2019, Vol. 46
2. 复旦大学生物医学研究院 上海 200032;
3. 复旦大学肿瘤转移研究所 上海 200040
2. Institute of Biomedical Sciences, Fudan University, Shanghai 200032, China;
3. Cancer Metastasis Institute, Fudan University, Shanghai 200040, China
线粒体是由线粒体内膜(inner mitochondrial membrane, IMM)、线粒体间隙、线粒体外膜(outer mitochondrial membrane, OMM)和线粒体基质组成的双层膜结构的动态细胞器。线粒体是为细胞供能的重要细胞器, 其中IMM向内皱褶形成嵴, 是电子传递链(electron transport chain, ETC)装配和氧化磷酸化的位点, 氧化磷酸化是线粒体为细胞供能的主要方式, 因此线粒体被称为细胞的供能屋(powerhouse)。除供能外, 线粒体还参与诸如细胞分化、细胞信息传递、细胞凋亡和调节Ca2+稳态等过程, 并拥有调控细胞生长和细胞周期的能力。线粒体作为细胞的应激感受器, 能够根据环境的变化作出相应功能和结构的改变, 如能量缺乏状态、缺氧、氧化应激等。线粒体复杂的生物学功能与线粒体动力学的改变密切相关。
线粒体动力学 Benda在1898年观察到线粒体形态上的异质性, 即线粒体可呈球形或线性。Lewis等[1]在1914年进一步发现, 任何一种形态类型的线粒体(如颗粒、棒或线性), 都可能会变成其他任何一种形态类型的线粒体, 或者可能与另一种线粒体融合, 或者可能会分裂成一个或多个线粒体, 根据这一发现提出了线粒体动力学的基本概念。在不同的生命过程或外界刺激的作用下, 线粒体持续的分裂和融合, 保持一个动态的平衡, 调节线粒体的形态、功能和数量[2]。
线粒体处在动态变化的过程中, 不断发生融合与分裂的相对平衡, 导致了相互连接的、中间形态的或片段形态的线粒体混合状态。在一定生理或病理改变状态下, 可发生该平衡的改变, 线粒体融合或裂解状态的增强, 导致线粒体形态、功能和数量上的改变[2]。线粒体裂解与融合均由高度保守的三磷酸鸟苷(guanosine triphosphate, GTP)酶介导[3], 裂解主要由动力相关蛋白1 (dynamin related protein, Drp1)、线粒体分裂蛋白1 (mitochondrial fission 1, Fis1)和线粒体分裂因子(mitochondrial fission factor, MFF)介导, 而融合过程分为OMM的融合与IMM的融合, 分别由线粒体融合蛋白(mitofusin, MFN)和视神经萎缩蛋白1(optic atrophy, OPA1)介导。
线粒体的裂解过程 线粒体裂解产生更小、更离散的线粒体, 在一定的条件下能够产生活性氧(reactive oxygen species, ROS), 促进线粒体自噬或者加速细胞的增殖。Drp1是胞质蛋白[4], 作为裂解的主要蛋白, 激活后定位到线粒体膜上, 形成环状结构, 收缩并分裂线粒体[5]。Drp1通过Fis1、MFF和线粒体延伸因子等非GTP酶受体蛋白主动靶向到线粒体膜上, 与线粒体接触的内质网协助裂变, 裂变的过程可以形成Drp1、MFF和促凋亡蛋白的微区域[6]。
