2022, Vol. 49
克拉拉细胞分泌蛋白16（clara cell secretory protein-16，CC16）可称为CC10、子宫珠蛋白、club细胞分泌蛋白（club cell secretory protein，CCSP）、尿蛋白1和人类蛋白1[1]。CC16是club细胞分泌的主要蛋白，具有抗炎、免疫调节、抗纤维化等多种生物学功能。主要在人体肺、气管、前列腺、子宫内膜和肾脏等多种组织器官中表达，其在肺和气管的表达水平相比其他组织器官高出约20倍。CC16在延缓慢性气道炎症进展中起到重要作用，可通过竞争性抑制促炎因子IL-8、阻断NF-κB信号通路、抑制磷脂酶A2（phospholipaseA2，PLA2）的激活等多种途径发挥抗炎作用。近年来，CC16在慢性气道疾病发病机制中的作用成为研究热点，或将成为判断慢性气道疾病和肺功能障碍的潜在生物标志物和治疗靶点。
CC16的结构 CC16的主要来源club细胞是一种无纤毛、无黏液分泌的棒状细胞，存在于从鼻腔到呼吸道细支气管的呼吸道上皮中。CC16是一种相对分子质量为15 800的同二聚体，属于分泌珠蛋白亚家族，是一种具有相同的70个氨基酸亚基的同二聚体蛋白质，通过Cys3和Cys69'以及Cys3'和Cys69'之间形成的两个二硫键以反平行方向连接。每个亚单位形成3个α螺旋，在第2个和第3个α螺旋之间有一个β旋转。这两个二硫键桥稳定了CC16二聚体，并形成一个中心疏水空腔，其中包含Tyr’21和Tyr21’。这个空腔可以容纳疏水小分子，如黄体酮、多氯联苯或视黄醇[2]。虽然这些疏水空腔的生物学功能还未完全阐明，但研究发现配体[如前列腺素D2（prostaglandin D2，PGD2）]可被空腔容纳，从而降低其活性，阻断下游NF-κB通路并进一步抑制炎症相关基因环氧合酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）的表达[3]。另一方面，分泌到气道的CC16通过丝氨酸和硫醇结合蛋白结构，与气道纤毛上皮细胞表面糖蛋白结合，稳定纤毛细胞的代谢，维持其净化呼吸道的功能。
CC16参与慢性气道炎症性疾病的细胞和分子机制
CC16对炎性细胞的抑制作用 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的发生和慢性气道炎症有关，这一过程涉及多种细胞，如中性粒细胞，淋巴细胞、单核细胞，巨噬细胞等。上皮细胞被香烟烟雾（cigarette smoking，CS）和其他吸入刺激物（如燃料颗粒等）激活，这些吸入物中的脂多糖类（lipopolysaccharide，LPS）可诱导气道上皮细胞产生炎症介质，如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6和IL-8。这些炎症介质介导炎性细胞活化并增强其趋化能力，从而引起气道慢性炎症。研究发现，经CS刺激，人类支气管上皮细胞IL-8的释放增加，中性粒细胞的趋化活性增强，而加入CC16后IL-8水平降低，中性粒细胞数量和趋化能力均有所下降，并且这种效应与C-X-C基序趋化因子受体1/2（C-X-C motif chemokine receptor 1/2，CXCR1/2）拮抗剂相似，CXCR1通过与IL-8结合发挥促炎效应，因此CC16可能与CXCR1竞争性结合从而发挥抗炎作用[4]。C-X-C基序趋化因子配体1（C-X-C motif chemokine ligand 1，CXCL1）在COPD发病机制中起重要作用，巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞在CS刺激下释放CXCL1，它通过NF-κB和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，MAPK p38）信号通路发挥促炎作用，促进中性粒细胞炎症的发生[5]。研究发现，CC16基因缺陷小鼠可出现类似COPD的慢性气道炎症的表现，其CXCL1水平增加导致小气道周围的严重炎症，最终导致肺结构的破坏[6]，提示CC16可能通过抑制CXCL1而达到减弱小气道周围炎症的作用。CC16能够通过调节细胞CD62L的表达抑制中性粒细胞的迁移[7]。这些结果表明，CC16通过与中性粒细胞表面配体直接或间接作用影响趋化过程。
