2019, Vol. 46
2. 复旦大学附属中山医院肾内科 上海 200032
2. Department of Nephrology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate, IS)是一种重要的尿毒症毒素, 由食物中摄入的色氨酸经肠道细菌分解成吲哚, 经门静脉转运至肝脏, 再由细胞色素P450 2E1(CYP2E1)代谢而成[1-4]。肾功能正常时, IS主要经肾小管分泌、排泄; 当肾功能减退时, 血清中IS浓度显著升高[5]。IS本身为小分子毒素, 但人体中90%以上IS以蛋白结合形式存在, 从而使其极难通过普通的透析方式清除[5-6]。腹膜透析(peritoneal dialysis, PD)被认为对中大分子毒素具有更好的清除作用, 既往研究及本中心前期研究均发现PD患者血清IS浓度显著低于血液透析患者[7], 本研究将进一步分析PD患者血清IS浓度的影响因素。
资料和方法研究对象 选取2017年1月至2018年2月在复旦大学附属中山医院进行规律随访、病情稳定的持续不卧床PD(continuous ambulatory PD, CAPD)患者纳入研究。本研究通过复旦大学附属中山医院伦理委员会审批, 患者签署知情同意书。
纳入标准 同时符合以下4项:(1)年龄≥18岁; (2)透析龄≥6个月; (3)使用双联双袋乳酸盐腹透液(Dianeal®, 美国Baxter公司); (4)腹透方案:每次灌入透析液2 L, 每天交换透析液4次(根据患者评估情况进行必要调整), 每周透析7天。
排除标准 符合以下3项中任何一项:(1)近3个月内发生腹膜炎及其他部位显性炎症; (2)近3个月内发生严重心脑血管事件; (3)近1个月内服用过影响胃肠道的药物, 如肾衰宁、尿毒清、包醛氧淀粉。
研究方法 评估日清晨抽取空腹血, 按照标准腹膜平衡试验(peritoneal equilibration test, PET)评估步骤留取血液、腹透液标本。血常规、肝肾功能、电解质、血脂、血糖、血钙、血磷、全段甲状旁腺素、贫血相关指标、脑钠肽前体、β2-微球蛋白(β2-microglobulin, β2-MG)、IL-1、IL-6、高敏C反应蛋白均送中山医院检验科检测。运用高效液相色谱-电喷雾-串联质谱(HPLC-ESI-MS/MS)技术检测血清中IS、硫酸对甲酚(p-cresly sulfate, PCS)浓度[8]。用EPI公式计算患者PD开始前基础肾小球滤过率, 用PD Adquest 2.0 (美国Baxter公司)计算患者的标准蛋白分解率(normalized protein tkth catabolic rate, nPCR)、尿素清除指数(Kt/v)、每周总肌酐清除率(total clearance of creatinine, tCcr)等PET评估相关数据。24小时尿量＜100 mL定义为无尿。
统计学方法 以SPSS 22.0作为统计分析工具, 双侧P＜0.05视为差异有统计学意义。正态分布数据采用x±s表示, 组间比较采用独立样本t检验, 多组间比较采用单因素ANOVA分析, 三组间两两比较采用Bonferroni校正后, P＜0.017视为差异有统计学意义, 运用协方差分析对混杂因素进行校正。非正态分布数据采用M(1/4, 3/4)表示, 组间比较采用Mann-Whitney U检验; 多组间比较采用Kruskal-Wallis单因素ANOVA分析, 两两比较采用LSD检验。分类变量组间比较采用χ2检验。血清IS与其他临床、生化指标的相关性分析采用Pearson/Spearman相关分析; 采用线性回归对IS的影响因素进行分析。
结果有尿和无尿患者比较 研究共纳入CAPD患者169例, 分为有尿组(n=111)和无尿组(n=58)。比较两组患者一般人口统计学及各项实验室检测指标, 结果发现:两组患者性别、年龄、透析前基线肾小球滤过率、肾脏基础疾病、贫血、营养等一般情况差异均无统计学意义。有尿患者血清IS浓度更低[(18.74±11.30) μg/mL vs.(28.05±13.98) μg/mL, P＜0.001]、透析充分性更好[tKt/v:2.20±0.60 vs. 1.84±0.43, P＜0.001;tCcr:(71.68±22.84) L/wk vs.(53.66±11.16) L/wk, P＜0.001];无尿患者的透析龄更长(12.80个月vs.31.45个月, P＜0.001), 钙磷代谢紊乱、微炎症状态发生率更高(表 1、2)。
| (x±s) | ||||
| Parameters | All patients (n=169) | Non-anuric group (n=111) | Anuric group (n=58) | P |
| Gender (M/F) | 88/81 | 58/53 | 30/28 | 0.948 |
| Age (y) | 56.07±14.32 | 56.27±15.22 | 55.67±12.52 | 0.797 |
