乳腺癌是第二常见的发生中枢神经系统（central nervous system，CNS）转移的恶性肿瘤，一旦发生脑转移，后续病情将迅速进展^[1]。因血脑屏障（blood brain barrier，BBB）的存在，全身用药不易到达颅内，治疗难度大，导致乳腺癌脑转移（breast cancer brain metastasis，BCBM）患者预后较差^[2]。据报道，转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）中脑转移的发生率为24.6%，初次发现即为脑转移的比例为7.2%，后续随访时发生脑转移的比例为17.5%^[3]。在人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性及三阴性乳腺癌（triple negative breast carcinoma，TNBC）中脑转移更为常见，约34%的HER2阳性乳腺癌会发生脑转移^[3]。近年来，随着抗HER2靶向药物的广泛应用，HER2阳性乳腺癌患者总生存期（overall survival，OS）明显延长。尽管大分子单抗药物大大提高了颅外病灶的控制率，但因其不能透过BBB，CNS受累的频率增加^[1]。同时，在抗HER2治疗的过程中，随着治疗线数的推后和患者生存时间的延长，脑转移的发生率也越来越高^[3]。由于目前不建议常规筛查无症状的脑转移，其实际发病率可能比报道的还要高。随着抗HER2治疗的干预，HER2阳性脑转移患者的预后明显改善，中位OS为13.1~18.9个月^[4]。然而，脑转移仍然是导致HER2阳性乳腺癌患者死亡的一个重要原因。

HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗现状  目前BCBM的主要治疗手段为局部治疗，包括手术、全颅放疗和立体定向放疗。2021版CSCO指南对脑转移的局部治疗进行了分层，分为有限数目脑转移病灶、弥散脑转移病灶和脑膜转移。对于有限数目脑转移，若颅外疾病控制好，卡氏评分（Karnofsky，KPS）≥60分，Ⅰ级推荐为手术治疗和立体定向放疗；若颅外疾病控制差，KPS评分低，可选择全脑放疗和支持治疗。对脑膜转移的患者，Ⅰ级推荐放射治疗。

尽管局部治疗可以快速控制颅内转移症状，但多次或大范围的手术或放疗易引起相关并发症。一旦发生不可逆损伤，脑转移患者的生存时间及生活质量明显下降。对于可选择是否接受局部治疗或局部治疗后的脑转移患者，有效的全身药物治疗不仅可以推迟脑转移局部治疗的时间，同时能够延长患者的生存期^[5]。其中，抗HER2靶向药物疗效确切，在BCBM治疗中拥有良好前景，已在HER2阳性脑转移患者中初见成效，为患者带来新的治疗选择。

大分子单抗

曲妥珠单抗   曲妥珠单抗是一种来源于重组DNA的人源化单克隆抗体，该抗体含有人IgG-1框架，其鼠源Fab片段的互补决定区与HER2蛋白的胞外区Ⅳ结合，引起HER2随细胞膜内吞形成囊泡，进入细胞并使其降解^[6]。

大分子单抗通常不能穿过完整的BBB，既往研究发现放疗前患者的血清/脑脊液曲妥珠单抗比值为420∶1，放疗后达到76∶1^[7]。放射线的作用使BBB的完整性受到一定影响，曲妥珠单抗的通透性增加。说明在BBB完整性缺失的情况下，曲妥珠单抗确实可通过BBB，到达脑转移（brain metastasis，BM）部位发挥作用。以上研究提示曲妥珠单抗联合放疗可能为HER2阳性的脑转移患者带来一定的获益。

