2. 复旦大学附属中山医院风湿免疫科 上海 200032
2. Department of Rheumatology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
痛风是嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄障碍所致的一组异质性疾病,尿酸盐结晶沉积在关节滑膜、滑囊、软骨、肌腱、韧带等组织,可导致急性关节炎、慢性关节炎或痛风石[1],严重者可并发脏器损害。
既往研究表明,高尿酸血症与心血管疾病的发生发展密切相关[2]。血尿酸超过480 µmol/L是45岁以下冠心病患者左室肥厚和心力衰竭的独立危险因素[3]。此外,急性痛风发作产生的炎症状态可能参与不稳定性心绞痛、症状性心律失常、心力衰竭等心脏不良事件的发生发展[4-5]。目前,急性痛风发作期心脏早期功能有无变化未见相关研究。本研究拟通过比较痛风性关节炎急性发作期与间歇期心脏超声的心脏功能各项指标的差异,初步探索痛风发作对心脏的影响。
资料和方法研究对象和纳排标准 选取2019年6月—2021年4月在复旦大学附属中山医院风湿免疫科门诊就诊的痛风性关节炎患者。痛风诊断标准符合2015年ACR/EULAR痛风分类标准。纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)入组的急性发作期痛风患者,发作持续时间 < 1周。排除标准:(1)严重肾功能不全(估算肾小球滤过率,estimated glomerular filtration rate,eGFR < 30 mL·min-1·1.73m-2);(2)患有先天性心脏病、瓣膜病、心房颤动或心肌病;(3)患有急性或慢性感染性疾病。
将符合纳排标准的患者根据不同时期分为痛风急性发作组及痛风间歇组。本研究经复旦大学附属中山医院伦理委员会批准(伦理编号:B2019-079R)。
临床资料收集 收集患者基本信息,包括性别、年龄;所有入组的患者均行超声心动图检查,在做心脏超声前后3天内完成血常规、血尿酸、血肌酐、血沉、C反应蛋白检查,上述指标均在复旦大学附属中山医院检验科进行检测。
超声心动图检查 所有患者均由同一位高年资超声医师进行超声心动图检查。采用Philips公司5500型彩色超声诊断仪,选用S4型心脏超声探头,频率为2~5 MHz。检查方法参照M型、二维、彩色多普勒及Pw/Cw检查方法,对心脏进行常规检查。测量指标包括:二尖瓣口舒张早、晚期峰值血流速度(E峰、A峰)及二者比值(E/A)、二尖瓣环室间隔舒张早、晚期峰值流速(e'、a')及二者比值(e'/a');采用改良Simpson法测量左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左心室舒张末期容积(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)、左心室收缩末期容积(left ventricular end-systolic volume,LVESV)、心搏量(stroke volume,SV);左心房面积(left atrial area,LAA)、右心房面积(right atrial area,RAA);急性发作组受试者疾病缓解1个月后再次同上方法复查超声心动图。检测采用盲法,即检查者不知道患者分组情况。
统计学方法 使用SPSS 23.0软件进行统计学分析。呈正态分布的计量资料以x±s表示,组间比较采用两独立样本t检验,组内比较采用配对样本t检验;不符合正态分布的数据采用四分位数表示,组间比较采用非参数Mann-Whitney U检验,组内比较采用Wilcoxon符号秩检验;采用多元线性回归并矫正年龄后两组心脏参数变化的相关风险因素。所有统计学分析均为双侧检验,P < 0.05为差异有统计学意义。
结果受试者基本资料 研究共纳入69例男性受试者,年龄20~70岁,平均(44±13)岁。平均血尿酸(534±98) µmol/L,平均血肌酐(92±16) µmol/L,平均eGFR (91±17) mL·min-1·1.73m-2。69例受试者中,痛风急性发作组32例,间歇组37例。比较两组痛风患者实验室检查结果,发现急性发作组患者外周白细胞计数(leukocyte,WBC)、中性粒细胞(neutrophil granulocyte,N)占比、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)较间歇组显著升高(P < 0.05)。而急性发作组较间歇组年轻[(41±14)岁vs. (45±13)岁],但差异无统计学意义(P=0.130,表 1)。
[n, x±s or M(P25, P75)] | |||||||||||||||||||||||||||||
Characteristics | Total | Acute gout group | Intercritical gout group | t/Z | P | ||||||||||||||||||||||||
Case | 69 | 32 | 37 | ||||||||||||||||||||||||||
Age (y) | 44±13 | 41±14 | 45±13 | -1.533 | 0.130 | ||||||||||||||||||||||||
WBC (×109/L) | 7.75(6.29,9.79) | 8.77(6.93,11) | 6.52(5.82,8.90) | -2.804 | 0.005 | ||||||||||||||||||||||||
PLT (×109/L) | 236±57 | 232±60 | 240±55 | -0.493 | 0.624 | ||||||||||||||||||||||||