在肺部创伤小鼠模型中，CC16抑制炎症性单核细胞的数量和和迁移，体外实验证明CC16抑制单核细胞转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的表达。去除CC16后，肺部的巨噬细胞向促炎表型转化，说明肺部巨噬细胞的促炎和抑炎特性与CC16密切相关[8]。一些实验提示CC16可以通过调节巨噬细胞行为减轻炎症反应[9-10]：CC16缺失导致巨噬细胞内膜联蛋白A1（annexin A1，ANXA1）翻译后修饰的改变，LPS促进CC16基因缺陷小鼠的巨噬细胞TNF-α与细胞表面toll样受体-4（cell surface toll-like receptor-4，TLR-4）表达。这些变化可能与CC16的旁分泌信号机制有关，了解巨噬细胞与CC16之间的相互作用可能为治疗慢性气道疾病提供新的途径。
CC16对气道上皮细胞的作用 小气道纤维化是COPD气道阻塞的重要原因，这一过程和气道上皮细胞分泌促炎因子密切相关。黏蛋白5AC（mucin5AC，MUC5AC）和IL-8是气道上皮细胞分泌的参与COPD发病机制的关键促炎因子，可通过细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase1/2，ERK1/2）或磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）信号通路激活NF-κB，促进炎症反应的发生。研究证实，CC16可抑制暴露于LPS的气道上皮细胞MUC5AC和IL-8的mRNA的表达[11]，重组CC16可明显抑制COPD患者气道上皮细胞的IL-8分泌[12]。给予CC16能减轻CS暴露小鼠的小气道纤维化，推测机制可能为CC16可降低CS暴露小鼠肺中TGF-β水平，从而降低TGF-β介导的细胞外胶原沉积[13]。CC16通过降低PLA2的活性抑制成纤维细胞的迁移[14]。这些结果结果表明CC16在气道上皮细胞分泌促炎因子和小气道纤维化的过程中起到重要的调节作用。
club细胞是支气管上皮细胞中重要的祖细胞，研究发现，CC16可保护club细胞，稳定气道细胞内源性CC16的产生，表现出对气道上皮细胞的保护作用[15]。在肺部炎症性疾病中，肺组织结构主要受基质金属蛋白酶9（matrixmetalloproteinase-9，MMP-9）等蛋白酶活性的破坏，MMP-9基因启动子含有一个高度保守的基序，当NF-κB p65结合到该元件后可激活该促炎通路。研究证实，CC16可通过阻断NF-κB信号通路，从而抑制气道上皮细胞MMP-9的表达[16]。不可逆气流受限是COPD的特征性表现，这可能和气道重塑、管腔狭窄有关。研究发现，club细胞衰竭会导致支气管上皮细胞减少、细支气管周围的纤维化及分泌CC16能力降低。抑制小鼠CC16分泌的同时加速了气道慢性鳞状上皮化生和支气管周围纤维化，气道上皮细胞增殖能力受损[17]。这些结果说明CC16能够延缓慢性气道疾病进展，在疾病发展过程中起重要的保护作用。
CC16发挥抗炎作用的分子机制 NF-κB信号通路在气道疾病的炎症过程中起着重要作用，可调节许多与过敏性和炎症性气道疾病相关的促炎基因的转录，如IL-8、嗜酸细胞趋化因子和COX-2等。气道吸入的有害物质（如LPS）通过与TLR4结合并激活NF-κB、MAPK等信号通路，激活适应性免疫系统，引起促炎反应。NF-κB通路的活性受到抑制蛋白IkBα的严格控制，细胞被激活后，IKKa/b磷酸化，导致IkBα磷酸化，磷酸化IkBα随后泛素化和降解，暴露NF-κB p65/p50亚基的核定位序列，并允许p65/p50亚基进入细胞核，从而促进DNA结合和NF-κB基序下游基因的转录上调。重组CC16通过抑制p65亚基Ser276处的磷酸化，抑制NF-κB/p65亚基的核移位，从而影响炎症细胞因子的产生，改善COPD症状[18]。
