支气管哮喘（简称哮喘）是一种慢性气道炎症性疾病，据估计，全球约有3.34亿哮喘患者，中国约有4 570万哮喘患者（20岁以上）^[1-2]。哮喘发病机制复杂，多种炎症介质参与其中，免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）在过敏性哮喘中起着关键作用，在症状控制不佳的哮喘患者中，大约有2/3的患者是IgE介导的过敏性哮喘^[3]。奥马珠单抗以IgE为靶标，是首个获批用于治疗中重度过敏性哮喘的生物靶向药物。该单抗可与B淋巴细胞活化后分泌的IgE上的Cε3结构域结合，降低游离IgE水平，阻止其与肥大细胞、嗜碱性粒细胞和树突状细胞上的受体相互作用，从而减轻Th2型炎症反应^[4-5]。

奥马珠单抗自2003年在国外上市，已累计治疗16万例以上哮喘患者。真实世界的用药经验证实了短期或长期（> 4年）应用奥马珠单抗治疗严重过敏性哮喘患者的有效性及安全性^[6-7]。奥马珠单抗于2018年3月开始用于治疗国内哮喘患者。目前全球哮喘防治倡议（Global Initiative for Asthma，GINA）及中国支气管哮喘防治指南推荐重度过敏性哮喘首选的附加治疗就是奥马珠单抗^[8-9]。国内已有一些临床研究报道在中国哮喘患者中短期（4个月）应用奥马珠单抗显示出良好的疗效，包括提高哮喘控制水平、降低口服糖皮质激素剂量及急性发作次数^[10-11]，但相较于国外相关临床研究，国内关于奥马珠单抗长疗程治疗的疗效及安全性研究仍十分缺乏。因此，本研究纳入2018年3月开始在复旦大学附属中山医院呼吸科接受奥马珠单抗治疗，至今疗程已达3年的7例重度过敏性哮喘患者，比较其治疗前后临床指标变化，评价奥马珠单抗长疗程治疗的有效性及安全性，以期为奥马珠单抗在中国哮喘人群中的临床应用提供个体化的长期治疗经验。

资料和方法

研究对象  纳入自2018年3月开始在复旦大学附属中山医院呼吸科接受奥马珠单抗治疗，至今疗程已达3年的7例重度激素依赖型过敏性哮喘患者，收集2018年3月至2021年8月的随访病历资料。纳入标准：（1）哮喘的诊断标准符合2020年中国哮喘防治指南^[9]。按照GINA治疗方案，经过中/高剂量吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）联合长效β受体激动剂（long-acting beta agonist，LABA）规范治疗仍控制不佳，需要长期使用口服糖皮质激素（oral corticosteroid，OCS）的重度激素依赖型哮喘；（2）过敏原检测阳性，血清总IgE升高或过敏原特异性IgE阳性；（3）奥马珠单抗治疗疗程≥3年。排除标准：（1）合并其他肺部疾病（慢性阻塞性肺病、支气管扩张症、肺动脉高压等）；（2）合并心脏、肝肾、颅脑等其他系统疾病。本次参与临床观察的患者均对研究内容知晓并签署同意书，研究过程经过复旦大学附属中山医院伦理委员会同意（伦理号：B2019-020R）。

信息收集  收集上述7例患者年龄、性别、吸烟史、病程、基础用药、共患疾病以及过敏原等基本信息。因随访时间长达3年，随访数据较多，故本文分别登记治疗前和治疗后6、12、24、36个月的哮喘控制评分（asthma control test，ACT）、哮喘生活质量评分（asthma quality of life，AQLQ）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in 1s，FEV₁）、FEV₁占预计值百分比（FEV₁% pred）、1秒率（FEV₁/FVC）、口服泼尼松剂量、哮喘急性发作次数等变化，以及奥马珠单抗治疗的不良反应。ACT、AQLQ评分分值分别与哮喘控制状况、生活质量呈正相关，其中ACT≥20，提示哮喘控制良好。急性发作定义为：喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状加重，以呼气流量降低为其特征，需要额外缓解药物进行治疗，常因接触变应原或呼吸道感染等诱发^[9]。