| Base-line GFR (mL·min-1·1.73 m-2) | 5.75±2.10 | 5.73±1.99 | 5.80±2.33 | 0.836 |
| Underlying kidney disease [n (%)] | 0.074 | |||
| Glomerular disease | 64 (37.9) | 47 (42.3) | 17 (29.3) | - |
| Diabetic nephropathy | 26 (15.4) | 15 (13.5) | 11 (19) | - |
| Hypertensive nephropathy | 24 (14.2) | 19 (17.1) | 5 (8.6) | - |
| Polycystic kidney disease | 5 (3.0) | 3 (2.7) | 2 (3.4) | - |
| Others | 17 (10.1) | 12 (10.8) | 5 (8.6) | - |
| Unkown | 33 (19.5) | 15 (13.5) | 18 (31.0) | - |
| PD duration (mo) | 15.4 (10.9-32.8) | 12.8 (8.5-18.3) | 31.45 (21.9-82.0) | ＜0.001 |
| Urine amount (mL/d) | 300 (0-900) | 300 (600-1 100) | - | - |
| tKt/v | 2.08±0.57 | 2.20±0.60 | 1.84±0.43 | ＜0.001 |
| tCcr (L/wk) | 65.38±21.34 | 71.68±22.84 | 53.66±11.16 | ＜0.001 |
| nPCR (g·kg-1·d-1) | 0.86±0.21 | 0.88±0.20 | 0.81±0.21 | 0.06 |
| IS (μg/mL) | 21.99±13.04 | 18.74±11.30 | 28.05±13.98 | ＜0.001 |
| PCS (μg/mL) | 23.76±17.93 | 21.53±16.47 | 27.91±19.87 | 0.03 |
| D/Pcr | 0.76±0.13 | 0.76±0.13 | 0.78±0.10 | 0.367 |
| CAPD:Continuous ambulatory peritoneal dialysis; PD:Peritoneal dialysis; tCcr:Total creatinine clearance; IS:Indoxyl sulfate; PCS:p-cresyl sulfate; nPCR:Normalized protein catabolic rate; D/P:Dialysate-to-plasma. | ||||
| (x±s) | |||
| Characteristics | Non-auric group (n=111) | Auric group (n=58) | P |
| Scr (μmol/L) | 862.16±272.05 | 1 082.14±310.07 | ＜0.001 |
| BUN (mmol/L) | 18.19±4.70 | 19.95±8.11 | 0.130 |
| Uric acid (μmol/L) | 405.67±85.78 | 388.97±79.73 | 0.221 |
| Hemoglobin (g/L) | 99.08±18.69 | 99.89±27.04 | 0.840 |
| Albumin (g/L) | 34.30±4.38 | 33.05±4.30 | 0.079 |
| Prealbumin (mg/L) | 0.35±0.08 | 0.35±0.12 | 0.781 |
| ALP (U/L) | 64.00 (49.00-81.50) | 86.50 (65.75-111.75) | ＜0.001 |
| Ca (mmol/L) | 2.25±0.22 | 2.33±0.27 | 0.041 |
| P (mmol/L) | 1.63±0.43 | 1.92±0.61 | 0.002 |
| i-PTH (pg/ml) | 124.7 (81.3-238.8) | 182.7 (64.1-410.0) | 0.103 |
| β2-MG (mg/L) | 23.10±8.39 | 36.72±10.86 | ＜0.001 |
| IL-6 (pg/mL) | 8.22±8.90 | 9.53±7.05 | 0.477 |
| hs-CRP (mg/L) | 1.9 (1.1-5.4) | 3.6 (2.0-14.4) | 0.001 |
| ESR (mm/h) | 28.94±17.63 | 37.76±22.04 | 0.01 |
