2023, Vol. 50
2. 清华大学附属北京清华长庚医院重症医学科 北京 102218
2. Department of Critical Care Medicine, Beijing Tsinghua Changgung Hospital, Tsinghua University, Beijing 102218, China
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以持续气流受限为特征的慢性炎症疾病，吸烟、空气污染是主要的诱发因素[1]。香烟烟雾等使树突状细胞（dendritic cell，DC）在气道上皮下大量聚集，活化的T细胞和B细胞在肺内克隆增生，引起免疫炎症反应[2]，其中CD4+T细胞在COPD发病中的作用逐渐受到重视。外周血中未经抗原刺激的naïve CD4+T细胞在识别抗原后活化、增殖并分化为不同的功能亚群，如辅助性T淋巴细胞（helper T lymphocyte，Th）和调节性T淋巴细胞（regulatory T lymphocyte，Treg），到达肺部介导多种炎症介质的释放，导致气道炎症和肺气肿。辅助性T淋巴细胞17（T-helper 17，Th17）作为Th细胞的一个亚群，主要分泌促炎细胞因子，介导嗜中性粒细胞气道炎症；Treg则具有免疫抑制功能，Th17/Treg的平衡影响气道-肺炎症和COPD的发展。
Th17/Treg概述 Th17细胞产生IL-17A、IL-17F和IL-22，这些细胞因子通过诱导上皮细胞产生抗菌肽，促进黏膜防御细胞外细菌和真菌感染；同时通过诱导趋化因子招募中性粒细胞，加重炎症反应[3]。Th17细胞的分化和致病作用受众多胞内外信号的调控。蛋白质信号转导和转录激活因子3（signal transduction and transcription activator 3，STAT3）在T细胞抗原受体/共刺激信号以及转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）和IL-6的刺激下被激活，上调维甲酸相关孤核受体γ（retinoid-related orphan receptors-γt，RORγt）和α（RORα）的表达，促使CD4+T细胞向Th17亚群分化。IL-2是Th17分化的关键阻遏物，IL-2通过激活STAT5抑制Th17产生IL-17A。
Treg最初被定义为高表达CD25（IL-2受体的α亚基）的CD4+T细胞，需要持续的IL-2信号刺激维持体内平衡和功能。叉头盒蛋白P3（forkhead box protein P3，FOXP3）是Treg细胞特异性的转录调控因子，对CD4+ CD25+ Tregs的发育和功能发挥有重要促进作用。Miyara等[4]将人Treg细胞分为3个功能和表型独立的亚群：CD45RA+ FOXP3low静息细胞（rTreg）、CD45RA- FOXP3high活化细胞（aTreg）、CD45RA- FOXP3low细胞。aTreg亚群细胞高表达FOXP3和CD25，具有高免疫抑制能力。
已知活化的Treg细胞主要通过释放颗粒酶A和穿孔素杀死效应细胞或抗原提呈细胞，或通过细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、CD80和/或CD86对效应细胞和抗原提呈细胞进行功能调节，也可通过分泌抗炎因子IL-10和TGF-β抑制DC和T细胞的功能。Akkaya等[5]发现抗原特异性Tregs细胞还可消耗DC表面的肽-主要组织相容性复合物Ⅱ类（peptide-MHC class Ⅱ molecules，pMHCⅡ）而下调DC的抗原呈递功能，抑制免疫反应。
Th17与COPD 影响Th17细胞分化的上游机制和Th17主要通过分泌IL-17A影响下游靶基因的表达，参与COPD的发病过程；Th17还使机体发挥防御胞外细菌和真菌感染的作用，减少COPD的急性加重。
影响Th17分化的上游分子机制 Pu等[6]发现在COPD实验模型中，烟雾暴露可通过Toll样受体2（Toll-like receptor 2，TLR2）显著增强DC的成熟和活化，导致大鼠出现Th17反应和肺气肿。He等[7]在烟雾诱导的COPD模型小鼠中，发现miR-21/Smad7/TGF-β通路可诱导Th17分化，参与COPD的发病。