治疗方案  根据患者治疗前测定的血清总IgE（IU/mL）和体重（kg）确定奥马珠单抗的给药剂量和给药频率（每2周或每4周给药1次）。单次给药剂量为150~600 mg，皮下注射。首次注射后，在医院观察至少2 h，后续注射后观察至少30 min^[12]。治疗期间按照病情调整哮喘控制用药。

统计学方法  采用Graphpad prism Version 8统计软件进行分析。符合正态分布的计量资料采用x±s表示，非正态分布资料采用M（P₂₅，P₇₅）表示。采用单因素重复测量方差分析或Friedman检验，两两间资料的比较采用Tukey或Dunn多重比较检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

患者一般情况  本研究共纳入7例治疗长达3年的重度激素依赖型过敏性哮喘患者，男性4例，女性3例，年龄19~57岁，病程5~40年。这些患者血清总IgE 73~863 IU/mL，特异性过敏原检测提示尘螨过敏4例次，霉菌3例次，草木花粉、柳絮、吸入物混合、动物皮屑各1例次。7例患者中仅1例既往有吸烟史。此外，患者常有与哮喘相关的过敏共患疾病，包括过敏性鼻炎5例次，鼻窦炎3例次，过敏性皮炎2例次，其他较为常见的合并症包括鼾症、胃食管反流等。7例患者均需中/高剂量ICS/LABA治疗。6例患者奥马珠单抗初始治疗方案为300 mg每隔4周皮下注射，病例7初始治疗方案为450 mg每隔2周皮下注射，且在奥马珠单抗治疗1年后附加支气管热成型术治疗。病例3、5、6在治疗1年后，奥马珠单抗改为300 mg每隔8周皮下注射，病例7在治疗第3年，奥马珠单抗治疗方案改为600 mg每隔4周皮下注射，其余患者均按初始治疗方案维持治疗（表 1）。

奥马珠单抗治疗疗效及安全性评估

奥马珠单抗治疗前后口服激素剂量及其他哮喘控制用药的变化  7例均为重度激素依赖型哮喘患者，基线期平均口服泼尼松剂量为15.0（15.0，22.5）mg/d。治疗1年时，患者平均口服泼尼松剂量显著减少至5.0（0，7.5）mg/d，经奥马珠单抗治疗3年，平均泼尼松剂量减至2.5（0，10.0）mg/d（P=0.031），其中3例完全停用激素治疗，未停用泼尼松的4例患者中，病例1和病例2仅间断性使用口服激素，病例4和病例7的泼尼松剂量较基线期分别减少了66.7%和60%。病例3、5、6在停用口服激素治疗后，吸入性激素继续减量，降级为低剂量ICS/LABA（图 1）。

奥马珠单抗治疗前后急性发作次数的变化  经奥马珠单抗治疗3年后，上述患者的哮喘急性发作次数从基线期6（4，7）次/年减至0（0，1）次/年（P=0.008）。其中病例4和病例5自治疗以来无明显急性发作；病例3和病例7分别在治疗1年、2年后未再出现急性发作；病例6在奥马珠单抗治疗2年内无哮喘急性发作，第3年因上呼吸道感染诱发一次哮喘急性发作。病例1和病例2在治疗3年后急性发作次数分别从4次/年、12次/年减至1次/年、2次/年，较基线期明显减少（图 2）。因此，长期使用奥马珠单抗可以稳定控制哮喘症状，降低哮喘急性发作风险。