NLRP3炎症小体是一种多蛋白信号复合物，参与COPD进展，可被病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）和损伤相关的分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）这两种信号通路激活，促进半胱氨酸天冬氨酸酶产生，将IL-1β和IL-18前体裂解为活性成熟肽，促进炎症反应的发生[19]。MAPK是细胞信号通路的重要组成部分，可将细胞表面的受体信号传递给细胞核中的DNA。p38 MAPK和ERK是MAPKs的两个重要组件，阻断p38 MAPK信号通路可以抑制巨噬细胞的焦亡，减少急性肺损伤时炎症因子的释放，如TNF-α、IL-6、IL-8等。在脓毒症小鼠模型中，重组CC16通过p38 MAPK和ERK信号通路抑制大鼠中NLRP3/caspase 1诱导的细胞焦亡，这提示在气道炎症过程中，CC16可能通过这两种途径抑制NLRP3炎症小体，从而发挥抗炎作用[20]。
PLA2是花生四烯酸生成中的限速酶，与前列腺素和白三烯合成有关。CC16能够抑制多种PLA2，包括1b型sPLA2、2a型sPLA2和Ⅳ型cPLA2。钙和磷脂酰胆碱作为sPLA2的共同因子或底物，CC16可与其竞争性结合抑制酶促反应，还可干扰sPLA2与水-脂界面的相互作用，这是该酶最初激活的必要步骤[2]。最近一项关于CC16在气道炎症中作用的研究证明，CC16能够通过抑制cPLA2/cox2通路减轻肺部气道炎症和气道高反应性[21]。除了上述3种机制外，CC16还能通过其他途径干预氧化应激而发挥抗炎的作用，如抑制肺部组织中性粒细胞的数量和MPO的活性[22]。
CC16的临床应用前景
CC16是潜在的慢性气道疾病的生物标志物 分泌球蛋白家族1A成员1（secretoglobin family 1A member 1，SCGB1A1）是多种肺部疾病（特别是哮喘、COPD和肺癌病理进展）中的重要蛋白[23]。急性肺损伤引起的血气屏障损伤可导致血清CC16短暂升高，而慢性肺损伤（如COPD）引起的气道上皮损伤可减少club细胞数量，从而导致CC16持续下降，这提示CC16可能是COPD的一种潜在生物标志物[24]。通过孟德尔随机化研究发现，肺组织基因中存在多个位点影响CC16的表达，血清CC16对COPD发病风险及其进展具有潜在的因果效应[25]。在吸烟者中，CC16表达和FEV1下降有显著关联，即CC16表达越低，FEV1/FVC比值越低。在香烟烟雾提取物的刺激下，支气管上皮细胞中CC16相关mRNA和蛋白表达均持续减少，提示血清CC16水平降低可能是早期预测吸烟者肺功能下降的敏感指标[26]。最近的一项临床研究发现，血清CC16浓度降低与慢性阻塞性肺疾病的严重程度有关，稳定期COPD患者血清CC16水平较健康对照组降低，GOLD 3~4级的COPD患者血清CC16浓度相比GOLD 1~2级的COPD患者较低。这表明血清CC16浓度能反映COPD的严重程度[27]。队列研究表明，CC16与肺功能缺陷有关，循环中CC16水平越低，肺功能越差，气道反应性越强。在CC16缺陷小鼠中也观察到相似的结果，并且这一过程与炎症反应和黏蛋白的产生无关[28]。在慢性肺部炎性疾病的进展过程中，血清CC16浓度变化可能是预测肺功能和疾病严重程度的标志物之一，在早期慢性气道疾病的诊断方面有应用潜力。