IL-17A诱导COPD发病的机制 IL-17A可通过激活IκB激酶抑制剂α（IκB kinase-α，IKK-α）诱导胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）表达，促进COPD的气道炎症[8]；以自分泌方式作用于局部气道，放大炎症并增加COPD的黏液产生[9]；增加P53及其下游糖蛋白纤溶酶原激活物抑制剂1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的表达，导致COPD患者CXC型趋化因子配体1和2（CXC chemokine ligand，CXCL1 and CXCL2）和趋化因子受体2（CXC chemokine receptor 2，CXCR2）升高，促进肺泡上皮细胞凋亡和肺损伤[10-11]；增强TGF-β1的水平，抑制炎症相关介质或炎症细胞自噬，促进气道重塑[11]；诱导中性粒细胞趋化因子，如IL-8、粒细胞集落刺激因子（granulocyte-colony-stimulating factor，G-CSF）和CXCL2的表达，募集中性粒细胞至炎症病灶，分泌更多的中性粒细胞弹性蛋白酶和髓过氧化物酶，破坏肺泡壁，引起肺气肿。
IL-17A使机体发挥防御胞外细菌和真菌感染的作用，可能有助于防止COPD急性发作或发生肺炎等并发症。Geng等[12]发现，与单纯COPD患者相比，COPD合并侵袭性肺曲霉菌病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）患者外周血中RORγt、IL-17A水平更高；然而在COPD合并IPA的小鼠中敲除IL-17A基因，曲霉菌负荷几乎是COPD合并IPA的2倍，IL-17A的缺失加重了COPD合并IPA的进展。
IL-17A水平可预测COPD病情严重程度及类固醇抵抗 Zou等[13]发现COPD急性加重期（acute exacerbation COPD，AECOPD）患者血清IL-17A明显高于稳定期COPD患者和健康人，血清IL-17A水平与超敏C反应蛋白和中性粒细胞百分比正相关，与1秒用力呼吸容量预计值（FEV1%pred）负相关。Kubysheva等[14]的研究共纳入58名COPD患者，并对其进行为期2年的随访，其研究结果显示，在COPD患者中血清IL-17A水平随疾病严重程度增加而升高，肺功能GOLD Ⅳ级的COPD患者其血清IL-17A水平最高，血清IL-17A水平与FEV1%pred和用力肺活量（forced vital capacity，FVC）负相关。Li等[15]共招募87名稳定期COPD患者、24名AECOPD患者及29名健康对照，同样得出IL-17A与肺功能负相关，与患者临床症状和恶化正相关。因此，IL-17A升高可作为COPD患者持续嗜中性气道炎症和病情严重程度的标志。
Christenson等[16]进一步分析了GLUCOLD数据集中49名进行了支气管镜活检患者的临床资料，结果显示与安慰剂组相比，吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）治疗组中部分患者的1秒用力呼吸容量（forced expiratory volume in one second，FEV1）改善，部分恶化，其中前者与气道上皮中IL-17A低水平相关，后者与气道上皮中IL-17A高水平相关，证明气道上皮IL-17A升高与COPD患者的类固醇抵抗相关，且IL-17A与ICS之间的相互作用不受气道嗜酸性粒细胞的影响。
Treg与COPD Treg及其亚群的细胞数量减少或功能缺陷与COPD患者肺功能减退、病情进展有关。Treg细胞除免疫抑制作用外，在COPD中还发挥促炎和促纤维化作用。
Treg及其亚群的数量和功能与病情严重程度负相关 Ström等[17]发现肺功能快速下降的COPD患者肺泡灌洗液中Treg细胞数量较低。Chiappori等[18]证明外周血Treg细胞数量的降低与肺功能下降有关。Bruzzaniti等[19]发现，与肺功能GOLD Ⅲ和Ⅳ级的COPD患者相比，肺功能GOLD Ⅱ级的COPD患者外周血CD4+ FoxP3-all+和CD4+ FoxP3-E2+ pTreg亚群细胞数量更多，CD4+ FoxP3+Treg和CD4+ FoxP3-E2+ pTreg的数量与肺功能呈正相关。COPD患者iTreg亚群的抑制功能随病情进展而逐渐下降。
