噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）是一类因免疫调节异常导致的过度炎症反应综合征，是由妊娠、感染、肿瘤、风湿性疾病等多种病因激活免疫系统所引起的一种反应性疾病。全世界HPS年发病率为1/800 000，绝大多数成人病例在亚洲，妊娠合并HPS更罕见^[1]，且缺乏特异性临床表现，容易误诊而延误治疗。本研究回顾性分析了复旦大学附属妇产科医院近五年收治的3例妊娠合并HPS孕妇的临床资料，同时复习文献，以帮助临床医师更好地认识妊娠期HPS的临床特点，提高诊治能力。

病例资料  病例1，36岁，因“孕35⁺⁶周，皮肤瘙痒1个月伴肝功能异常”于2019年5月中旬收治入院，第2胎0产，否认内外科合并症及手术外伤史。患者孕32周起出现皮肤瘙痒伴皮疹，经对症治疗好转，妊娠36周起肝酶升高：丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）254 U/L、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）200 U/L、乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）1 498 U/L，保肝治疗皮疹逐步消退，肝功能无明显改善。孕37周因急性胎儿宫内窘迫，急诊行剖宫产术分娩一活男婴，新生儿1分钟Apgar评分为9分，5分钟Apgar评分为9分。术后12 h患者突发高热至40.1 ℃，予亚胺培南西司他丁联合甲硝唑抗感染治疗，同时予降温、补液、护肝利胆、纠正低蛋白血症、预防血栓形成等对症支持治疗，期间仍反复高烧。术后第4天体格检查触及脾脏肿大，血常规提示血红蛋白及血小板进行性下降，白细胞计数5.8×10⁹/L、血小板计数171×10⁹ /L、血红蛋白86 g/L、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）56.8 mg/L、降钙素原（procalcitonin，PCT）1.2 ng/mL，血常规见幼稚细胞；纤维蛋白原下降至1.9 g/L，肝酶进一步升高至ALT 352 U/L、AST 789 U/L；上腹部CT平扫提示：肝脏肿大。考虑产褥期发热原因不明，术后第5天转至综合医院危重孕产妇抢救中心，进一步检查铁蛋白为2 050 μg/L，PET/CT示：全身多发淋巴结稍大伴代谢增高；肝脾肿大，脾脏代谢普遍增高。综上，考虑炎性感染性病变所致或HPS可能。骨髓穿刺提示骨髓造血组织增生明显活跃，成熟细胞少见，巨核系增多，部分发育欠佳；淋巴细胞活检：见极少量增生的淋巴组织，酶标显示以T细胞略占优势，散在组织细胞分布。自身免疫相关检查及肿瘤标志物均正常。根据患者出现皮肤瘙痒伴皮疹、术后高热、肝脾肿大的临床表现，结合血小板及血红蛋白进行性下降，肝酶、胆红素及胆汁酸升高的实验室检查及肝脾肿大的影像学检查，考虑为HPS。予地塞米松5 mg，每天静推，持续1周，减量为2.5 mg，每天静推，持续1周，改为醋酸氢化泼尼松片20 mg，每天口服，逐渐减量为10 mg，每天口服维持，同时辅以头孢吡肟+卡泊芬净抗生素抗感染治疗，并予对症支持治疗。体温逐渐退至正常，分娩后44天患者治愈出院。