N (%) | 63.7±10.3 | 66.9±10.1 | 60.8±9.6 | 2.317 | 0.024 | ||||||||||||||||||||||||
CRP (mg/L) | 3.2(1.8,14.6) | 11.8(3.1,25.7) | 2.2(0.95,4.45) | -3.862 | < 0.001 | ||||||||||||||||||||||||
ESR (mm/h) | 14±10 | 16±11 | 12±10 | 1.222 | 0.228 | ||||||||||||||||||||||||
SUA (µmol/L) | 534±98 | 498±96 | 564±90 | -2.874 | 0.005 | ||||||||||||||||||||||||
Scr (mmol/L) | 92±16 | 93±17 | 91±15 | 0.509 | 0.613 | ||||||||||||||||||||||||
eGFR (mL·min-1·1.73 m-2) | 91±17 | 94±18 | 88±16 | 1.242 | 0.220 | ||||||||||||||||||||||||
WBC:White blood cell;PLT:Platelet;N:Neutrophil granulocyte;Scr:Serum creatinine;SUA:Serum uric acid;CRP:C-reactive protein;ESR:Erythrocyte sedimentation rate;eGFR:Estimated glomerular filtration rate. |
超声心动图结果 与间歇组患者相比,痛风急性发作组射血分数降低[60%(56%~64%) vs.64%(62%~65%),Z=-2.814],两组差异具有统计学意义(P=0.005),采用多元线性回归矫正年龄后,差异仍具有统计学意义。急性发作组二尖瓣舒张早晚期峰值血流速度(E峰、A峰)及二者比值(E/A)降低,左心室舒张末期容积(LVEDV)及收缩末期容积(LVESV)增大,但两组比较差异均无统计学意义(P > 0.05)。与间歇组相比,痛风急性发作组左心房面积(LAA)较小[(13±4)cm2 vs. (16±3)cm2,P < 0.01,表 2]。
[M(P25, P75) or x±s] | |||||||||||||||||||||||||||||
Characteristics | Total | Acute gout group | Intercritical gout group | t/Z | P | ||||||||||||||||||||||||
LVEF (%) | 63 (60,65) | 60 (56,64) | 64 (62,65) | -2.814 | 0.005 | ||||||||||||||||||||||||
LVEDV (mL) | 84±23 | 87±25 | 82±22 | 1.003 | 0.320 | ||||||||||||||||||||||||
LVESV (mL) | 35±14 | 36±14 | 33±14 | 0.885 | 0.380 | ||||||||||||||||||||||||
SV (mL) | 50±13 | 50±15 | 51±11 | -0.445 | 0.658 | ||||||||||||||||||||||||
LAA (cm2) | 15±4 | 13±4 | 16±3 | -4.146 | < 0.001 | ||||||||||||||||||||||||
RAA (cm2) | 12±3 | 11±4 | 12±2 | -1.598 | 0.115 | ||||||||||||||||||||||||
E (m/s) | 0.74±0.17 | 0.70±0.14 | 0.77±0.19 | -1.691 | 0.095 | ||||||||||||||||||||||||
A (m/s) | 0.70±0.19 | 0.69±0.19 | 0.71±0.18 | -0.481 | 0.632 | ||||||||||||||||||||||||
E/A | 1.13±0.43 | 1.1±0.41 | 1.16±0.45 | -0.046 | 0.646 | ||||||||||||||||||||||||
e’ (m/s) | 0.11±0.03 | 0.10±0.03 | 0.12±0.03 | -1.586 | 0.118 | ||||||||||||||||||||||||
a’ (m/s) | 0.10±0.03 | 0.09±0.02 | 0.10±0.03 | -1.272 | 0.208 | ||||||||||||||||||||||||
e’/a’ | 1.23±0.50 | 1.19±0.41 | 1.26±0.56 | -0.558 | 0.579 | ||||||||||||||||||||||||
LVEF:Left ventricular ejection fractions;LVEDV:Left ventricular end-diastolic volume;LVESV:Left ventricular end-systolic volume;SV:Stroke volume;LAA:Left atrial appendage;RAA:Right atrial appendage. |
按血尿酸水平进行分层后发现,当血尿酸 > 480 µmol/L时急性发作组较间歇组心脏射血分数降低[59%(55%~62%) vs. 64%(59%~70%),Z=-4.112,P < 0.001],左心房面积也较小[(13±5) cm2 vs. (17±3)cm2,P=0.003];而当血尿酸≤480 µmol/L时,两组间心超指标差异均无统计学意义(表 3)。