Drp1的活性由两个关键丝氨酸磷酸化的相反作用迅速调节。丝氨酸616位点的磷酸化增强Drp1活性, 而丝氨酸637位点的磷酸化则减弱其活性, 丝氨酸616位点与637位点的磷酸化比例决定了Drp1活性[7-8]。Drp1活性也由泛素连接酶膜相关蛋白5[9]和小泛素样修饰剂1[10]进行翻译后调控。线粒体分裂抑制剂1(Mdivi-1)可以抑制Drp1的GTP酶活性, 可抑制线粒体裂解过程[11]。
线粒体融合过程 线粒体的融合能够导致相互连接的线粒体网络, 并增强与内质网的联系; 融合的过程还可以将线粒体中基质相融合, 稀释线粒体DNA累积的突变和其他线粒体有害分子。融合过程分为两个步骤:OMM的融合与IMM的融合。
OMM的融合 OMM的融合需要MFN[12], 包括MFN1和MFN2, 两者可形成同型或异型复合物介导OMM的融合。MFN1和MFN2具有高度同源性, 但二者介导的水解活性和融合效率却不相同, MFN1具有更强的水解活性和融合效率; 而MFN2在线粒体与内质网融合网络的形成上有更强的功能, 在调节Ca2+稳态等功能上起到重要的作用[6, 13-14]。
MFN受到各种翻译后修饰以及与其他蛋白质直接相关的调节。结合这些调节机制决定哪些线粒体接触将导致线粒体融合[15-16]。MFN1和MFN2活性可以通过特异性磷酸化进行修饰, 两种蛋白质的泛素化可能导致其降解[17]。Parkin可以直接泛素化MFN2, 导致其降解, 并防止损伤的线粒体融合到健康的线粒体[18]。MFN2也可以通过乙酰化进行调节, 其脱乙酰化导致增强其对营养缺乏状态的反应[19]。已经证明在健康细胞中, 促凋亡Bcl-2家族成员Bax与MFN2相互作用并刺激线粒体融合[20]。
IMM的融合 OPA1是在OMM融合后依次介导IMM融合的GTP酶[12]。OPA1有许多剪接变体, 可以通过特异性蛋白水解切割进一步处理。虽然IMM融合的确切机制尚不清楚, 但OPA1已被证明是IMM融合所必需的[21]。OMA1肽酶或i-AAA蛋白酶YME1L处理OPA1后, 不仅抑制IMM融合活性, 而且还可以直接促进线粒体碎裂[22]。OPA1也被证明可以介导代谢重组, 这是维持适当氧化磷酸化和细胞凋亡的关键, 独立于IMM融合的功能[23]。
线粒体动力学与肿瘤 线粒体与疾病有密切的联系。首先, 线粒体拥有自身的遗传物质和遗传体系, 线粒体基因组的异常会导致一大类遗传代谢疾病, 称为线粒体病, 如母系遗传Leigh综合征、线粒体肌、Leer遗传性视神经病等[24]。除遗传类疾病外, 线粒体还与其他诸多临床疾病相关, 如肿瘤、心血管疾病、神经退行性病变及肺动脉高压等[7, 25-26], 这些疾病的发生多伴有线粒体功能和/或结构的紊乱。研究发现细胞环境的变化, 尤其是病理状态下细胞环境的改变, 可以触发线粒体融合或裂解相关蛋白功能或活性的改变, 而融合与裂解相关蛋白的改变直接影响线粒体融合和裂解的过程, 即线粒体动力学的变化。线粒体动力学被认为是一个认识复杂疾病的新角度, 其与疾病之间的机制有待于进一步的探究。
在不同肿瘤患者中均发现了线粒体动力学的不平衡, 具有裂解过程的增强和/或融合过程的减弱, 导致线粒体形态上的碎片化。在肝癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤中均发现了裂解相关蛋白表达升高, 而融合相关蛋白表达降低, 提示在肿瘤中线粒体动力学状态的改变[27-32]。