奥马珠单抗治疗前后ACT、AQLQ评分变化  上述患者经奥马珠单抗治疗6个月后，ACT、AQLQ评分明显改善，ACT评分从基线期18.0（13.0，20.0）分升高至23.0（20.0，23.0）分，AQLQ评分从基线期（4.5±1.4）分升高至（5.8±0.8）分。其中病例2、3、6改善较为显著，ACT改善量分别为+7分、+14分、+7分，AQLQ评分改善量分别为+2.3分、+3.9分、+1.3分。病例5和病例7在3年治疗期间ACT评分提示其哮喘一直维持在良好的控制水平。病例1长期使用奥马珠单抗治疗，ACT评分较基线期无明显提升，但AQLQ评分变化提示其生活质量较基线期有所提高。病例4在奥马珠单抗治疗2年后ACT改善量为+4分，但在治疗第3年时曾因新冠病毒的流行停用奥马珠单抗，在高剂量ICS/LABA加小剂量口服激素治疗下哮喘控制欠佳，ACT及AQLQ评分下降，后再次使用奥马珠单抗治疗（图 3）。

奥马珠单抗治疗前后FEV₁、FEV₁% pred的变化  基线期病例1、3、4、6存在阻塞性通气功能障碍，其余患者肺功能正常。从总体上看，7例患者在奥马珠单抗治疗3年后，FEV₁从基线期（2.2±1.0）L升高至（2.5±1.3）L，FEV₁% pred从基线期74.4%±29.2%升高至77.5%±27.2%，FEV₁/FVC（%）从基线期68.4%±11.9%升高至69.8%±16.3%（表 2）。由于病例数较少，且部分基线时即正常，肺功能的升高无统计学差异（P > 0.05）。对个体的肺功进行分析，病例1、4、6经奥马珠单抗治疗6个月后，FEV₁及FEV₁% pred较基线期明显升高，FEV₁改善量分别为0.3 L、0.5 L及1.5 L。随着治疗时间延长，病例6的FEV₁、FEV₁% pred从基线期2.5 L、67.1%升高至治疗3年的4.5 L、108.7%，改善最为显著。病例2和病例4经奥马珠单抗治疗3年后肺功能也有一定的改善，FEV₁、FEV₁% pred分别从基线期（1.8 L、80.3%）、（1.0 L、29.7%）升高至（1.8 L、87.1%）、（1.4 L、41.6%），而病例1治疗第3年的肺功能较治疗6个月时有所下降。病例3和病例5在治疗3年期间，FEV₁、FEV₁% pred等基本保持在基线水平，病例7治疗后肺功能无改善（图 4）。

长期使用奥马珠单抗的安全性观察  病例1在奥马珠单抗治疗期间出现局部不良反应，表现为注射部位红肿，其余6例患者在治疗期间均未发生明显的不良反应。

讨论

本研究总结奥马珠单抗在我国上市以来经奥马珠单抗治疗长达3年的7例哮喘患者的临床观察结果，发现长期使用奥马珠单抗可以显著减少急性发作次数及口服激素剂量，持续有效控制哮喘症状，提高患者生活质量，改善或稳定肺通气功能，且安全性良好。

国外奥马珠单抗上市已有十余年，不少相关研究证明长期应用奥马珠单抗对严重过敏性哮喘具有良好的疗效。Al-Ahmad等^[13]研究发现应用奥马珠单抗长达4年可有效缓解哮喘症状，改善肺功能，提高生活质量，减少急诊和住院次数。一项真实世界研究证明奥马珠单抗可以维持稳定疗效大于60个月，长期治疗可减少口服激素和哮喘吸入药物的使用量，并延缓FEV₁的下降^[14]。更有研究证明奥马珠单抗在治疗第7年甚至9年疗效仍显著^[15-16]。国内奥马珠单抗上市已有3年余，本研究纳入7例治疗长达3年的重度激素依赖型哮喘患者，亦即国内最早使用奥马珠单抗的人群，发现奥马珠单抗长疗程治疗可持续缓解哮喘症状，患者ACT改善较短期治疗（16周）更为显著^[11]。与短期治疗相比，长疗程治疗能更显著减少重度激素依赖型哮喘患者的口服激素剂量和急性发作次数，证明了国内患者长期使用奥马珠单抗治疗哮喘的有效性^[11]。本研究中患者的肺功能较基线期有所提升，由于病例数较少，差异无统计学意义，但也初步显示长疗程奥马珠单抗治疗有利于改善或维持患者的肺功能。本研究的7例患者均为重度激素依赖型哮喘患者，经奥马珠单抗治疗后，患者口服泼尼松剂量明显减少，但仍有部分患者未停用口服激素，且症状仍未完全控制，此部分患者仍然在继续奥马珠单抗治疗，后阶段的随访会关注更长疗程下奥马珠单抗的疗效。本队列中1例患者曾停用奥玛珠单抗，在高剂量ICS/LABA加小剂量口服激素治疗下哮喘控制欠佳，后再次使用奥马珠单抗，也说明长期治疗的必要性。