尿CC16可能是婴幼儿下呼吸道感染后预测儿童喘息性疾病发展的一个生物标志物。一项队列研究表明，婴儿下呼吸道感染时尿CC16水平与1年内发展为哮喘的概率成反比[29]，这可能是因为呼吸道感染后，小气道炎症损伤远端气道club细胞，从而导致CC16产生减少，抗炎、抗氧化、保护气道上皮细胞作用随之减弱，增加哮喘发作可能。另外，也有疾病急性期血浆、尿中CC16浓度升高的报道。过敏性哮喘患者吸入过敏原后血浆CC16浓度增加，其原因可能为气血屏障渗漏或暴露于过敏原后急性期club细胞增殖[30]。临床研究表明，婴儿感染患急性细支气管炎时尿CC16水平升高，且与病情严重程度相关。以上结果提示尿CC16可能是病毒感染后急性毛细支气管炎的潜在生物标志物，这种非侵入性的检测方法在婴儿群体中最为有效[31]。CC16可能作为生物标记物反映婴幼儿呼吸道感染严重程度，同时具有预测哮喘发展的潜力。
关于哮喘COPD重叠综合征的研究表明，哮喘患者血清CC16水平明显低于单一哮喘或COPD患者。随着时间推移，CC16水平降低与肺功能加速下降以及COPD的严重程度和进展相关。CC16与2年内急性加重频率呈负相关，提示CC16可能是影响慢性气道炎症疾病预后的因素之一[32]。
CC16可能是治疗慢性气道疾病的新靶点 CC16具有免疫调节和抗炎能力，与慢性气道炎症性疾病密切相关，这提示CC16作为治疗慢性气道疾病靶点的可能性。在Laucho-Contreras等[13]关于CC16与COPD的研究中，暴露于CS的CC16基因敲除小鼠肺部炎症、肺气肿、气道重塑的进展与野生型小鼠相比均较快，同时NF-κB通路表达增强。将CC16基因导入基因敲除小鼠体内后，腺病毒介导的CC16在小鼠体内的过表达减轻了其肺部炎症，这种作用与肺中NF-κB通路的激活减少有关。研究还发现CC16基因敲除小鼠和野生型小鼠相比，表现出与COPD相似的肺老化加速的特征，肺巨噬细胞计数增加，肺间质细胞凋亡增加，氧化应激水平增高，NF-κB通路表达增强[33]。这些研究表明，CC16可以通过抑制肺部炎症发挥对肺部的保护作用，提高CC16表达水平可能是一种潜在的COPD治疗方法。研究表明，重组CC16能够通过NF-κB途径下调促炎因子，减轻COPD症状，CC16在调节炎症和免疫反应以及肺部细胞因子激活方面起重要作用，提示这可能是一种治疗COPD的新手段[34]。
研究发现，和健康人相比，哮喘患者的支气管肺泡灌洗液、痰液和血清中CC16明显减少[35]。在哮喘小鼠模型中观察到CC16表达下调与哮喘进展相关，CC16基因敲除小鼠细胞经CC16处理后，和哮喘相关的Th2细胞因子（如IL-4、IL-5和IL-13）表达受到抑制，而不影响Th1细胞因子水平。同时，研究还发现FOXA2是调控CC16表达的关键转录因子，叉头盒蛋白A2（forkhead box protein A2，FOXA2）在促进CC16相关基因表达的同时，还能够抑制黏蛋白基因MUC5AC的表达。通过增强FOXA2的活性间接调节CC16水平可能是治疗哮喘的一种新方法。
肺泡巨噬细胞吞噬、免疫、分泌作用都十分活跃，是肺部免疫系统的第一道防线。研究发现，CC16基因敲除小鼠的免疫系统功能过早减弱，外源性补充重组CC16显著抑制巨噬细胞释放促炎细胞因子和趋化因子，包括IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α等。通过基因治疗或重组蛋白的气道递送诱导肺过度表达SCGB1A1，可能有助于抑制肺部炎性疾病中炎症和细胞因子的激增[36]。
结语 CC16在COPD等气道疾病发病过程中起关键作用，然而CC16是否能作为临床慢性气道疾病的生物标记物，仍有待在各种疾病（如COPD、哮喘、慢性支气管炎、囊性肺纤维化）的人群中进行验证。虽然将重组CC16输送到CC16缺乏的COPD肺部是一种替代方法，但其安全性和有效性尚待进一步研究。另一方面，还可考虑通过激活CC16转录或关闭CC16的表观基因沉默，开发可利用的小分子来促进气道上皮细胞表达CC16。加深对CC16作用机制的了解、识别其潜在的受体和信号通路、发现抗炎作用之外的其他作用有助于开发治疗气道疾病的新靶点和新策略。
作者贡献声明 崔博 文献检索，综述构思和撰写。马圆 文献检索，综述修订。陈智鸿 综述指导和审校。
利益冲突声明 所有作者均声明不存在利益冲突。
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