近年来，我国小分子药物、大分子单抗等机制创新药物及嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）等创新生物疗法发展迅猛，同时国家出台的多项激励政策也大大加快了境内外创新药物的上市速度^[1]，切实提高了创新药物在中国药物市场的可及性。与此同时，由于近年来创新药物多为肿瘤、慢性病等领域用药且价格往往非常高昂，其进入国家医保药品目录的迫切性也进一步提高^[2]，许多当年上市的创新药物都可以进入医保目录^[3]。

药品研发创新大幅增快的同时，也不可避免地导致了药物间竞争的加剧，尤其在抗肿瘤药等研发热门领域。自2019年6月国内上市首款PD1单抗后，仅仅一年半的时间就有6种PD1/PDL1产品上市，且集中布局于非小细胞肺癌、黑色素瘤等适应证^[4]。目前正在进行的PD-1/PD-L1抗体药物临床试验就超过1 500项^[5]。抗肿瘤药物扎堆上市，同一适应证的不同药物间也存在一定的可替代性，未来医保准入的竞争将更为激烈。

随着创新药物审批上市数量及进入医保目录的数量逐年增多，多方逐渐开始关注医保目录内外的药物价值比较问题，尤其是国家是否真正将具有临床价值的创新药物纳入医保目录。法国、意大利、美国等国家均已形成药物评估体系，指标包括临床疗效、安全性、创新水平、基金可负担性等。其中，临床价值是一切价值评估的基础^[6]。德国的一项研究对近十年间上市的新药进行临床价值评估，结果发现许多准入医保目录内的创新药物的临床价值并不产生显著的额外收益^[7]。我国目前尚缺乏对于医保目录内外创新药物临床价值的系统分析。

本文拟对国内已获批上市的注册分类为1类和5.1类的肿瘤领域创新药物进行比较分析，根据2020年医保目录对这些药物进行划分，探索肿瘤领域医保目录内外创新药物临床效果的差异，为国家医保药品目录的动态调整提供参考。

资料和方法

数据收集  本研究拟纳入2017年1月1日—2020年8月31日期间中国获批上市的肿瘤领域创新药物，主要包括注册分类为1类、5.1类的化学创新药及注册分类为1类的生物创新药。其中，创新药物的上市年度、适应证、是否入医保目录等基本特征信息来源于中国药品监督管理局官方网站、市场数据库、公开途径发表的临床试验报告等渠道。各肿瘤药物的主要临床结果指标来源于Pubmed和Web of Science等英文数据库中的期刊影响因子较高（同一个药物下所有符合要求的文章所属期刊相比较）、文献发表时间较近（2017年1月1日至2020年8月31日，并以安慰剂为对照的系统综述类文章。由于质量较好、影响因子较高的系统综述类文章多以英文文献为主，为提高检索效率，主要检索英文文献，且纳入的原始研究均为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。提取合并效应量及95%可信区间纳入分析。针对肿瘤领域内52个创新药物的临床结果提取，本研究共检索到317篇文章，平均每个药物6篇。

统计方法  由于缺乏两种药物效果直接比较的高质量大样本RCT，同时无法快速地实现较多药物间的效果比较，因此，本研究采用提取合并效应量后间接比较的方法进行分析。间接比较的基本思想为：如果想要比较药物A与药物B的治疗效果，却无法直接获得较为权威的两者比较的直接证据，但同时它们各自与药物C具有满足条件的RCT研究数据，此时的药物C可以充当中间变量，通过分析A与C、B与C的直接证据，以得到A与B的间接比较结果。本研究中，纳入的文献中均以安慰剂作为中间比较变量，间接比较不同药物间的治疗效果。

采用Bucher法进行间接比较，风险比用于比较的效应量以logHR表示，连续性变量采用均数差（MD）^[8]。A与B的间接比较结果运用A与C的效应量减去B与C的效应量进行计算，即dAB=dAC-dBC。间接比较结果dAB的方差是两个直接比较结果的方差之和，即：

$ {\rm{Var（dAB）}}= {\rm{Var（dAC）}}+ {\rm{Var（dBC）}} $

其中Var（dAC）、Var（dBC）的计算公式为Var（d）=（d的可信区间上限-d的可信区间下限）/3.92。dAB的95%可信区间为exp[dAB±1.96]。