一项回顾性研究发现与未接受曲妥珠单抗治疗的患者相比，接受曲妥珠单抗治疗的患者发生脑转移的中位时间（15个月vs. 10个月，P=0.035）和诊断脑转移至死亡的中位时间（14.9个月vs. 4.0个月，P=0.0005）显著延长^[8]。另一研究发现204例接受曲妥珠单抗治疗的患者中，仅74例（36.3%）发生脑转移。诊断脑转移后的中位OS为13.5个月（95%CI：12.2~14.7），从曲妥珠单抗开始治疗到诊断脑转移的中位时间为13.6个月（95%CI：0~45.8）^[9]。以上回顾性研究提示，确诊脑转移后的患者使用曲妥珠单抗确实可延长OS。但如何解决其生物大分子对BBB的低通透性及耐药问题仍是当下亟需处理的难题。

帕妥珠单抗  帕妥珠单抗是作用于HER2二聚化的另一重组单克隆抗体^[10]。借由与HER2胞外区Ⅱ结合的方式抑制HER2异二聚体的形成，并减少HER2异二聚体激活的下游信号，以达到抑制肿瘤生长的目的^[11]。

在CLEOPATRA研究中，对脑转移患者进行亚组分析发现，曲妥珠单抗和多西他赛联合帕妥珠单抗后，脑转移出现的中位时间从11.9个月延长至15个月（HR=0.58，95%CI：0.39~0.85，P=0.004 9）。在脑转移患者中，帕妥珠单抗组的中位OS较对照组明显延长（34.4个月vs. 26.3个月，P=0.114）^[12]。由此可知，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛对脑转移病灶具有较好的抗肿瘤活性。PHEREXA研究中，使用曲妥珠单抗后进展的HER2阳性脑转移患者随机接受曲妥珠单抗+卡培他滨+帕妥珠单抗或曲妥珠单抗+卡培他滨+安慰剂治疗^[13]。在脑转移亚组中，双靶联合卡培他滨的治疗效果明显优于曲妥珠单抗联合卡培他滨。结果再次证明双靶联合治疗BCBM的有效性。然而，由于亚组分析的样本量有限，需要大型的前瞻性临床研究进一步证实。此外，双靶与其他何种药物的联合应用效果更佳也值得我们进一步探究。PATRICIA研究探索了帕妥珠单抗+大剂量曲妥珠单抗（每周6 mg/kg）在HER2阳性BCBM中的疗效及安全性^[14]。结果显示，CNS的客观缓解率（objective remission rate，ORR）为11%（95%CI：0.03~0.25），4个月和6个月的临床受益率（clinical benefit rate，CBR）均超过一半。结果证明了帕妥珠单抗+高剂量曲妥珠单抗治疗后脑转移的疗效，优化用药剂量有望为BCBM带来新的希望。以上结果均提示，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的双靶治疗相较于曲妥珠单抗对于脑转移的控制疗效更优，但这一结论仍需要大样本前瞻研究进一步证实。

小分子酪氨酸激酶抑制剂

拉帕替尼  相较于BBB使大分子单抗药物的通透性降低，小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）可透过BBB，并通过对HER家族的多个下游信号的阻断，对HER2阳性的脑转移病灶起到抑制效应。拉帕替尼是一种作用于HER1及HER2的双重酪氨酸激酶抑制剂^[15]，通过氢键与上述两种受体胞内的ATP结合位点可逆结合，抑制两种受体的酪氨酸激酶磷酸化（双靶点酪氨酸激酶抑制）^[16]。因此，针对双靶点的拉帕替尼抑制酪氨酸激酶的作用更强。与大分子单抗不同，拉帕替尼通过与HER2分子的胞内区域结合，避免了肿瘤细胞因改变HER2分子的胞外结合域而产生的单抗耐药。

Ⅱ期LANDSCAPE研究结果显示，在未经放疗的HER2阳性新发BCBM中，应用拉帕替尼+卡培他滨后超过一半的患者获得了CNS的ORR，并推迟了全脑放疗的时间^[17]。以上研究充分证明了拉帕替尼联合卡培他滨或曲妥珠单抗治疗MBC的有效性，但针对CNS的数据尚需大样本临床研究证实。CEREBEL研究比较了卡培他滨联合拉帕替尼或曲妥珠单抗治疗HER2阳性MBC患者的脑转移发生率^[18]，进而寻找哪种靶向药物对脑转移的抑制作用更明显。虽然两组患者的脑转移发生率相似，整体预后偏向曲妥珠单抗治疗，但拉帕替尼的疗效可能受到曲妥珠单抗既往治疗的影响，因此我们无法从CEREBEL研究中得出明确结论。

