2022, Vol. 49
2. 复旦大学附属中山医院介入治疗科 上海 200032;
3. 复旦大学附属中山医院放射科 上海 200032
2. Department of Interventional Radiology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China;
3. Department of Radiology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）是评估窦性肝硬化门静脉压力梯度（portal venous pressure gradient，PPG）最常用的参数[1-3]。它是肝静脉楔压（wedged hepatic venous pressure，WHVP）和游离肝静脉压（free hepatic venous pressure，FHVP）的差值[4]。HVPG被广泛应用于预测窦性肝硬化临床失代偿和门静脉高压相关并发症[5-6]，其诊断和预后价值建立在其测量的准确性上[7-10]。2015年Baveno Ⅵ共识提出HVPG≥10 mmHg即可诊断临床显著性门静脉高压（clinically significant portal hypertension，CSPH），提示此类患者开始出现门静脉高压相关并发症[11]。HVPG≥12 mmHg预示静脉曲张破裂出血的可能。当HVPG≥16 mmHg时，患者静脉曲张破裂出血的死亡风险显著增加。HVPG≥20 mmHg是代偿性肝硬化患者不良结局（早期和频繁的临床失代偿）的独立预测因素[12]，并预示静脉曲张破裂出血患者治疗失败和死亡率增加[11-12]。而HVPG较基线降低20%或降至 < 12 mmHg可显著降低并发症的风险[13]。因此，当HVPG的测量误差 > 4 mmHg时将严重影响对临床结果的判断和对治疗的评价。
临床实践中对HVPG的测量不可避免地存在肝内静脉分流（intrahepatic veno-venous shunt，IHVS）的干扰。由于导管尖端和门静脉系统间向肝静脉分流的异常流出道，大约三分之一肝硬化患者的HVPG测量值可能并不准确[14]。Groszmann等[15]认为肝静脉间引流使WHVP被严重低估。Monroe等[16]在对儿童的WHVP造影中发现三分之一存在肝静脉间侧支分流，并使HVPG显著下降。目前尚无关于IHVS及其严重性影响HVPG的量化报道。
血管造影参数成像（angiographic parameter imaging，API）已在血管造影评估以及神经血管内介入和外周动脉疾病治疗方面得到成功应用[17-18]。虽然基于数字减影血管造影术（digital subtraction angiography，DSA）的彩色像素编码技术在静脉造影术中的应用仍然有限，但是API可以量化静脉造影过程中的血流动力学变化。本研究旨在通过API定量分析IHVS对HVPG测量的影响，并与经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）中测定的直接门静脉压（portal venous pressure，PVP）进行比较。
资料和方法患者选择 本研究是一项单中心回顾性队列研究，得到复旦大学附属中山医院伦理委员会批准，并获得所有患者的知情同意。本研究回顾性分析了2015年1月至2020年11月我院收治的330例窦性肝硬化行TIPS术治疗患者临床资料，最终纳入259例（图 1）。纳入标准：一线治疗失败（非选择性β受体阻滞剂和内镜下套扎）或被认为不适合行内镜下套扎治疗以预防复发性静脉曲张破裂出血的患者。排除标准：非窦性门静脉高压；肝脏恶性肿瘤病史；门静脉血栓形成并造成血流动力学的改变。
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| 图 1 患者纳入过程的流程图 Fig 1 Flow diagram of patient enrollment process |
HVPG和PVP的测量 术前行64层螺旋CT静脉增强造影和血管超声检查，以保证下腔静脉、肝静脉、肝内门静脉和颈静脉通畅，同时用来判断是否存在自发的门体分流和腹水。
颈静脉穿刺成功后，用4F的猪尾导管（美国库克公司）测量右心房和下腔静脉的压力。将4F眼镜蛇导管（美国库克公司）插入肝静脉后，用与压力传感器相连的顺应性5F Fogarty球囊导管（美国爱德华生命科学公司）与之替换。将球囊导管尖端置于肝右静脉或肝中静脉距下腔静脉1~3 cm处[15, 19-20]，并在右心房水平对传感器进行调零。暂不充盈球囊，当导管在肝静脉中自由浮动时测量游离肝静脉压（free hepatic venous pressure，FHVP）。接着，用稀释的造影剂充盈球囊，直至球囊完全闭塞靶静脉时测量WHVP。测量结束后，使用功率注射器以2 mL/s注射5mL碘普罗胺造影剂（优维显300，德国拜耳股份公司），对闭塞的肝静脉进行静脉造影，以检查球囊是否完全闭塞（图 2A）。在1~2支不同的肝静脉进行至少3次FHVP和WHVP的测量后取平均值。