对该结果进行假设性检验。H₀：dAB等于0；H₁：dAB不等于0。

构造检验统计量ZAB=dAB/$ \sqrt[]{Var\left(dAB\right)} $，ZAB服从标准正态分布。若P < 0.05（即ZAB > 1.96），则拒绝H₀，从而认为A、B的治疗效果存在显著性差异^[9]。

结果

抗肿瘤药物上市概况  2017年1月1日—2020年8月31日，肿瘤领域共获批上市52个创新药物，其中化学药33个（占63.46%），生物药表中19个（占36.54%），化学药数量占据相对优势（表 1）。从年度分布来看，2018年、2019年上市数量较多，且2018年在生物药上市数量上实现了零的突破，表明我国肿瘤领域创新药物在近几年的研发形势呈上升趋势，其中生物药的研发热度上升尤为明显。根据2020年国家医保目录对已上市肿瘤药物进行划分发现，医保目录内的药物为32个，医保目录外的药物有20个，医保准入率达61.54%，说明近年上市的肿瘤新药中有近61.54%的药物被医保目录准入。从年度分布来看，2018与2019年上市的肿瘤新药被医保准入的数量较多，分别为12个和10个，说明在2018年肿瘤药物研发加速的背景下，上市时间越早的肿瘤新药被医保准入的数量越多，可能与其上市后药物证据逐渐充足有关。

抗肿瘤药物适应证分布  2017年1月1日—2020年8月31日间我国上市的抗肿瘤药物共涵盖19个具体适应证。其中，仅有1个治疗药物的适应证为肾癌、结直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、骨巨细胞瘤、系统性红斑狼疮、小细胞肺癌、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤；具有2个治疗药物的适应证包括急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、卵巢癌；具有4个治疗药物的适应证为前列腺癌、经典性霍奇金淋巴瘤；具有5个治疗药物的适应证为类风湿性关节炎、黑色素瘤；具有7个治疗药物的适应证为乳腺癌；具有9个也是最多的治疗药物的适应证为非小细胞肺癌。同时，不同适应证的治疗药物被医保准入的数量存在差别，为了达到分析目的，后续将选取同一适应证下药物数量超过2个、且医保目录内外均有分布的适应证进行比较分析，即非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌、类风湿性关节炎等6个适应证（表 2）。

抗肿瘤药物临床结果检索情况  通过对我国肿瘤领域近年来上市创新药物进行主要终点结果指标的合并效应量及其95%可信区间（CI）的检索，发现已上市的52个药物中共检索到38个药物的合并效应量及其CI值（表 3），上市时间较近、非热门领域适应证等原因的其余14个药物未检索到符合标准的文章或数据，总体检索完成率达73.08%。其中，类风湿性关节炎的结果指标为20%的缓解率（American College of Rheumatology 20%，ACR20），其余治疗药物的结果指标均为肿瘤药物效果方面较为关注的无进展生存期（progression free survival，PFS）^[10]。从具体适应证来看，非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌等适应证药物的合并效应量检索率较高，说明其研究较为热门，药物证据较为充分。但仍有14个创新药物未检索到相应的合并效应量，其中医保目录内药物9个，医保目录外药物为5个，表示其尚缺乏高质量的系统综述型研究，药物证据待补充。

医保目录内外抗肿瘤药临床效果比较  从间接比较的结果中可以看出，在药物间差异有统计学意义的药物中，目录内药物的临床效果整体优于目录外药物。从具体适应证来看，在非小细胞肺癌药物中，位于医保目录内的盐酸安罗替尼与医保目录外的纳武利尤单抗、达可替尼、度伐利尤单抗、奥美替尼比较的HR值分别为-0.86，-1.09，-1.14，-0.42，差异均有统计学意义（P < 0.05），说明盐酸安罗替尼在PFS这一效果指标上与医保目录外药物相比较差；目录内的塞瑞替尼与目录外的纳武利尤单抗、奥美替尼相比的HR值为0.44和0.88，差异具有统计学意义（P < 0.05），说明塞瑞替尼在PFS效果上明显优于目录外的两个药物。

在乳腺癌药物中，目录内的马来酸吡咯替尼、帕妥珠单抗两种药与目录外的哌柏西利比较的HR值为0.51和0.35，差异具有统计学意义，说明目录外的哌柏西利与现有医保目录内的药物相比临床效果较差，未来需更进一步地综合考量。