[M(P25, P75) or x±s] | |||||||||||||||||||||||||||||
Characteristics | UA≤480 µmol/L | UA > 480 µmol/L | |||||||||||||||||||||||||||
Acute gout group | Intercritical gout group | t/Z | P | Acute gout group | Intercritical gout group | t/Z | P | ||||||||||||||||||||||
LVEF (%) | 63 (51,66) | 64 (60,66) | -0.568 | 0.616 | 59 (55,62) | 64 (59,70) | -4.112 | < 0.001 | |||||||||||||||||||||
LVEDV (mL) | 83±22 | 89±16 | -0.586 | 0.566 | 92±27 | 81±24 | 1.482 | 0.145 | |||||||||||||||||||||
LVESV (mL) | 34±13 | 33±7 | 0.172 | 0.865 | 39±15 | 33±16 | 1.323 | 0.192 | |||||||||||||||||||||
SV (mL) | 45±17 | 56±10 | -1.443 | 0.168 | 52±14 | 50±10 | 0.563 | 0.576 | |||||||||||||||||||||
LAA (cm2) | 13±3 | 15±3 | -1.775 | 0.096 | 13±5 | 17±3 | -3.121 | 0.003 | |||||||||||||||||||||
RAA (cm2) | 11±4 | 12±2 | -0.444 | 0.663 | 11±3 | 13±2 | -1.359 | 0.181 | |||||||||||||||||||||
E (m/s) | 0.68±0.11 | 0.85±0.20 | -1.958 | 0.093 | 0.71±0.16 | 0.75±0.19 | -0.674 | 0.504 | |||||||||||||||||||||
A (m/s) | 0.74±0.22 | 0.65±0.10 | 0.942 | 0.360 | 0.67±0.17 | 0.73±0.19 | -1.131 | 0.264 | |||||||||||||||||||||
E/A | 1.0±0.43 | 1.34±0.41 | -1.531 | 0.145 | 1.14±0.41 | 1.09±0.43 | 0.381 | 0.705 | |||||||||||||||||||||
e’ (m/s) | 0.10±0.03 | 0.13±0.03 | -1.543 | 0.144 | 0.10±0.03 | 0.11±0.03 | -0.894 | 0.376 | |||||||||||||||||||||
a’ (m/s) | 0.09±0.02 | 0.09±0.02 | 0.039 | 0.970 | 0.10±0.02 | 0.10±0.03 | -1.171 | 0.248 | |||||||||||||||||||||
e’/a’ | 1.17±0.42 | 1.44±0.56 | -1.135 | 0.274 | 1.20±0.44 | 1.20±0.55 | 0.016 | 0.987 | |||||||||||||||||||||
LVEF:Left ventricular ejection fractions;LVEDV:Left ventricular end-diastolic volume;LVESV:Left ventricular end-systolic volume;SV:Stroke volume;LAA:Left atrial appendage;RAA:Right atrial appendage. |
对急性痛风发作组患者在发作后1个月重复心脏超声检查,发现急性痛风发作期缓解1个月后心脏射血分数提高,但两组之间差异无统计学意义(P=0.780,表 4)。
[M(P25, P75) or x±s] | |||||||||||||||||||||||||||||
Characteristics | Acute attack stage | Remission stage | t/Z | P | |||||||||||||||||||||||||
LVEF (%) | 60 (56,64) | 62 (54,64) | -0.279 | 0.780 | |||||||||||||||||||||||||
LVEDV (mL) | 87±25 | 86±23 | 0.791 | 0.435 | |||||||||||||||||||||||||
LVESV (mL) | 36±14 | 35±14 | 1.026 | 0.313 | |||||||||||||||||||||||||
SV (mL) | 50±15 | 51±11 | -0.727 | 0.473 | |||||||||||||||||||||||||
LAA (cm2) | 13±4 | 13±3 | -0.064 | 0.949 | |||||||||||||||||||||||||
RAA (cm2) | 11±4 | 10±3 | 1.266 | 0.216 | |||||||||||||||||||||||||
E (m/s) | 0.70±0.14 | 0.70±0.14 | 0.212 | 0.834 | |||||||||||||||||||||||||