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| A: Venography of the wedged hepatic vein; B: Direct portal venography before stent placement. 图 2 WHVP和直接PVP的测量 Fig 2 Measurement of WHVP and direct PVP |
使用RUPS-100系统（美国库克公司）成功穿刺门静脉后，立即将4F猪尾导管插入门静脉主干，并在支架置入前测量直接PVP（图 2B）。压力测量应在计数稳定后持续测量1 min，并记录各部分的测定值。HVPG为WHVP和FHVP的差值，为了与HVPG进行比较，则将PPG定义为PVP与FHVP的差值。
IHVS的定义和分型 WHVP造影呈典型的楔形图案，且不与任何其他肝静脉交通（图 2A）。如发现球囊周围有引流静脉，则应将球囊移至更远的位置或移至另一肝静脉，再重复测量。肝内引流静脉是指至少一支肝静脉与楔压造影下的肝静脉在肝窦水平的交通，且不受球囊导管位置调节的影响。根据引流静脉的数量和血管造影参数成像的评估，将IHVS分为3类。
通过API计算静脉的引流强度和速度。基于二维DSA采集的前后位WHVP造影图像，利用彩色编码DSA软件（Infinix Elite，日本佳能医疗系统公司）完成所有数据测量。明确每个像素从对比剂注射到最大对比度峰值出现的时间延迟，并将时间延迟转换成从红色（早期最大浓度）到蓝色（晚期最大浓度）的特定颜色区间。将参考区域（regions of reference，ROR）定位于球囊尖端，感兴趣区（regions of interest，ROI）定位于DSA上引流静脉与下腔静脉的交界处。对于选定的ROI，时间强度值可以表现为对比剂随时间充盈的曲线图。评估ROR和ROI上所有像素的累积像素值，即曲线下面积（AUC），并计算ROI/ROR。如果ROI > 1，则将所有ROI的AUC相加后计算ROI/ROR。
轻度IHVS定义为单支引流静脉且ROI/ROR < 0.5（图 3），中度IHVS定义为单支引流静脉且ROI/ROR > 0.5或多条引流静脉且ROI/ROR < 0.5（图 4），重度IHVS则定义为多支引流静脉伴ROI/ROR > 0.5（图 5）。
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| A: Venography with balloon occlusion; B: Single drainage vein with angiographic parametric imaging; C: ROI/ROR < 0.5. 图 3 窦性肝硬化门脉高压患者伴轻度IHVS Fig 3 Mild IHVS in patients with sinusoidal cirrhosis portal hypertension |
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| A: Venography with balloon occlusion; B: Single drainage vein with angiographic parametric imaging; C: ROI/ROR > 0.5;D: Venography with balloon occlusion; E: Multiple drainage veins with angiographic parametric imaging; F: ROI/ROR < 0.5. 图 4 窦性肝硬化门脉高压患者伴中度IHVS Fig 4 Moderate IHVS in patients with sinusoidal cirrhosis portal hypertension |
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| A: Venography with balloon occlusion; B: Multiple drainage veins with angiographic parametric imaging; C: ROI/ROR > 0.5. 图 5 窦性肝硬化门脉高压患者伴重度IHVS Fig 5 Several IHVS in patients with sinusoidal cirrhosis portal hypertension |