线粒体动力学与肿瘤的增殖 线粒体动力学在癌症中的作用涉及有丝分裂期线粒体分裂的要求。线粒体分裂与有丝分裂(裂变)之间的这种协调确保了线粒体向子细胞的平等分配[7]。在从G1期到S期的过渡期, 线粒体融合并增加ATP的产生[33]。细胞周期的进展和线粒体形态的协调是紧密相连的, 线粒体裂变对线粒体适当分离到子细胞至关重要。在正常细胞中, 长时间的线粒体融合对细胞分裂有害, 会导致有丝分裂染色体排列缺陷, 从而抑制细胞的有丝分裂[34]。研究发现, Drp1的减少可减缓小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)的生长, 并降低Ki67(细胞增殖标记物)水平。而细胞周期蛋白依赖性激酶Cdk1通过S616位点的磷酸化激活Drp1, 在G1-S转化点通过降低Drp1的活性可增加线粒体的融合状态[34]。Drp1的抑制可诱导线粒体的融合(通过抑制裂解过程)可增加细胞周期蛋白E的表达并引发DNA复制, 引发G2/M检查点的激活, 导致细胞周期停滞[35]。总之, 细胞周期内异常线粒体的融合可通过影响细胞周期抑制细胞的增殖。从癌细胞角度来看, 线粒体裂解的抑制或线粒体融合的促进可能减慢细胞的增殖。在肺癌细胞中, 抑制Drp1或过表达MFN2可抑制肺癌细胞进入细胞周期的能力, 并在裸鼠模型中降低肿瘤的生长[32]。在肺癌细胞系与肺癌患者标本中发现Drp1与MFN2蛋白比例的升高, 同样提示在肺癌中线粒体裂解状态的增强; 在体内及体外实验中过表达MFN2、敲低Drp1或使用Drp1抑制剂都可抑制肺癌细胞的增殖并增加其凋亡[36]。
线粒体动力学与肿瘤的凋亡 线粒体在细胞凋亡中起到决定性的作用, 因此, 其动力学状态的改变必然会影响细胞的凋亡状态。细胞的凋亡总是对应线粒体裂解状态的改变, 研究发现, Bax和Bak在凋亡的初始阶段与Drp1共定位[20, 37]。在HeLa细胞(宫颈癌细胞系)中敲低Drp1, 可以延迟细胞色素C的释放, 表明Drp1在细胞凋亡中发挥重要的作用[38]。凋亡与线粒体动力学状态可能是相互作用的, 有证据提示凋亡的机制可以影响线粒体动力学, 例如Bax和Bak可能参与线粒体的融合, 可溶性的Bax可以通过与MFN2的相互作用促进线粒体融合[39]。研究认为线粒体的融合可抑制细胞的凋亡, 而线粒体裂解与细胞凋亡相关。凋亡抑制是肿瘤的特点之一。在肿瘤组织中线粒体裂解相关蛋白表达较癌旁组织更高, 而MFN则相反[16]。以肝癌为例, 肝癌中Drp1与MFN1比例上升, 提示在肝癌中线粒体裂解增强而融合减弱, 而且Drp1和MFN1比例上升的肝癌患者预后更差。通过过表达Drp1蛋白或敲低MFN1蛋白表达发现, 线粒体裂解状态的增强和融合状态的抑制可促进肝癌细胞自噬并抑制线粒体依赖的细胞凋亡, 从而促进肝癌细胞的增殖[28]。另有研究认为, MFN2在肝癌与癌旁组织中表达有更大差异并发挥更重要的作用, MFN2表达与肿瘤大小及TNM分期有关, MFN2低表达提示患者不良预后。在HepG2细胞中过表达MFN2可降低线粒体膜电位和内质网Ca2+浓度并升高细胞内ROS和线粒体内Ca2+浓度, 从而介导肝癌细胞的凋亡[27]。然而, 有研究认为Drp1介导的线粒体裂解并不足以进行细胞凋亡[40], 线粒体动力学状态与凋亡的关系还有待进一步的研究。