A (m/s) | 0.69±0.19 | 0.71±0.18 | -1.184 | 0.245 | |||||||||||||||||||||||||
E/A | 1.10±0.41 | 1.03±0.35 | 1.245 | 0.223 | |||||||||||||||||||||||||
e’ (m/s) | 0.10±0.03 | 0.18±0.03 | -1.007 | 0.326 | |||||||||||||||||||||||||
a’ (m/s) | 0.09±0.02 | 0.14±0.20 | -1.149 | 0.263 | |||||||||||||||||||||||||
e’/a’ | 1.19±0.41 | 1.15±0.48 | 0.367 | 0.718 | |||||||||||||||||||||||||
LVEF:Left ventricular ejection fractions;LVEDV:Left ventricular end-diastolic volume;LVESV:Left ventricular end-systolic volume;SV:Stroke volume;LAA:Left atrial appendage;RAA:Right atrial appendage. |
进一步按血尿酸水平进行分层后,两组急性痛风发作期较缓解期心脏射血分数均下降,但差异均无统计学意义(UA > 480 µmol/L,P=0.636;UA≤480 µmol/L,P=0.839)。
讨论本研究发现痛风急性发作组和间歇组患者的实验室检查结果存在差异,进一步研究发现,痛风急性发作组患者外周血WBC、N%、CRP较间歇组显著升高,血尿酸水平较间歇组显著降低。
急性痛风性关节炎发作时,沉积的尿酸盐晶体可诱导炎症细胞(如中性粒细胞)大量浸润到患者尿酸盐晶体沉积的部位,然后分泌促炎细胞因子,如IL-1β、IL-6和TNF-α。当炎性细胞因子释放到血液中时,会诱导肝脏产生急性时相反应物,从而导致C反应蛋白水平和红细胞沉降率升高[6]。而中性粒细胞被认为是固有免疫防御的一部分,是免疫系统中最先迁移到炎症部位的细胞,其主要通过吞噬作用、脱颗粒作用以及产生细胞因子等实现对宿主的防御功能[7]。
我们的研究发现,两组受试者心脏射血分数中位数均大于60%,且痛风急性发作组较间歇组心脏的射血分数差(P=0.005);相比于间歇组,痛风急性发作组左心房面积较小,矫正年龄后两组间心脏射血分数及左心房面积差异仍具有统计学意义。
既往研究显示,急性痛风性关节炎发作的患者,其发生心梗风险也明显增加[8],痛风发作导致心衰患者再入院和死亡风险增加50%~100%[9]。由此可见,痛风急性发作与心脏不良事件发生风险之间具有相关性,但作用机制暂不明确。痛风急性发作时,中性粒细胞诱导产生中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs),NETs是炎症和细胞死亡的一种形式。有研究提出,过量的NETs在各种风湿性疾病的发病机制中发挥重要作用,包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和痛风性关节炎[10],NETs可促进痛风炎症的发生发展[7]。有证据表明,炎症在心血管疾病的发生和发展中起重要作用[11];炎症、内皮功能障碍、心脏代谢异常、心肌细胞肥大、心脏纤维化等多种因素均可促进心力衰竭的发展,NETs可直接导致急性和慢性炎症、内皮细胞功能障碍和血栓形成等[12],继而影响心脏功能。
我们同时还发现,按血尿酸进行分层后,当急性痛风发作组血尿酸 > 480 µmol/L时,较间歇组心脏射血分数降低,左心房面积变小;这与我们前期研究结论相一致,即血尿酸超过480 µmol/L时,冠心病患者的左心室增大明显,发生心力衰竭风险增高[3, 13]。急性痛风发作时,除自我持续的炎症级联反应可能导致心脏损伤外,高水平尿酸亦可导致心脏受损。有研究提示与痛风相关的炎性活动可以引起动脉粥样硬化,并促进血栓形成前的环境,从而导致心脏不良事件的发生[14]。我们既往研究显示[3],高尿酸血症促进心肌自噬和心肌肥大。也有文献[15]证实高水平尿酸具有促氧化应激和促炎的特性。而在血尿酸≤480 µmol/L组中,两组心超数据差异并无统计学意义,考虑与样本量不足和(或)痛风发作频率次数不同所致。有研究提示血尿酸越高,痛风发作风险越大,难治性痛风患者在急性发作期的炎症反应强于非难治组[16],但本研究未记录既往痛风发作次数,血尿酸≤480 µmol/L组是否痛风发作频率较低,急性发作期的炎症反应较弱,有待进一步研究。因此,临床上应积极控制血尿酸水平,减少痛风急性发作,尽早干预急性痛风性关节炎对心脏的影响。
本研究结果表明,痛风急性发作组缓解1个月后复查,心超心脏射血分数较发作前有改善,但组内比较差异无统计学意义;进一步按血尿酸水平进行分层分析,发现两组之间心超心脏射血分数缓解期均较急性发作期升高,但差异也均无统计学意义,推测可能与样本量太小有关。未来需扩大样本量及(或)延长复查超声心动图的时间进行研究。
本研究存在以下不足:未记录既往痛风发作的次数,未同步检测各受试者相关心脏血液生物学标记物;两组受试者均为男性,存在性别偏倚;样本量较小,代表性不足,结果可能存在偏倚。
综上所述,男性痛风性关节炎患者痛风急性发作可降低心脏射血分数,特别是血尿酸水平较高的痛风患者,应规范及时治疗,积极控制痛风急性发作可能有助于降低心脏功能减退的风险。
作者贡献声明 周彬彬 数据收集、整理和统计,论文撰写和修订。刘冬梅,张卓君,孙颖,马玲瑛 数据收集和整理。姜林娣 论文构思、设计和修订,监督指导。
利益冲突声明 所有作者均声明不存在利益冲突。
[1] |
CICERELLO E. Uric acid nephrolithiasis: An update[J]. Urologia, 2018, 85(3): 93-98.
