两种:肌层和浆膜层均不完整者为完全性子宫破裂, 肌层不完整、浆膜层完整者为不完全性子宫破裂。产程中因子宫下段压痛阳性怀疑先兆子宫破裂、行急诊剖宫产手术的7例患者中, 术中诊断完全性子宫破裂并发膀胱损伤1例, 不完全性子宫破裂3例, 子宫下段肌层完整3例; 因胎窘行急诊剖宫产手术, 术中发现不完全性子宫破裂1例。TOLAC组5例子宫破裂患者中3例发生新生儿窒息, 1 min Apgar评分3分者1例、5分者2例, 脐动脉血气分析pH均大于7.15, 无1例新生儿缺血缺氧性脑病的发生。上述5例患者的子宫均得以保留, 产妇预后良好。ERCS组的9例子宫破裂均于计划性剖宫产术中诊断, 均为不完全性子宫破裂, 未发生新生儿窒息。

讨论

近3年我院的TOLAC成功率为81.9%, TOLAC引产病例有增加趋势。TOLAC组子宫破裂发生率1.9%, 均行急诊剖宫产终止妊娠, 母儿预后良好, 其中完全性子宫破裂发生率0.4%。本研究的TOLAC成功率略高于国外报道, 未发生严重母儿并发症, 与严格筛选TOLAC人群、产前产时充分评估、积极母儿监护和做好紧急剖宫产预案密不可分。

制定适合本单位的TOLAC纳入标准  我院参照美国妇产科医师学会、英国皇家妇产科医师协会相关指南[2-3]、2015年昆士兰临床VBAC指南[4]及2016年我国的VBAC专家共识[5], 制定了本单位的TOLAC适应证及禁忌证, 详见上述病例纳入及排除标准。本研究两组的分娩孕周无明显差异, 但TOLAC组的早产病例占比是ERCS组的2倍多, 差异有统计学意义。然而文献报道足月与未足月TOLAC成功率类似, 后者子宫破裂风险降低[6]。本研究中TOLAC组早产病例均是自然临产孕妇。

本研究中TOLAC成功率81.9%, 略高于国外的报道, 考虑可能与严格筛选TOLAC入组病例及自然临产的TOLAC病例占比较大相关。本研究中, 89.6%的TOLAC孕妇为自然临产, 自然临产的TOLAC成功率86.4%, 引产者的TOLAC成功率42.9%。自然临产是TOLAC成功的有利因素[7-8]

孕期和入院时、产时多次评估  我院于2015年开始开展TOLAC专科门诊, 由产房主治及以上年资医生看诊, 科室制定了剖宫产术后再次妊娠孕妇分娩方式的评估表和TOLAC知情同意书。指导孕期控制体重, 定期产检。我们的研究发现, 与ERCS组比较, TOLAC组孕妇年龄较轻、孕前及分娩前BMI较小, 与屈在卿、李奎等人的结果类似[9-10]。本研究中TOLAC组的新生儿出生体重低于ERCS组, 进一步验证孕期管理体重以控制新生儿出生体重对TOLAC的重要性。TOLAC组新生儿体重较ERCS组轻, 但两组巨大儿发生率无明显差异。文献报道, 胎儿估计体重大于4 000 g, TOLAC失败率和子宫破裂风险增加[11-12]。因此我们更倾向于建议胎儿偏大的孕妇选择ERCS。

孕36~37周我们与孕妇一起制定分娩计划及分娩提早发动的预案。有TOLAC意愿的孕妇有产兆或有引产指征即入院。入院后由高年资主治医师再次评估TOLAC的影响因素, 包括年龄、BMI、妊娠间隔、既往有无阴道分娩史或大月份引产史、前次剖宫产指征、孕周、胎儿估计体重、宫颈条件、是否有妊娠并发症、是否自然临产等[13]。若小剂量催产素静滴引产6~8 h未临产, 需重新评估后制定新的分娩计划。产程中根据产程进展再次评估, 适当放宽重复剖宫产指征, 适当阴道助产以缩短第二产程。

谨慎应用小剂量静脉催产素  本研究中, TOLAC组引产率10.4%, 静滴催产素引产者占10.0%, 产程中静滴催产素加强宫缩者占8.5%。文献报道, 需要引产的TOLAC孕妇子宫破裂风险增加2~3倍[14]。我们的TOLAC组自然临产和引产者的子宫破裂发生率分别为0.8%、10.7%;未应用和应用催产素者的子宫破裂发生率分别为0.91%、6%, 与文献报道趋势相符。TOLAC产程中应用催产素需密切关注有无子宫破裂征象。