奈拉替尼  作为一种不可逆的泛HER（HER1、HER2、HER4）酪氨酸激酶抑制剂，奈拉替尼通过选择性结合HER家族酪氨酸激酶抑制肿瘤细胞，还可抑制雌激素受体的信号传导^[19]。相较于拉帕替尼，奈拉替尼具有结合不可逆、更多作用靶点的特点。

NALA研究证实奈拉替尼+卡培他滨组较拉帕替尼组脑转移发生率更低（22.8% vs.29.2%，P=0.043），需要干预的、有症状的CNS转移患者更少（17.9% vs. 23.9%）^[20]，证明奈拉替尼联合卡培他滨降低了HER2阳性脑转移的发生率。NEfERT-T研究发现，紫杉醇联合奈拉替尼较其联合曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性MBC的CNS转移率更低（17.3% vs.8.3%，P=0.002），CNS转移的时间延长（P=0.004）^[21]，提示奈拉替尼联合紫杉醇同样对预防CNS转移有较好的应用价值。对于已出现脑转移的患者，TBCRC 022研究发现奈拉替尼联合卡培他滨在既往未接受过拉帕替尼治疗组中CNS的ORR为49%（95%CI：0.32~0.66），明显高于拉帕替尼经治组的33%（95%CI：0.10~0.65），中位无进展生存时间（progression-free survival，PFS）分别为5.5个月和3.1个月^[22]，提示在拉帕替尼经治的患者奈拉替尼仍对HER2阳性脑转移具有一定的控制作用。奈拉替尼在缓解症状或CNS进展方面效果明显。因此，对于三线及以上的转移性乳腺癌患者，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，奈拉替尼联合卡培他滨是更优的选择。

吡咯替尼  吡咯替尼是我国自主研发的新一代抗HER2 TKI药物，其机制是小分子泛HER受体的不可逆酪氨酸激酶抑制剂。与HER1、HER2和HER4细胞内激酶区域的ATP结合位点共价结合，阻止HER家族同二聚体/异二聚体的形成，抑制自身磷酸化，阻断下游信号通路的激活而抑制肿瘤细胞^[23]。

PHENIX研究证实，吡咯替尼联合卡培他滨在BM亚组中降低了CNS的进展率并延长其发生的时间^[24]。PHOEBE研究中吡咯替尼组3例患者从随机分组到脑转移发生的时间分别为5.3、9.7和11.5个月，拉帕替尼组则分别为5.7、9.7和14.0个月^[25]。Anwar等^[26]研究首次证实，吡咯替尼的中位OS获益长达19.07个月（95%CI：15.13~22.87），脑转移中位OS超过1年（13.93个月，95%CI：10.53~20.67）。脑转移与非脑转移的PFS无显著差异（8.67个月vs. 8.00个月，P=0.16）。PERMEATE研究结果在2021年ASCO会议上公布，未接受过放疗组CNS的ORR高达74.6%（95%CI：0.61~0.85），中位PFS长达12.1个月（95%CI：9.0~14.7），放疗后进展组CNS的ORR降至42.1%（95%CI：0.20~0.66），中位PFS为5.6个月（95%CI：3.4~10.7）^[27]。结果充分表明吡咯替尼联合卡培他滨可作为HER2阳性新发BCBM的优选方案，但此结果似乎与以往研究放疗可通过影响BBB完整性增强药物的通透性的结论相悖，这可能与放疗后进展组的入组患者较少所致的评估不充分有关。以吡咯替尼为代表的TKI联合曲妥珠单抗及化疗用于HER2阳性BCBM一线治疗的Ⅲ期临床研究正在进行，TKI联合治疗的最佳应用模式仍处于探索阶段，未来还有很大的进步空间。