| Scr:Serum creatinine; BUN:Blood urea nitrogen; ALP:Alkaline phosphatase; PTH:Parathormone; β2-MG:β2-microglobulin; IL:Interleukin; hs-CRP:High-sensitivity C-reactive protein; ESR:Erythrocyte sedimentation rate. | |||
不同透析充分性患者比较 表 1提示有尿和无尿患者的透析充分性存在显著差异, 因此根据患者是否充分透析, 将患者进一步分为透析充分(tKt/v≥1.7, n=109)与不充分(tKt/v＜1.7, n=60)两组, 结果发现有尿患者与无尿患者组间血清IS浓度差异均无统计学意义。而依据tCcr进行分组则发现有尿组内透析充分的患者血清IS浓度显著低于透析不充分的患者(P=0.005), 无尿组内透析充分的患者IS亦较低, 但差异无统计学意义(表 3)。
| (x±s) | |||||||
| Group | IS (μg/mL) | IS (μg/mL) | |||||
| tKt/v≥1.7 | tKt/v＜1.7 | P | tCcr≥50 L/wk | tCcr＜50 L/wk | P | ||
| Non-anuric | 18.56±10.35 | 19.80±14.27 | 0.638 | 17.56±10.34 | 26.42±14.04 | 0.005 | |
| Anuric | 26.28±14.86 | 30.02±12.91 | 0.317 | 25.44±13.23 | 32.90±14.35 | 0.054 | |
| IS:Indoxyl sulfate; tCcr:Total clearance of creatinine. | |||||||
不同腹膜转运特性患者比较 腹膜转运特性是PD评估不可或缺的内容。虽然已有研究提示腹膜转运特性与血清IS无明显相关性, 但既往研究分组简单, 且样本量较小。本研究根据患者腹膜转运特性将所有患者分为3组:高转运(H, n=64)、高平均转运(HA, n=72)、低平均+低转运(L+LA, n=33, 其中低转运2例)。各组患者间IS浓度差异无统计学意义; 对尿量、透析充分分别校正后, 两者无显著相关性; 高转运组患者微炎症、营养不良更为明显(表 4)。本次研究中高转运患者比例偏高, 可能与部分患者透析龄较长、腹膜纤维化及部分患者可能存在隐匿感染等有关。
| (v±s) | ||||
| Parameters | L+LA (n=33) | HA (n=72) | H (n=64) | P |
| Gender (M/F) | 17/16 | 38/34 | 34/30 | 0.901 |
| Age (y) | 55.74±14.78 | 53.76±14.38 | 58.48±14.33 | 0.166 |
| PD duration (m) | 14.0 (8.3-27.1) | 14.6 (11.8-38.4) | 16.15 (10.30-34.00) | 0.553 |
| Urine amount (mL/d) | 400 (100-1 000) | 275 (0-1000) | 200 (0-638) | 0.343 |
| nPCR (g·kg-1·d-1) | 0.92±0.26 | 0.84±0.17 | 0.85±0.23 | 0.257 |
| IS (unadjusted) | 22.06±13.49 | 22.15±13.60 | 22.30±12.78 | 0.996 |
| for urine amount | 23.30 (18.56-28.05) | 22.20 (19.26-25.14) | 21.75 (18.73-24.76) | 0.862 |
| for PD duration | 23.65 (18.56-28.74) | 22.26 (19.15-25.38) | 22.09 (18.92-25.25) | 0.869 |
| forurinetKt/v | 22.51 (17.55-27.46) | 22.02 (18.94-25.10) | 22.25 (19.10-25.41) | 0.985 |
| forurinetCcr | 20.77 (16.18-25.35) | 22.09 (19.24-24.93) | 22.89 (19.97-25.81) | 0.740 |
| PCS (μg/ml) | 26.18±18.78 | 23.42±18.74 | 23.10±16.85 | 0.749 |
| Scr (μmol/L) | 973.11±327.87 | 991.39±330.76 | 884.28±248.45 | 0.106 |
| BUN (mmol/L) | 19.56±5.16 | 18.77±5.35 | 18.50±7.27 | 0.753 |