统计学分析 采用Stata 15.1软件作统计分析。计量资料以x±s表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，多组间两两比较采用Bonferroni法。计数资料以百分比表示，两组间比较采用χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果本研究共纳入259例患者，其中男182例，女77例，患者年龄为21~78岁，平均年龄（54.7±12.5）岁（表 1）。慢性乙型肝炎感染是肝硬化的主要原因（83.3%），其次为酒精性肝硬化和慢性丙型肝炎感染。其中124例（47.9%）有腹水史，112例（43.2%）存在自发性门体分流。
| [x±s or n(%)] | |||||||||||||||||||||||||||||
| Variables | All（n=259） | Non-IHVS group（n=165） | IHVS group（n=94） | t/χ2 | P | ||||||||||||||||||||||||
| Sex（male） | 182（70.3） | 115（69.7） | 67（71.3） | 0.0715 | 0.825 | ||||||||||||||||||||||||
| Age（y） | 54.7±12.5 | 55.9±12.3 | 52.6±12.9 | 1.2219 | 0.225 | ||||||||||||||||||||||||
| Etiology | 4.3019 | 0.116 | |||||||||||||||||||||||||||
| HBV | 217（83.8） | 138（83.6） | 79（84） | ||||||||||||||||||||||||||
| ALC | 23（8.9） | 18（10.9） | 5（5.3） | ||||||||||||||||||||||||||
| HCV | 19（7.3） | 9（5.5） | 10（10.6） | ||||||||||||||||||||||||||
| SPSS | 112（43.2） | 70（42.4） | 42（44.7） | 0.1242 | 0.724 | ||||||||||||||||||||||||
| Ascites | 124（47.9） | 74（44.8） | 50（53.2） | 1.6703 | 0.196 | ||||||||||||||||||||||||
| Total bilirubin（μmol/L） | 20.2±13.9 | 21.9±15.8 | 16.8±8.4 | 1.5947 | 0.115 | ||||||||||||||||||||||||
| Albumin（g/L） | 36.9±5.7 | 37.1±6.1 | 36.7±4.9 | 0.3174 | 0.752 | ||||||||||||||||||||||||
| SCr（μmol/L） | 70.3±23.3 | 69.5±22.7 | 71.9±24.8 | -0.4270 | 0.671 | ||||||||||||||||||||||||
| Sodium（mmol/L） | 141.2±2.8 | 141.3±2.7 | 141.0±2.9 | 0.5454 | 0.587 | ||||||||||||||||||||||||
| PT（s） | 14.4±1.6 | 14.5±1.8 | 14.3±1.4 | 0.7847 | 0.435 | ||||||||||||||||||||||||
| Platelet count（109/L） | 67±40.6 | 69.4±43.4 | 62.7±35.2 | 0.7249 | 0.471 | ||||||||||||||||||||||||
| Child-Pugh score | 6.2±1.1 | 6.2±1.1 | 6.2±1.0 | -0.0952 | 0.924 | ||||||||||||||||||||||||
| HBV：Hepatitis B virus-related cirrhosis；ALC：Alcoholic liver cirrhosis；HCV：Hepatitis C virus-related cirrhosis；SPSS：Spontaneous portosystemic shunt；SCr：Serum creatinine；PT：Prothrombin time. | |||||||||||||||||||||||||||||
259例患者中，165例（63.7%）无IHVS的患者在WHVP造影中表现为典型的肝窦样，其余94例（36.3%）IHVS患者按上述IHVS的分类标准分为3个亚组：轻度30例（11.6%），中度26例（10.0%），重度38例（14.7%）。