图卡替尼  图卡替尼是一种可逆的、对HER2的激酶结构域具有高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂^[28]。不同于其他几种TKI药物可作用于HER1、HER2、HER4等多靶点，图卡替尼对HER2具有高选择性，更易穿透BBB，对BCBM患者疗效突出。

在HER2 CLIMB研究中，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨较曲妥珠单抗+卡培他滨延长了HER2阳性MBC的中位PFS（7.8个月vs. 5.6个月，P < 0.001）及OS（21.9个月vs. 17.4个月，P=0.005）^[29]。对脑转移人群进行亚组分析，图卡替尼延长了CNS的中位PFS（9.9个月vs. 4.2个月）、OS（18.1个月vs.12.0个月，P=0.005）和ORR（47.3% vs.20.0%，P=0.03），降低了68%的CNS进展风险（P < 0.000 1）及42%的死亡风险（P=0.005）。随后，研究对未治疗或治疗后进展的活动性脑转移患者进行了亚组分析，两组中位CNS的PFS分别为9.5个月和4.1个月，图卡替尼使这类患者CNS的PFS进展风险降低了64%（95%CI：0.22~0.57）。同时，在活动性脑转移和基线可测量颅内病变的患者中，图卡替尼组的客观颅内反应率为47%，显著高于对照组（20.0%）。脑转移稳定患者的中位PFS分别为13.9个月和5.6个月，图卡替尼将CNS的PFS进展风险降低69%。在仅发生脑转移进展且局部治疗后继续用药的患者中，图卡替尼组再次进展或死亡的风险降低了71%，中位PFS分别为15.9个月和9.7个月^[30]。

2021年ASCO会议对HER2 CLIMB研究的结果作了进一步更新，脑转移亚组中位OS显著改善（24.7个月vs. 19.2个月，P=0.004），各亚组数据保持了一致的生存获益趋势^[31]。此研究充分证明，对于既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗或T-DM1的患者，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨是后线治疗的优选方案。图卡替尼是第一个在随机对照试验中证明对HER2阳性BCBM有较好疗效的TKI，为HER2阳性BCBM患者提供了最高水平的循证医学证据。靶向药物联合治疗HER2阳性MBC尤其是脑转移的模式有可能成为这些患者治疗过程中不可或缺的一部分。

抗体药物耦联物

T-DM1  T-DM1是曲妥珠单抗和化疗药美坦新通过稳定的连接子共轭连接的一类药物，T-DM1与HER2受体第四亚区结合，其复合物被内吞并最终与溶酶体融合，细胞释放含有DM1的细胞毒性分解代谢产物，DM1与微管蛋白结合破坏微管网络，导致细胞周期阻滞和凋亡^[32]。

EMILIA研究比较了T-DM1与卡培他滨联合拉帕替尼治疗HER2阳性BCBM的疗效，结果显示T-DM1较拉帕替尼+卡培他滨显著改善了中位OS（26.8个月vs. 12.9个月，P=0.008）^[33]，但PFS差异无统计学意义（5.9个月vs. 5.7个月，P=1.000）^[34]，T-DM1组脑转移的发生率仅为2.0%（9/450）。造成OS与PFS的结果差别可能与T-DM1对颅外病灶的良好控制有关。Ⅲ期KAMILLA研究发现在126例可测量病灶的脑转移患者中，无论既往是否接受过放疗，CBR高达42.9%（95%CI：34.1~52.0），中位PFS为5.5个月（95%CI：5.3~5.6），中位OS长达18.9个月（95%CI：17.1~21.3）^[35]。2021年ASCO会议上公布了KAMILLA研究的最终结果，全球队列的中位PFS和OS分别为6.8个月和27.2个月。KAMILLA的探索性亚组分析是在前瞻性研究背景下使用T-DM1治疗HER2阳性脑转移的最大队列，在无论是否接受放疗的患者中均显现出较高的抗肿瘤活性，其在脑转移中的应用值得进一步探索。