奥马珠单抗在治疗重度哮喘中的疗效已得到证实，然而治疗的最佳持续时间尚不清楚，国内现有的指南并未明确提出奥马珠单抗的治疗疗程^[12]，对于重度哮喘患者症状得到控制后，是否停用奥马珠单抗或减量仍然存在不少疑问。一项国外研究评估了49例在治疗6年后自愿停止奥马珠单抗治疗的患者，60%的患者奥马珠单抗的疗效可维持至停用后4年以上^[17]。

研究发现奥马珠单抗的治疗反应与血清游离IgE及哮喘症状之间存在相关性，停用奥马珠单抗血清游离IgE会逐渐恢复至基线水平，由此导致哮喘症状的再次加重^[18]。药代动力学-药效学研究预测奥马珠单抗停药后IgE增加缓慢，可能需要15年时间才能达到基线水平^[19]。因此，患者在长期使用奥马珠单抗治疗，哮喘得到较好的控制后，后期可采取合适的方法进行减量，对于口服激素依赖的重度哮喘患者，奥马珠单抗可采用梯度减量的办法^[20]。然而，Kupryś-Lipińska等^[21]研究发现奥马珠单抗长期治疗后停止治疗可能会导致严重的哮喘加重，特别是对在奥马珠单抗治疗前使用高剂量口服激素治疗、病程较长的重度哮喘患者。因此是否停止奥马珠单抗治疗应该在仔细权衡利弊和风险后做出决定，奥马珠单抗的最佳持续治疗时间仍有待进一步的探索，目前我们正在进行奥马珠单抗减量方案的探索。

本研究中，病例7在进行奥马珠单抗治疗的同时进行了支气管热成型术治疗，支气管热成型术是当前治疗重度哮喘的新型介入手段，作为药物治疗仍无法控制的重度哮喘患者的附加治疗。该技术可通过物理手段减轻气道痉挛，从而改善哮喘患者的症状^[22]。目前关于联合应用奥马珠单抗和支气管热成型术治疗重度哮喘的研究报道较少，本例患者在热成型术前哮喘并未完全控制，在联合治疗后哮喘症状进一步改善、生活质量提高、口服激素和哮喘急性发作次数进一步减少，初步显示了两者联合应用于治疗重度哮喘的有效性。

国内哮喘的生物靶向治疗尚处于起步阶段，缺乏长疗程的经验，本研究对奥马珠单抗治疗长达3年的患者进行分析以评估中国人群长期应用奥马珠单抗的有效性及安全性。但由于病例数偏少，后续需扩大观察的病例数，为长期应用奥马珠单抗的疗效评估提供更科学的实践经验。

作者贡献声明  朱桂萍  数据收集和分析，论文撰写和修订。蔡慧  数据分析，论文修订。曾莹莹，高鑫，朱梦婵，杨琤瑜，宋惜夕，彭文珺  文献查阅和整理，统计分析。叶伶，金美玲  论文构思和指导。

利益冲突声明   所有作者均声明不存在利益冲突。