线粒体动力学与肿瘤的迁徙与转移 线粒体在哺乳动物细胞中与肌动蛋白和微管细胞骨架接触并由功能调节。Ji等[41]认为, 肌动蛋白促进Drp1募集到线粒体中以促进线粒体裂变, 并且还显示在Drp1被募集到线粒体之前, 肌动蛋白丝可以在Drp1作用于线粒体膜的位置聚集以增加线粒体裂解的概率和机会。提示线粒体动力学状态与细胞的迁移能力有关。Korobova等[42]认为, 定位于内质网与线粒体收缩部位的肌动蛋白丝是线粒体裂变所必需的。肌动蛋白动力学和Drp1之间的这些联系均提示Drp1和线粒体裂变在细胞运动与迁移中发挥作用, 并具有依赖于肌动蛋白动力学的高能量需求的生物过程。在乳腺癌表型中发现, 与非转移性的乳腺癌相比, 在侵袭性乳腺癌或有淋巴结转移的乳腺癌中, 与裂解状态相关的Drp1蛋白表达更高, 而与融合状态相关的MFN1蛋白表达更低。
在乳腺癌肿瘤细胞中促进线粒体的融合状态, 其侵袭转移能力下降; 相反, 增强其线粒体的裂解状态, 发现其侵袭转移能力增强, 并发现肿瘤细胞伪足(lamellipodia)的形成, 提示线粒体动力学状态的改变可能会影响细胞骨架的重塑。免疫荧光发现碎片样的线粒体向伪足样结构处聚集, 可能原因是为伪足提供更多的能量以增强伪足的运动能力[31]。在胶质母细胞瘤和神经胶质瘤细胞系也发现了类似的现象[43-44]。敲低Drp1可以降低Ras同系物家族成员A(RhoA)和Rho相关的卷曲螺旋含蛋白激酶1(Rho associated coiled coil containing protein kinase 1, ROCK1), RhoA与ROCK1为肌动蛋白细胞骨架动力学和细胞运动的关键调节剂, 其水平的改变表示其细胞骨架的重塑及细胞运动能力的改变[44]。在高血糖条件下, 小鼠足细胞和内皮细胞中发现ROCK1磷酸化并激活Drp1, 触发线粒体裂变[45]。虽然这项研究未探讨细胞运动和迁移, 但这一发现提示Drp1和Drp1介导的线粒体裂变可能促进ROCK1的前馈调控循环, 以促进细胞运动和迁移。
线粒体动力学与肿瘤的代谢 线粒体作为重要的能量代谢的细胞器, 其动力学状态的改变影响细胞的代谢状态。肿瘤细胞最经典的代谢改变为Warburg效应, 即有氧条件下糖酵解优先于氧化磷酸化[46]。即使在高氧条件下, 这种代谢的转换使得肿瘤细胞维持其快速的增殖速度并在肿瘤微环境缺氧条件下更好的存活。线粒体融合的增加可以促进更有效的氧化磷酸化并有更多ATP的产生, 而线粒体融合的丧失(即线粒体的裂解), 可导致线粒体膜电位的破坏, 从而导致线粒体氧化磷酸化的减少[5, 47]。在MFN1和MFN2敲低的细胞中发现, 线粒体的呼吸链受到破坏, 氧化磷酸化减少[48]。而OPA1驱动的线粒体嵴重塑也在不同细胞中表现为调节ATP产生和氧化磷酸化的必要条件[49]。线粒体形态的调节不仅可以影响细胞的呼吸和能量调节, 反之细胞能量状态的改变也可以影响线粒体动力学, 高脂饮食可以减少MFN2的转录并促进线粒体的裂解[50]。根据以上结果推测, 线粒体动力学的变化与代谢状态的改变可能存在某种相关联的机制。在T细胞中发现, 记忆性T细胞和效应性T细胞存在不同的线粒体动力学状态及代谢状态, 通过改变线粒体动力学状态可以改变T细胞的代谢状态及功能, 即改变线粒体动力学状态可通过改变T细胞的代谢状态而影响T细胞的表型, 促进效应性T细胞的线粒体[51]。氧化磷酸化向有氧糖酵解的代谢改变经常伴随线粒体网络的裂解而出现[52]。例如, 在神经母细胞瘤细胞和膀胱癌细胞中观察到线粒体裂解和糖酵解之间的相关性[53-54]。