| Uric Acid (umol/L) | 416.52±88.18 | 403.31±73.48 | 396.34±90.95 | 0.572 |
| WBC (×109/L) | 6.59±1.80 | 6.93±2.07 | 7.32±2.94 | 0.399 |
| Hemoglobin (g/L) | 109.35±21.36(2) | 96.46±21.69(1) | 100.52±20.62 | 0.033 |
| Albumin (g/L) | 36.26±3.84(3) | 34.50±4.11(3) | 32.45±4.34(1)(2) | ＜0.001 |
| Prealbumin (mg/L) | 0.37±0.08(3) | 0.36±0.10(3) | 0.32±0.08(1)(2) | 0.015 |
| ALP (U/L) | 63.70±27.34(3) | 77.83±32.15 | 85.80±44.06(1) | 0.034 |
| Ca (mmol/L) | 2.39±0.19(3) | 2.28±0.28 | 2.24±0.20(1) | 0.029 |
| P (mmol/L) | 1.76±0.59 | 1.82±0.49 | 1.63±0.51 | 0.119 |
| i-PTH (pg/mL) | 130.9 (81.3-251.3) | 161.8 (89.7-348.1) | 124.6 (49.9-252.1) | 0.351 |
| β2-MG (mg/L) | 27.68±11.06 | 27.43±12.01 | 28.10±11.00 | 0.949 |
| IL-6 (pg/mL) | 7.26±6.34 | 5.70±3.07(3) | 12.18±11.57(2) | 0.002 |
| hs-CRP (mg/L) | 1.1 (0.8-3.4)(2)(3) | 2.1 (1.2-7.1)(1) | 2.9 (1.6-10.6)(1) | 0.004 |
| ESR (mm/h) | 25.95±17.84(3) | 29.89±18.43 | 37.95±19.84(1) | 0.015 |
| L:Low transport; LA:Low average transport; HA:High average transport; H:High transport; PD:Peritoneal dialysis; nPCR:Normalized protein catabolic rate; IS:Indoxyl sulfate; PCS:P-cresyl sulfate; D/P:Dialysate-to-plasma; Scr:Serum creatinine; BUN:Blood urea nitrogen; WBC:White blood cell; ALP:Alkaline phosphatase; β2-MG:β2-microglobulin; hs-CRP:High-sensitivity C-reactive protein; IL:Interleukin; PTH:Parathormone; ESR:Erythrocyte sedimentation rate.(1)vs.L+LA, P＜0.017;(2)vs.HA, P＜0.017;(3)vs.H, P＜0.017.Adjusted data were represented as mean (95% CI). | ||||
血清IS浓度影响因素的单因素及多因素分析 单因素分析提示患者血清IS浓度与尿量、tCcr、tKt/v呈负相关, 与透析龄、PCS、白细胞、前白蛋白、血肌酐、尿素氮、钙、磷、β2-MG呈正相关。多因素分析提示透析龄、PCS、尿量、tCcr、前白蛋白、血肌酐与IS浓度仍有显著相关性, 分别校正透析龄、尿量后, tCcr与IS仍具有显著相关性(校正透析龄:β=-0.459, P＜0.001;校正尿量:β=-0.424, P＜0.001, 表 5)。
| Items | Univariate | Multivariate | |||
| β | P | β | P | ||
| PD duration | 0.251 | 0.001 | 0.156 | 0.015 | |
| PCS | 0.508 | ＜0.001 | 0.432 | ＜0.001 | |
| Urine amount | -0.401 | ＜0.001 | -0.177 | 0.033 | |
| tCcr | -0.459 | ＜0.001 | -0.257 | 0.006 | |
| tKt/v | -0.276 | ＜0.001 | 0.157 | 0.055 | |
| WBC | 0.197 | 0.013 | |||
| Prealbumin | 0.344 | ＜0.001 | 0.227 | ＜0.001 | |
| Serumcreatinine | 0.465 | ＜0.001 | 0.206 | 0.009 | |