Treg细胞的促炎及促纤维化作用 CD4+ CD25- Foxp3+ Treg在促炎环境下可促进CD4+T向Th17转化，加重COPD炎症反应。Wu等[20]观察到循环CD4+ CD25- Foxp3+ Treg细胞在稳定型COPD患者中显著增加，且可能是COPD患者持续性气道炎症的原因；TGF-β1可以降低CD25的表达，诱导CD4+ CD25+ Foxp3+ Treg细胞生成CD4+ CD25- Foxp3+ Treg细胞。Sandra等[21]的研究表明，Treg细胞可通过TGF-β自分泌信号通路高表达血小板衍生生长因子-B（platelet-derived growth factor-B，PDGF-B），促进肺纤维化。
综上所述，尽管Th17和Treg的主要作用是对抗的，但在某些情况下发挥协同作用，说明COPD发病机制的复杂性；Th17/Treg失衡与COPD有更密切的作用。
Th17/Treg失衡与COPD COPD患者体内存在Th17、Treg细胞数量及比例的异常，吸烟引起COPD患者Th17细胞分泌大量的炎症细胞因子，抑制Treg细胞的分化，促进CD4+T细胞向Th17转化，导致Th17/Treg下降。Th17介导的促炎作用增强和Treg发挥的抗炎作用减弱促进COPD发生、发展。Th17/Treg失衡的分子作用机制复杂，且与疾病的严重程度和合并症/并发症密切相关。
Th17/Treg失衡在COPD发生中的机制 研究显示Th17/Treg失衡的机制主要有以下4个方面：（1）DNA甲基转移酶3a（DNA methyltransferase 3A，DNMT3a）通过正向调节c-Jun/AIF1轴调控DC，进而诱导Th17/Treg失衡[22]。（2）体外烟雾暴露可通过增加卷曲分泌蛋白（secreled Frizzled-relaled proteins 2，sFRP2）的水平调控Wnt/β-catenin信号通路，扰乱COPD患者外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中的Th17/Treg平衡，干预sFRP2可减弱Th17分化、增强Treg分化[23]。（3）细胞因子信号抑制因子1（cytokine signal suppressor，SOCS1）和3（SOCS3）以及STAT3和STAT5也参与Th17/Treg的失衡。在COPD动物模型中，肺支气管血管周围区域FOXP3+细胞数量与STAT5+和pSTAT5+细胞数量呈正相关[24]。既往研究证实，STAT5可以直接上调FOXP3的基因表达，诱导T细胞向Treg细胞分化；STAT3可诱导T细胞向Th17分化。SOCS3是STAT3的特异性抑制剂，可直接参与酪氨酸激酶2（janus kinase 2，JAK2）/STAT3信号通路，抑制Th17作用[25]。SOCS1可通过调节SOCS3水平和阻断INF-γ信号传导，促进Th17分化；也可能负调节胸腺中FOXP3+细胞的产生[24]。（4）腺苷2a受体（adenosine 2a receptor，A2aR）的激活也可增强下游p-STAT5表达，降低p-STAT3水平，抑制Th17分化及其相关细胞因子的作用，促进Treg分化[26]。
Th17/Treg失衡加重疾病进展 Cervillha等[27]在香烟烟雾暴露的动物模型中证实Th17/Treg失衡可导致气道炎症恶化。Sales等[28]发现：在吸烟的COPD患者，小气道的Treg数量减少，TGF-β和IL-10水平降低，IL-17的分泌增加，Th17/Treg失衡与患者的气流阻塞有关。Zheng等[29]发现，在COPD患者的外周血和肺组织中，Th17/Treg显著升高，在AECOPD患者中更加明显。Th17/Treg与FEV1%pred、FVC%pred、FEV1/FVC等呈负相关。Th17/Treg越高，患者的肺功能越差。
Th17/Treg失衡的COPD患者更易发生合并症或并发症。Wang等[30]证实COPD合并2型糖尿病患者外周血Th17及Th17相关细胞因子和转录因子水平较单纯COPD组和与健康组显著升高，Treg及Treg相关细胞因子和转录因子水平较单纯COPD组和健康组显著降低。COPD伴随合并症的患者Th17/Treg失衡较单纯COPD患者更为严重。COPD相关并发症患者体内同样存在严重的Th17/Treg失衡。Zhu等[31]发现COPD并发肺动脉高压患者的IL-17A水平较健康人显著升高，TGF-β的表达较健康人显著降低，Th17/Treg失衡可能与COPD相关肺动脉高压患者体内的Ras鸟苷三磷酸酶（Ras guanosine triphosphatase，Ras-GTPase）激活有关。