线粒体动力学与肿瘤的自噬 自噬作为癌细胞获取能量及大分子的另一种方式, 在肿瘤中发挥重要作用。自噬可以消除功能障碍的细胞成分(包括线粒体), 以维持整体细胞的健康[55]。损伤线粒体去除不足时ROS含量增加, 导致线粒体DNA(mtDNA)和核DNA中突变的积累, 有利于癌症发病。线粒体自噬涉及去除含有高水平ROS的受损线粒体[56-57], ROS积累可以通过线粒体膜去极化和Parkin/PINK1通路激活自身促进线粒体融合[58], 从而抑制初始肿瘤生长。研究发现, Parkin缺陷小鼠自发性发展为肝肿瘤[59], 而且Parkin可以直接泛素化MFN2, 导致其降解, 并防止损伤的线粒体融合到健康的线粒体。在神经母细胞瘤中发现PINK1突变[60]。线粒体融合通过抑制Drp1蛋白或过表达OPA1蛋白介导的线粒体裂解过程的减弱, 可抑制自噬[13]。在肝癌中同样发现线粒体动力学状态的改变可以影响自噬而改变肿瘤的进程, 肝癌中线粒体裂解增强, 融合减弱, 可促进肿瘤细胞自噬, 抑制凋亡, 从而推动肿瘤的进展[28]。
线粒体动力学相关基因作为肿瘤治疗的潜在靶点 将线粒体动力学作为人类癌症治疗靶点的主要限制因素是, 缺少可选择性影响线粒体动力学蛋白的特定药物。Drp1抑制剂Mdivi-1是目前能够影响线粒体动力学表征的最佳药物[11]。鉴于Drp1介导的线粒体裂变在肿瘤细胞增殖和转移中的作用, Mdivi-1具有潜在的抗肿瘤作用。在肺癌中, Mdivi-1可诱导肿瘤细胞增殖停滞[32]。Mdivi-1治疗后可导致超融合线粒体网络及有丝分裂纺锤体组装受损并诱导非整倍体, 最终导致肿瘤细胞凋亡[61]。在脑肿瘤起始细胞中Drp1水平上调, Mdivi-1治疗诱导凋亡, 从而降低肿瘤形成能力[62]。但Mdivi-1的作用可能不局限于对Drp1的抑制, 在神经元和MEF细胞系中, Mdivi-1影响ROS水平和ETC复合物Ⅰ, 但Mdivi-1的应用并不影响线粒体长度或Drp1水平[63]。鉴于线粒体形态的长期改变具有较大的危害, Mdivi-1治疗可以局部应用或明确线粒体裂变的时间窗后应用, 并有望成为抗癌药物, 但其细胞毒性仍需进一步解决。
最近发现的另一种称为p110的Drp1抑制剂能够阻断Drp1-Fis1相互作用, 从而阻止Drp1募集到线粒体, 线粒体碎裂和ROS产生, 从而影响凋亡和细胞活力。这已经在神经退行性疾病的神经元细胞模型中被观察到[64]。这种新型抑制剂对于治疗癌症的潜在作用尚不清楚。
已知的针对线粒体融合的药物有M1和S3。M1能够介导线粒体融合, 导致线粒体的延长, 在SH-SY5Y细胞(神经母细胞瘤细胞)中使用可导致肿瘤细胞凋亡, 但其具体机制并不清楚[65]。S3通过抑制去泛素化酶USP30影响MFN1/2泛素化修饰水平, 增强MFN1/2的功能从而促进线粒体的融合[66]。与p110相同, M1和S3在肿瘤中的应用仍有待进一步探索。
结语 线粒体动力学及其相关蛋白在肿瘤的发生、发展及转移过程中均起到重要的作用, 而线粒体动力学中裂解状态和融合状态的平衡倾向与肿瘤的代谢、凋亡、自噬等改变可能存在一定的调控机制, 有待进一步探索。线粒体动力学相关蛋白的异常可作为肿瘤个性化治疗的预测指标, 可能成为一种新的肿瘤治疗靶点, 针对特定线粒体动力学状态的患者给予相应的治疗。
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