平均右心房压力、下腔静脉压力、FHVP、PVP、PPG在有无IHVS患者之间（表 2）以及IHVS患者3个亚组之间（表 3）差异均无统计学意义。IHVS患者的平均WHVP和HVPG明显低于无IHVS患者（WHVP：P < 0.001，HVPG：P < 0.001）。亚组间比较，轻中度IHVS患者的平均WHVP和HVPG均显著高于重度IHVS患者（WHVP：P < 0.001，HVPG：P < 0.001）。
| (mmHg, x±s) | |||||||||||||||||||||||||||||
| Variables | All（n=259） | Non-IHVS group（n=165） | IHVS group（n=94） | t | P | ||||||||||||||||||||||||
| RA | 3.47±2.74 | 3.50±2.94 | 3.41±2.39 | 0.1534 | 0.878 | ||||||||||||||||||||||||
| IVC | 5.23±3.07 | 5.30±3.30 | 5.09±2.66 | 0.3073 | 0.759 | ||||||||||||||||||||||||
| FHVP | 6.07±3.05 | 6.14±3.31 | 5.94±2.58 | 0.3026 | 0.763 | ||||||||||||||||||||||||
| WHVP | 22.43±8.56 | 24.89±8.44 | 18.13±7.01 | 3.8404 | < 0.001 | ||||||||||||||||||||||||
| HVPG | 16.36±7.46 | 18.75±7.30 | 12.19±5.77 | 4.3623 | < 0.001 | ||||||||||||||||||||||||
| PVP | 27.86±7.23 | 26.82±6.94 | 29.69±7.45 | -1.8133 | 0.073 | ||||||||||||||||||||||||
| PPG | 21.80±7.23 | 20.68±6.56 | 23.75±8.01 | -1.9470 | 0.055 | ||||||||||||||||||||||||
| RA：Right atrium；IVC：Inferior vena cava；FHVP：Free hepatic vein pressure；WHVP：Wedged hepatic vein pressure；HVPG：Hepatic vein pressure gradient；PVP：Portal vein pressure；PPG：Portal vein pressure gradient.1 mmHg=0.133 kPa. | |||||||||||||||||||||||||||||
| (mmHg, x±s) | |||||||||||||||||||||||||||||
| Variables | Mild IHVS group（n=30） | Moderate IHVS group（n=26） | Several IHVS group（n=38） | F | P | ||||||||||||||||||||||||
| RA | 3.80±2.39 | 2.67±2.00 | 3.62±2.70 | 0.60 | 0.556 | ||||||||||||||||||||||||
| IVC | 5.60±2.41 | 5.78±2.54 | 4.23±2.86 | 1.18 | 0.322 | ||||||||||||||||||||||||
| FHVP | 6.40±2.17 | 6.67±2.45 | 5.08±2.87 | 1.27 | 0.297 | ||||||||||||||||||||||||
| WHVP | 21.40±4.20 | 21.40±8.47 | 13.31±4.84 | 7.27 | 0.003 | ||||||||||||||||||||||||
| HVPG | 15.00±4.50 | 14.70±6.51 | 8.23±3.72 | 7.23 | 0.003 | ||||||||||||||||||||||||
| PVP | 28.50±8.30 | 31.67±8.56 | 29.23±6.22 | 0.45 | 0.641 | ||||||||||||||||||||||||
| PPG | 22.10±9.01 | 25.00±8.85 | 24.15±7.01 | 0.32 | 0.726 | ||||||||||||||||||||||||
| Refer to Tab 2. IHVS：Intrahepatic veno-venous shunt. | |||||||||||||||||||||||||||||