Th17/Treg及其平衡与COPD的治疗
基础实验研究
靶向Th17 Christenson等[16]发现气道上皮细胞中IL-17A升高与COPD患者类固醇抵抗有关。Ouyang等[32]证实使用抗IL-17A单克隆抗体，通过消耗促中性粒的集落刺激因子3（colony-stimulating factor 3，CSF3）增强了COPD小鼠对地塞米松的敏感性。Fukuzaki等[33]在弹性蛋白酶诱导的肺气肿模型中，使用抗IL17-A治疗改善了小鼠的肺部炎症。Liang等[34]使用拮抗性CD40抗体阻断了DC和T细胞之间的CD40-CD40L通路，减少了香烟烟雾暴露的COPD小鼠肺组织中Th17、IL-17A和IL-27水平，为COPD免疫炎症治疗提供了新靶点。Li等[35]发现某些中药的复方组合（20-S-人参皂苷Rh1、黄芪甲苷、淫羊藿苷、川陈皮素和丹皮酚）可抑制Th17分化，显著减轻COPD大鼠的炎症反应。
靶向Th17/Treg平衡 Yuan等[36]发现暴露于慢性烟雾的C1q（补体蛋白1复合物的一个组成部分）缺陷小鼠表现出以Th17细胞增加为标志的失控性肺部炎症；C1q重建可以增加Treg丰度，抑制烟雾引起的肺部炎症，并逆转已经存在的肺气肿。香烟烟雾介导的C1q损失可能在外周耐受性降低中起关键作用，有望成为治疗肺气肿的靶点。
Tang等[37]发现红霉素可减少外周血中的Th17细胞，增强Treg反应，改善小鼠肺气肿和肺部炎症。毛喉鞘蕊花植物的异福司可林（isoforskolin，ISOF）是腺苷酸环化酶异构体的有效激活剂，Xiao等[38]的研究表明ISOF可以降低Th17/Treg，改善COPD大鼠的肺组织损伤和肺功能、减轻全身炎症反应。Zhao等[26]明确补肺益肾方通过激活A2aR，抑制Th17细胞分化及其相关细胞因子的分泌，增强Treg细胞分化，改善COPD大鼠的肺功能，减轻肺部炎症。
临床研究 Eich等[39]开展的靶向IL-17A的2期临床试验结果显示，使用抗IL-17A单克隆抗体治疗中重度COPD患者未显示出疗效；在健康受试者中，使用抗IL-17A单克隆抗体中和IL-17A并不能减轻急性臭氧诱导的气道中性粒细胞增多症[40]。相反，阻断IL-17A可能削弱COPD患者的宿主防御能力，诱发或加重细菌感染。
研究显示多种临床药物可通过调节Th17/Treg失衡改善COPD患者的炎症反应，Liu等[41]发现N-乙酰半胱氨酸可通过降低缺氧诱导因子1a（hypoxia-inducible factor-1a，HIF-1a）调节Th17/Treg失衡，改善COPD患者的全身炎症。Xu等[42]纳入80例COPD患者和35例健康人，明确了人参皂苷可通过上调FOXP3调节Th17/Treg，从而改善COPD患者的全身炎症，稳定COPD患者的临床症状。Chen等[43]纳入120例稳定期COPD患者，随机分为安慰剂组和水苏颗粒组，随访1年，结果显示水苏颗粒降低了COPD患者体内Th17和IL-17A，升高了抗炎因子IL-10，减少了COPD患者的急性加重频率。
结语 综上所述，Th17及Treg在COPD中作用不同，两者之间的平衡对COPD至关重要。Th17主要发挥促炎作用，Treg则相反，两者失衡会加重气道炎症、加剧肺功能恶化，并与COPD合并症/并发症密切相关。调控Th17/Treg平衡的机制众多且复杂，涉及miR-21/Smad7/TGF-β、c-Jun/AIF1、Wnt/β-catenin、SOCS及STAT、A2aR等信号通路。针对Th17及Treg的分子靶向治疗正处于动物实验阶段。N-乙酰半胱氨酸、红霉素等药物被证实可以通过调节Th17/Treg平衡改善COPD患者的炎症。
Th17/Treg细胞作为COPD发病中重要的一环，针对Th17/Treg的免疫治疗在COPD中显示出良好前景，但Th17/Treg平衡与健康人免疫功能息息相关，如何减少T细胞介导的损伤，同时又对呼吸道感染产生免疫力，应充分考虑COPD的治疗过程中Th17及Treg细胞的潜在有利及有害影响，这些都值得进一步研究。
作者贡献声明 刘韩韩 文献调研，论文构思和撰写。朱蕾 论文审校和修订。
利益冲突声明 所有作者均声明不存在利益冲突。
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