T-DXd  T-DXd是新一代抗体药物耦联物（antibody-drug conjugate，ADC），由曲妥珠单抗、稳定的四肽连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）组成。T-DXd与HER2结合后破坏HER2信号，介导抗体依赖性细胞毒作用。结合后的T-DXd发生内吞并在细胞内裂解，使DXd释放，导致DNA损伤和细胞凋亡^[36]。相比DM1，DXd透膜性更高，T-DXd的平均药物抗体比（drug-to-antibody ratio，DAR）高达8，意味着一个曲妥珠单抗平均耦联8个DXd，杀伤肿瘤能力更强，还能抵抗微管蛋白抑制剂的耐药性^[37]。T-DXd将抗HER2治疗和化疗相融合，带来了更加卓越的疗效。

DESTINY-Breast 01研究的BM亚组数据显示，CNS的ORR为58.3%，中位PFS为18.1个月（95%CI：6.7~18.1），CNS转移患者的疾病控制率（disease control rate，DCR）高达91.7%。1名先前接受过17种治疗的HER2阳性患者脑转移发生率降低了55%^[38]，提示T-DXd对于BCBM患者具有高效抗肿瘤活性。2021年ESMO会议上更新了研究结果：中位OS同样高达29.1个月（95%CI：24.6~36.1），这对于中位治疗线数为6线的患者来说效果惊人。DESTINY-Breast 03研究主要终点经盲法独立中央评估，接受T-DXd治疗患者的中位PFS未达到预期（95%CI：18.5~NE），而T-DM1为6.8个月（95%CI：5.6~8.2）。在二线治疗的HER2阳性MBC中估计了12个月的OS率：T-DXd组为94.1%，相比于T-DM1组的85.9%（P=0.007），死亡风险降低约45%。在包括有稳定脑转移病史患者的T-DXd关键亚组分析中，接受T-DXd治疗观察到一致的PFS获益，以上结果均说明ADC药物在BCBM治疗中极具潜力。DS8201-A-J101研究中，对于HER2低表达乳腺癌，T-DXd同样在平均7.5线的患者中显现出良好疗效，ORR达44.4%，中位PFS8.0个月^[39]。该研究结果为HER2低表达患者开辟了新的治疗之路。但此研究未纳入脑转移患者，T-DXd对HER2低表达BCBM的作用还需要进一步研究。当下，大分子ADC与小分子TKI的联合治疗模式也在探索之中，期待DESTINY-Breast系列研究有更多HER2阳性BCBM结果的问世。

结语  综上所述，出现脑转移，除手术或放疗等局部治疗手段外，越来越多的全身治疗药物同样也可获得较好的有效率及预后，同时还能适当延迟放疗的介入时间，推迟放疗有关不良反应的出现。新一代抗HER2药物（如T-DXd、图卡替尼、吡咯替尼等）的卓越疗效让其研究前景令人期待。CNS转移相关的临床实验数据还需经过更多的临床实验加以证明。有效穿透BBB的药物将促进CNS转移的治疗效果，在未来的药物研发中应注重CNS转移的治疗，对HER2抗体穿透BBB的能力进行优化。

不同的抗HER2药物可能会改善患者预后，新型抗HER2靶向药物的联合应用可能给CNS转移患者带来更多的益处，但目前使用药物的最佳顺序尚不清楚。当下热门的免疫治疗在HER2阳性BCBM治疗中尚未报道，大分子抗体联合TKI可能是未来治疗BCBM的趋势，T-DXd这种新型药物同样值得期待。

作者贡献声明  王雅君  文献获取和分析，论文构思、撰写和修订。赵燕南，王碧芸  文献获取和分析，论文修订和审校。

利益冲突声明  所有作者均声明不存在利益冲突。