监测子宫破裂征象并及时处理  剖宫产术后再次妊娠孕妇选择分娩方式时, 最大的顾虑是子宫破裂。一旦发生子宫破裂, 对母婴是灾难性的打击。我们的研究中TOLAC组子宫破裂发生率1.9%, 完全性子宫破裂发生率0.4%, 与国外报道的发生率基本持平[2-4]。ERCS组子宫破裂发生率1.7%, 均为术中诊断。考虑原因可能有以下几点:(1)不完全性子宫破裂可能并非产程中才发生, 也可能是产前“静悄悄”的“不完全性子宫破裂”。(2)可能与既往剖宫产子宫切口缝合方式相关, 本研究中未收集子宫肌层单层或双层、连续或扣锁缝合的信息。(3)足月后可能需再次随访子宫下段肌层连续性。(4)需加强超声医生对子宫下段肌层连续性检测的培训。(5)本研究样本量有限, 且为单中心的观察性研究, 存在偏倚。TOLAC会增加子宫破裂风险, 本研究中两组子宫破裂在统计学上没有差异, 样本量相对不足和超声技术有待加强可能是原因。

本研究中, TOLAC孕妇临产后入产房, 由医护人员进行一对一陪伴分娩, 持续胎心监护、心电监护, 开通静脉通路, 做好紧急剖宫产预案。建议无禁忌证的TOLAC孕妇进行硬膜外分娩镇痛, 可为紧急剖宫产争取宝贵时间。产程中密切关注有无子宫破裂征象, 如胎心减速、子宫下段压痛、产程进展缓慢、宫缩间歇期持续的剧烈腹痛、异常阴道流血、血尿及低血容量表现等。早期识别、及时诊断并正确处理子宫破裂, 对保障TOLAC的安全性、改善母婴预后极为关键。本研究TOLAC组有4例子宫破裂, 是因产程中子宫下段压痛阳性、疑诊子宫破裂, 行急诊剖宫产手术, 术中确诊; 另外1例子宫破裂, 是活跃期频发晚期减速、考虑胎儿宫内窘迫, 急诊剖宫产术中确诊。因观察仔细、及时发现、及时处理, 上述5例子宫破裂, 未发生严重母婴并发症。故在具备即刻提供紧急救治的医疗机构中开展TOLAC是安全的。

VBAC产妇产后于产房观察2 h。重点监测产妇的主诉、生命体征、休克指数及阴道流血情况, 及早发现子宫破裂者。不推荐产后常规探查宫腔。

与ERCS组相比, TOLAC组产后24 h失血量较ERCS组少, 但2组产后24 h出血量≥500 mL和≥1 000 mL的比例、输血治疗比例没有明显差异。两组新生儿1 min Apgar评分≤7分、新生儿呼吸窘迫综合征、NICU入住等发生率的差异无统计学意义。上述结果与国内的研究基本一致[9-10, 15]。然而澳大利亚2012年的一项大样本前瞻性研究发现足月VBAC者新生儿并发症的发生率是ERCS者的3倍[16]。国外亦有回顾性的研究发现足月VBAC和ERCS者新生儿短期预后没有差异[17]

具备即刻提供紧急救治能力  我院麻醉医师24 h驻守产房, 产科手术室位于产房内, 助产士即手术器械护士。已制定TOLAC应急预案及紧急剖宫产流程。医务人员定期进行培训及急救演练。一旦发生急性胎儿宫内窘迫、子宫破裂等紧急情况能及时有效地处理。应用紧急剖宫产表单记录各时间节点, 事件发生后进行总结和经验分享。在麻醉医师、助产士、新生儿科和产科医生的紧密配合下, 紧急剖宫产术的决定手术至胎儿娩出的时间间隔, 由原先的30 min缩短至最快5 min。

本研究存在一定的局限性。首先, 本研究是回顾性的病例分析, 可能存在偏移; 其次, 研究样本量相对偏少, 尤其是TOLAC引产病例数较少, 有待大样本病例进一步的研究。

综上所述, 本研究表明, 在严格选择TOLAC人群、加强产前产时管理、可即刻提供紧急救治的医疗机构里, 对于大多数单次子宫下段横切口剖宫产史再次妊娠孕妇, 阴道试产是可选择的安全可行的分娩方式。

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文章信息

刘海燕, 刘学渊, 唐瑶, 骆守玲, 顾蔚蓉
LIU Hai-yan, LIU Xue-yuan, TANG Yao, LUO Shou-ling, GU Wei-rong
二胎政策下的瘢痕子宫再次妊娠后阴道试产的安全性
Safety of trail of labor after cesarean section under the two-child policy
复旦学报医学版, 2019, 46(4): 472-477.
Fudan University Journal of Medical Sciences, 2019, 46(4): 472-477.
Corresponding author
GU Wei-rong, E-mail:guweirong163@163.com.
基金项目
国家自然科学基金(81801469);国家重点研发计划(2016YFC1000403)
Foundation item
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81801469) and the National Key R & D Program of China (2016YFC1000403)

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