| BUN | 0.220 | 0.005 | |||
| Ca | 0.274 | ＜0.001 | |||
| P | 0.219 | 0.005 | |||
| i-PTH | 0.156 | 0.053 | |||
| β2-MG | 0.280 | 0.001 | |||
| PD:Peritoneal dialysis; IS:Indoxyl sulfate; PCS:P-cresyl sulfate; WBC:White blood cell; ALP:Alkaline phosphatase; BUN:Blood urea nitrogen; PTH:Parathormone; β2-MG:β2-microglobulin; tCcr:Total clearance of creatinine. | |||||
本研究再次证实残余肾功能在蛋白结合毒素IS清除中的重要地位, 透析充分的CAPD患者血清IS浓度更低(依据tCcr分组), 但腹膜转运特性对血清IS浓度无明显影响。同时发现, 透析龄、血清PCS、尿量、tCcr、前白蛋白、血肌酐与血清IS浓度具有显著相关性。
IS是被广泛研究的尿毒症毒素之一, 生理情况下主要由肾小管分泌、排泄, 肾功能减退、肾小管排泄减少会造成IS在体内蓄积, 进而加速心血管疾病、慢性肾脏病的发生与进展[8-11]。一项随访24个月的前瞻性研究提示[12], 随着透析龄的增加, PD患者肾功能逐渐减退, 血清IS浓度显著升高, 而其中75%以上的IS依然是通过残余肾功能清除, 腹膜对IS的清除在整个随访过程中并无显著变化。与既往文献报道一致[12-14], 本研究也发现有尿患者血清IS浓度显著低于无尿患者, 多因素分析证实尿量与血清IS浓度存在显著的负相关。
目前对透析龄与IS相关性仍有一定争议。Viaene的研究(n=35, 随访2年)虽然发现随着透析龄的增加, 血清IS浓度显著升高, 但2年随访期内患者腹膜对IS的清除并无明显变化, 因此该研究认为患者IS的升高是由于透析龄增加后患者残余肾功能逐渐减退所致, 透析龄与IS并无直接相关[12]。本研究虽未测定患者腹透液及尿液中IS的浓度, 但多因素回归分析提示IS与透析龄、尿量均独立相关。既往亦有研究指出如未对透析龄进行校正, 会造成统计结果的误差[15]。因此, 我们也建议针对PD患者IS的研究需要对透析龄进行矫正, 以免造成统计结果的误差。
虽然既往研究发现透析充分性与血清IS浓度存在相关性[12-13], 但并未进行深入探讨。本研究分别将有尿和无尿患者进一步分为透析充分与不充分两组。依据tKt/v分组, 无论有无残余肾功能, 透析充分与不充分患者的血清IS浓度均无差异; 而依据tCcr分组, 透析充分的有尿患者血清IS浓度显著低于透析不充分的有尿患者, 但无尿组内, 血清IS浓度虽有差异但无统计学意义。与既往研究相一致[12-14], 本研究中多因素分析也证实tCcr与血清IS呈显著负相关性。分析可能的原因:(1) IS主要通过肾小管的分泌排泄, 肾小管对肌酐亦有一定的分泌, 所以在有尿患者中肾脏对IS和肌酐的清除可能存在一定的相互作用; (2)相对于尿素氮, 肌酐的分子大小与IS更接近, 故而推断肌酐与IS的分泌排泄相关性可能更高。
与Huang等[16]的研究结果类似, 本研究也发现不同腹膜转运特性患者间血清IS浓度无显著差异, 进一步就尿量、透析充分性情况分别校正后, 发现两者间仍无显著相关性。由于腹膜转运特性主要反映的是肌酐等小分子毒素的腹膜渗透特性, 而IS为蛋白结合毒素, 血清中游离IS不到10%, D/Pcr值不适用于评估IS的腹膜渗透情况, 未来需要研发新的公式或方法用于评估IS等蛋白质结合毒素的腹膜渗透情况。本研究同时发现, 腹膜高转运患者微炎症状态、营养不良倾向更为明显, 故预防腹膜高转运仍具有积极的临床意义。
本研究存在以下不足:未同步检测患者尿液、腹透液中IS的排泄情况; 仅纳入了每天交换4次的CAPD患者。后期我们将进一步分析不同透析方案的PD患者血液、腹透液及尿液中IS的浓度情况, 以期对上述结论进一步补充和完善。
本研究再次证实残余肾功能在IS清除中的重要作用; 透析充分的CAPD患者(依据tCcr评估)血清IS浓度更低; 腹膜转运功能对血清IS浓度无明显影响; 透析龄、血清PCS、尿量、tCcr、前白蛋白、血肌酐与血清IS浓度具有显著相关性。校正尿量、透析龄后, tCcr与血清IS呈显著负相关, 故认为对于仍具有残余肾功能的CAPD患者, tCcr可能在一定程度上反映患者的血清IS情况, 但仍需进一步研究证实。
| [1] |
MEYER TW, WALTHER JL, PAGTALUNAN ME, et al. The clearance of protein-bound solutes by hemofiltration and hemodiafiltration[J]. Kidney Int, 2005, 68(2): 867-877.