[DOI]
|
[2] |
KLEBER ME, DELGADO G, GRAMMER TB, et al. Uric acid and cardiovascular events: a mendelian randomization study[J]. J Am Soc Nephrol, 2015, 26(11): 2831-2838.
[DOI]
|
[3] |
DAI XM, WEI L, MA LL, et al. Serum uric acid and its relationship with cardiovascular risk profile in Chinese patients with early-onset coronary artery disease[J]. Clin Rheumatol, 2015, 34(9): 1605-1611.
[DOI]
|
[4] |
CHOI HK, CURHAN G. Independent impact of gout on mortality and risk for coronary heart disease[J]. Circulation, 2007, 116(8): 894-900.
[DOI]
|
[5] |
LIU KL, LEE HF, CHOU SH, et al. Acute gouty arthritis complicated with acute ST elevation myocardial infarction is independently associated with short- and long-term adverse non-fatal cardiac events[J]. Clin Rheumatol, 2014, 33(1): 91-98.
[DOI]
|
[6] |
LEE JH, YANG JA, SHIN K, et al. Elderly patients exhibit stronger inflammatory responses during gout attacks[J]. J Korean Med Sci, 2017, 32(12): 1967-1973.
[DOI]
|
[7] |
BRINKMANN V, REICHARD U, GOOSMANN C, et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria[J]. Science, 2004, 303(5663): 1532-1535.
[DOI]
|
[8] |
CHEN SY, CHEN CL, SHEN ML. Severity of gouty arthritis is associated with Q-wave myocardial infarction: a large-scale, cross-sectional study[J]. Clin Rheumatol, 2007, 26(3): 308-313.
[DOI]
|
[9] |
THANASSOULIS G, BROPHY JM, RICHARD H, et al. Gout, allopurinol use, and heart failure outcomes[J]. Arch Intern Med, 2010, 170(15): 1358-1364.
[DOI]
|
[10] |
DELGADO-RIZO V, MARTÍNEZ-GUZMÁN MA, IÑIGUEZ-GUTIERREZ L, et al. Neutrophil extracellular traps and its implications in inflammation: an overview[J]. Front Immunol, 2017, 8: 81.
|
[11] |
WENZEL P, KOSSMANN S, MÜNZEL T, et al. Redox regulation of cardiovascular inflammation-Immunomodulatory function of mitochondrial and Nox-derived reactive oxygen and nitrogen species[J]. Free Radic Biol Med, 2017, 109: 48-60.
[DOI]
|
[12] |
GRAYSON PC, KAPLAN MJ. At the bench: Neutrophil extracellular traps (NETs) highlight novel aspects of innate immune system involvement in autoimmune diseases[J]. J Leukoc Biol, 2016, 99(2): 253-264.
[DOI]
|
[13] |
张晓洁, 张卓君, 孔秀芳, 等. 三维斑点追踪心脏超声评价高尿酸血症患者左心室收缩功能早期改变[J]. 中华风湿病学杂志, 2017, 21(10): 663-666. [DOI]
|
[14] |
JIN M, YANG F, YANG I, et al. Uric acid, hyperuricemia and vascular diseases[J]. Front Biosci (Landmark Ed), 2012, 17(2): 656-669.
|
[15] |
李敏, 郑雪娜, 蒋兴亮. 尿酸与氧化应激的关系[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2010, 4(10): 1942-1945. [DOI]
|
[16] |
刘敏, 孟娟. 难治性痛风的临床特征及影响因素分析[J]. 首都医科大学学报, 2022, 43(6): 953-958. [CNKI]
|