在黑色素瘤和前列腺癌的治疗药物中，均有目录内的曲美替尼、恩扎卢胺分别优于各自适应证下目录外的帕博利珠单抗、阿帕他胺，且差异均有统计学意义，医保目录内药物的效果表现优于医保目录外的药物。

在类风湿性关节炎的治疗药物中，目录内的戈利木单抗与目录外的培塞利珠单抗、阿巴西普比较的HR值为1.01和1.48，差异均有统计学意义，说明戈利木单抗与现存目录外的药物相比具有明显优势；而目录内的巴瑞替尼与目录外的培塞利珠单抗比较的HR值为-0.60，差异具有统计学意义，说明目录内尚有药物不及目录外药物的效果表现，后续需多加关注（表 4）。

讨论

本研究对近几年我国上市的肿瘤领域创新药物进行梳理，发现药物上市数量逐年增多，热点研发适应证的竞争尤为激烈，如非小细胞肺癌和乳腺癌对应的适应证下，近年间分别上市9个和7个创新药；同时，我国在生物药的创新研发在2018年以后呈现显著增长的态势，药物研发技术的创新程度逐年提高。说明我国对于创新药物的支持及激励政策初有成效，但较多数量抗肿瘤药物的上市加剧了行业内竞争，也加重了医保基金的负担。

本研究发现，目录内多数药物的临床效果优于当下目录外药物，如非小细胞肺癌的治疗药物中，目录内的塞瑞替尼的临床效果优于目录外的纳武利尤单抗、奥美替尼；乳腺癌的治疗药物中，目录内的马来酸吡咯替尼、帕妥珠单抗两个药的临床效果都要优于目录外的哌柏西利；黑色素瘤、前列腺癌、类风湿性关节炎等适应证中均有药物优于各自领域目录外1个或2个药物的临床效果，说明我国现行的医保准入制度的相关决策是正确且必要的。但同时，目录内仍存在部分药物的临床效果不如现行目录外的药物，如非小细胞肺癌的治疗药物中，目录内的盐酸安罗替尼临床效果不如目录外的4个药物；类风湿性关节炎的治疗药物中，目录内的巴瑞替尼的临床效果则要劣于目录外的培塞利珠单抗。由于本研究只重点关注药物的临床结果，关于当下位于医保目录外但临床效果表现较好的药物未能进入医保目录的原因，后续还需要从创新程度、价格、可替代性等维度加以综合分析。

医保确实将临床效果好的创新药物尽可能多地准入进目录，但同时也给医保基金造成了压力。因为不同于德国对创新药物实行“退出制”考量^[11]，我国实行的医保药物制度为医保准入制，即通过评估、审核、谈判等流程将目录外上市药物合理准入医保目录的制度模式，虽然现行有将部分药物调出医保目录，但对比每年度医保谈判准入的药物数量仍较少，医保基金的负担压力并没有减小，而是在逐年增加。对此，应对医保目录内外的创新药物实行有效的动态管理，除去每年度的医保准入所提交的临床、经济学评价等证据以外，督促企业方在上市后及医保准入后仍保持一定频率的研究以补充药物证据，尤其是临床证据。临床治疗效果关乎患者切身实际利益，只对真正有显著临床效果的创新药物进行医保支付也会在一定程度上节约医保费用^[12]。同时，医保目录内外实行对比研究也尤为重要，及时将具有更显著临床效果的药物准入目录，或是将不具有比较优势的药物调出目录，则医保目录得到优化的同时，也保证了医保基金用到实处。

本研究重点关注抗肿瘤药的临床价值，但若想对药物进行安全性、经济性等更为全面的比较分析，后续还需纳入更多的药物信息做进一步分析。此外，本文选取的是较为常用的间接比较方法。有研究指出间接比较属于观察性研究，通过对不同试验设计的患者结果进行比较，使得原来临床试验的随机性被破坏，因此不可避免会有测量偏倚、混杂偏倚等^[13]。后续可以通过控制实验相似性、纳入研究的数量等指标^[14]进行更为严谨的比较分析。

作者贡献声明  唐紫君  数据采集和分析，论文构思、撰写和修订。陈雅静  论文构思，数据分析。应晓华  论文构思修订。

利益冲突声明  所有作者均声明不存在利益冲突。