无IHVS患者的平均WHVP与PVP和平均HVPG与PPG之间差异均无统计学意义（图 6A、图 7A）。轻中重度IHVS患者的平均WHVP和HVPG均显著低于平均PVP和PPG（图 6B~6D和7B~7D）。轻度IHVS患者的平均WHVP和HVPG低于PVP和PVG的平均值7 mmHg（WHVP：P=0.027，HVPG：P=0.039；1 mmHg=0.133 kPa，下同），中度IHVS患者的差值为10 mmHg（WHVP：P=0.022，HVPG：P=0.013），重度IHVS患者的差值为16 mmHg（WHVP：P < 0.001，HVPG：P < 0.001）。
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| A: Without IHVS; B: With mild IHVS; C: With moderate IHVS; D: With severe IHVS. 图 6 窦性肝硬化门脉高压患者平均WHVP和PVP的比较 Fig 6 Comparison of mean WHVP and PVP in patients with sinusoidal cirrhosis portal hypertension |
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| A: Without IHVS; B: With mild IHVS; C: With moderate IHVS; D: With severe IHVS. 图 7 窦性肝硬化门脉高压患者平均HVPG和PPG的比较 Fig 7 Comparison of mean HVPG and PPG in patients with sinusoidal cirrhosis portal hypertension |
对肝硬化患者测量HVPG的价值高度依赖于测量的准确性。既往研究强调对FHVP和下腔静脉或右心房压力的测定[21-22]，本研究则着重于对PVP的精准测量。本研究纳入的研究对象为有被诊断为病毒性或酒精性的窦性肝硬化患者，36.3%（94/259）的患者伴有肝内静脉间引流。IHVS患者的平均WHVP和平均HVPG均显著低于无IHVS患者（WHVP：P < 0.001，HVPG：P < 0.001）。这些结果与既往研究一致，即35%的患者在透视下表现为肝内静脉分流，HVPG值更低[14]。
对3种不同程度的IHVS进一步分析表明，即使是轻度IHVS，其HVPG与直接PVP相比差异也有统计学意义（P=0.027）。而在中、重度IHVS患者中，实际PVP值更是被严重低估（中度：P=0.022，重度：P < 0.001）。
HVPG > 20 mmHg一直被认为是标准治疗（非选择性β受体阻滞剂和内镜下套扎术）预防复发性静脉曲张破裂出血失败的高危因素，因此TIPS被推荐为HVPG > 20 mmHg患者的一线治疗方案[23]。对于HVPG≤20 mmHg伴有IHVS的患者，应通过经颈静脉或经肝途径直接测量PVP，以作出正确的二级预防判断。
根据预后，将代偿期肝硬化患者按HVPG是否 > 10 mmHg分为临床显著性门静脉高压（clinically significant portal hypertension，CSPH）和临床非显著性门静脉高压（非CSPH）。对CSPH的代偿性肝硬化患者，应对失代偿进行频繁且严格的筛查，并及早启动降低门静脉高压的措施[11]。如果代偿性肝硬化患者伴有IHVS，应慎重判断是否存在CSPH，因为即使是轻度IHVS，HVPG也比实际PVP低约7 mmHg。
API是一种定量成像方法，根据造影剂的达峰时间将二维DSA序列中连续的图像转换为单一的彩色编码图像。参数彩色编码的应用无需额外的X射线或造影剂，并且在工作站上显示无需经过大量重建，使得这些图像可以在血管造影的过程中得到使用。将ROI定位于引流静脉和下腔静脉的交界处，是因为即使有多条引流静脉，最终也会汇入下腔静脉，而将ROR定位于球囊导管的尖端也比较便捷。使用ROI/ROR代替达峰时间作为指标，是因为本研究的重点在引流静脉的引流强度上，而不是引流速度上。另外，本研究对IHVS分类界限的判断很大程度上是基于经验的。
本研究的局限性在于：首先，较高的IHVS可能是因为所有患者都处于晚期肝硬化的失代偿期，肝脏结构严重受损，尚不能确定这项研究的结论是否同样适用于早期肝硬化患者。其次，只进行了单一参数的定量分析，未来的研究将集中在不同参数的比较和检验上。最后，这是一项单中心的回顾性研究，还需要更大的样本量和前瞻性研究来验证结果。
综上所述，对于肝内静脉引流的患者，HVPG可能大大低估了实际PVP值。对HVPG正常或仅轻度升高的疑似门静脉高压症患者，可使用门静脉导管技术来测量实际PVP。
作者贡献声明 马力 试验设计，数据采集、解释和分析，论文撰写。罗剑钧 试验设计和实施。颜志平 论文审阅。张雯，张子寒，杨敏捷，李长煜 试验实施。周永杰，庄志泉，周长武 病例采集。马婧嶔 研究构思和设计，论文修改。
利益冲突声明 所有作者均声明不存在利益冲突。
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