[DOI]
|
| [2] |
BUESCHKENS DH, STILES ME. Escherichia coli variants for gas and indole product at elevated incubation temperatures[J]. Appl Environ Microbiol, 1984, 48(3): 604-605.
|
| [3] |
NIWA T. Indoxyl sulfate is a nephro-vascular toxin[J]. J RenNutr, 2010, 20(5): S2-S6.
[URI]
|
| [4] |
VANHOLDER R, BAMMENS B, DE LOOR H, et al. Warning:The unfortunate end of p-cresol as a uraemic toxin[J]. Nephrol Dial Transplant, 2011, 26(5): 1464-1467.
[DOI]
|
| [5] |
ENOMOTO A, TAKEDA M, TOJO A, et al. Role of organic anion transporters in the tubular transport of indoxyl sulfate and the induction of its nephrotoxicity[J]. J Am Soc Nephrol, 2002, 13(7): 1711-1720.
[DOI]
|
| [6] |
NIGAM SK, WU W, BUSH KT, et al. Handling of drugs, metabolites, and uremic toxins by kidney proximal tubule drug transporters[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2015, 10(11): 2039-2049.
[DOI]
|
| [7] |
PHAM NM, RECHT NS, HOSTETTER TH, et al. Removal of the protein-bound solutes indican and p-cresol sulfate by peritoneal dialysis[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2008, 3(1): 85-90.
[DOI]
|
| [8] |
CAO XS, CHEN J, ZOU JZ, et al. Association of indoxyl sulfate with heart failure among patients on hemodialysis[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2015, 10(1): 111-119.
[DOI]
|
| [9] |
SHIMIZU H, YISIREYILI M, HIGASHIYAMA Y, et al. Indoxyl sulfate upregulates renal expression of ICAM-1via production of ROS and activation of NF-κB and p53in proximal tubular cells[J]. Life Sci, 2013, 92(2): 143-148.
[DOI]
|
| [10] |
BOLATI D, SHIMIZU H, YISIREYILI M, et al. Indoxyl sulfate, a uremic toxin, downregulates renal expression of Nrf2 through activation of NF-κB[J]. BMC Nephrol, 2013, 14: 56.
[DOI]
|
| [11] |
曹学森, 邹建洲, 滕杰, 等. 硫酸吲哚酚与血液透析患者左心室肥厚关系的研究[J]. 中华肾脏病杂志, 2015, 31(3): 186-192. [DOI]
|
| [12] |
VIAENE L, MEIJERS BK, BAMMENS B, et al. Serum concentritions of p-cresyl sulfate and indoxyl sulfate, but not inflammatory markers, increase in incident peritoneal dialysis patient in parallel with loss of residual renal fuction[J]. Perit Dial Int, 2014, 34(1): 71-78.
[DOI]
|
| [13] |
LEE CT, KUO CC, CHEN YM, et al. Factors associated with blood concentrations of indoxyl sulfate and p-cresol in patients undergoing peritoneal dialysis[J]. Perit Dial Int, 2010, 30(4): 456-463.
[DOI]
|
| [14] |
阮梦娜, 陈旭娇, 陈思秀, 等. 腹膜透析患者血清蛋白结合毒素水平及影响因素分析[J]. 第二军医大学学报, 2017, 38(10): 1238-1243. [URI]
|
| [15] |
JANSZ TT, VAN REEKUM FE, ÖZYILMAZ A, et al. Coronary artery calcification in hemodialysis and peritoneal dialysis[J]. Am J Nephrol, 2018, 48(5): 369-377.
[DOI]
|
| [16] |
HUANG WH, HUNG CC, YANG CW, et al. High correlation between clearance of renal protein-bound uremic toxins (indoxyl sulfate and p-cresyl sulfate) and renal water-soluble toxins in peritoneal dialysis patients[J]. Ther Apher Dial, 2012, 16(4): 361-367.
[DOI]
|