病例2，29岁，因“孕33⁺⁶周，发现皮肤黄染、尿色发黄2天”，于2017年8月收治入院，第1胎0产。2015年行右侧甲状腺结节切除术，术后予优甲乐1.25片口服。孕17⁺¹周诉皮肤瘙痒门诊就诊，查肝功能、胆汁酸、胆红素正常，外院检查抗SSA抗体（++）、抗核抗体（+）。孕33⁺⁴周自觉胃口欠佳，皮肤黄染、尿色发黄，ALT 790 U/L，AST 613 U/L，LDH 514 U/L。患者入院后予护肝利胆等治疗，随访肝酶逐渐好转。孕35⁺²周因急性胎儿宫内窘迫急诊行剖宫产分娩一活男婴，新生儿1分钟Apgar评分为9分，5分钟Apgar评分为9分。术后即出现反复寒战高热，最高41 ℃，咽拭子结果示：肺炎克雷伯菌感染，术后第3天出现气促，伴轻度咳嗽咳痰，血氧饱和度降低（91%），考虑低氧血症、重症肺炎，转入ICU予无创呼吸机辅助通气纠正低氧血症，辅以亚胺培南西司他丁联合左氧氟沙星抗炎治疗，同时予降温、补液支持、护肝、纠正低蛋白血症、预防血栓形成等对症支持治疗，术后第5天撤除呼吸机。随访血常规提示三系降低：白细胞计数3.86×10⁹/L，血小板计数35×10⁹/L，血红蛋白86 g/L，CRP 110 mg/L，PCT 2.65 ng/mL，纤维蛋白原下降至2.1 g/L，合并D-二聚体升高（> 80 mg/L）及肝酶升高，进一步行上腹部CT提示肝脏增大，铁蛋白 > 2 000 μg/L，考虑HPS可能，术后第5天转至综合医院危重孕产妇抢救中心，行骨髓穿刺提示骨髓见噬血现象，粒系及巨核系增生明显活跃，粒红比明显增高。诊断为HPS，予甲强龙抑制炎症反应，亚胺培南西司他丁联合万古霉素抗感染治疗，辅以保肝、抗凝、升血小板、纠正电解质等对症支持治疗。2周后治愈出院。

病例3，31岁，因“20⁺⁵周，头痛伴高热1天”于2021年8月收治入院，第3胎1产，2019年顺产一子，2005年外院行腹腔镜下卵巢囊肿剥除术，余无殊。孕19周无明显诱因出现头痛伴下颌疼痛，外院就诊，考虑淋巴结炎，予阿莫西林口服，2天后好转。20⁺⁵周再次自觉头痛，无呼吸道感染症状，至我院就诊，体温39.1 ℃。血常规示：白细胞计数2.59×10⁹/L，血小板计数78×10⁹/L，血红蛋白107 g/L，CRP 39.4 mg/L；PCT 1.15 ng/mL，体温39.2 ℃。查体：颌下扪及肿大淋巴结，大小约5 cm，质韧，轻度压痛。入院后予经验性抗生素治疗，随访血常规示三系进行性下降，肝酶轻度升高（ALT 44 U/L，AST 127 U/L，LDH 610 U/L），突发高热、伴血常规三系降低，CRP、降钙素原升高，抗核抗体（anti-nuclear antibody，ANA）、可提取性核抗原（extractable nuclear antigen，ENA）等自身免疫相关检查阴性，EB病毒等相关病原体检查阴性，查体示颌下淋巴结肿大、质中有轻压痛，考虑淋巴结炎病史，不除外严重感染可能，予头孢曲松钠等抗感染治疗，实验室检查提示血清铁蛋白 > 2 000 μg/L，考虑HPS不能除外，转至危重孕产妇抢救中心诊治。上腹部CT提示肝脾肿大，进一步行骨髓穿刺提示：全片观察可见单核组织细胞，并可见噬血细胞吞噬各种血细胞，散在成簇浆细胞可见，考虑HPS可能。予美罗培南抗感染治疗，甲强龙激素冲击治疗，丙种球蛋白纠正低蛋白血症，辅以保肝、抗凝、升白、纠正电解质等对症支持治疗。入院4天后体温降至正常，逐渐减少激素用量，维持治疗2周后出院。患者出院后于综合医院建卡定期产检，电话随访，临床症状消失，颌下淋巴结消退，于2022年1月足月顺产一女婴。

讨论

妊娠合并HPS的诊断  目前公认的HPS诊断标准由国际组织细胞协会于2004年修订^[2]，分子生物学诊断符合HPS或符合以下8条指标中的5条：（1）发热，即体温 > 38.5 ℃且持续 > 7天；（2）脾大；（3）血细胞减少（累及外周血两系或三系），即血红蛋白 < 90 g/L、血小板 < 100×10⁹/L、中性粒细胞 < 1.0×10⁹/L，且非骨髓造血功能减低所致；（4）高三酰甘油血症和（或）低纤维蛋白原血症，即三酰甘油 > 3 mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原 < 1.5 g/L或低于同年龄的3个标准差；（5）在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞；（6）血清铁蛋白≥500 μg/L；（7）自然杀伤细胞细胞活性降低或缺如；（8）可溶性IL-2受体≥2 400 U/mL。

HPS以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征。病例1和2均为初产妇，首发症状均为妊娠晚期出现皮肤瘙痒及肝功能受损，而终止妊娠后开始出现反复高热，抗生素治疗效果欠佳，继而出现肝脾肿大，持续肝酶升高，同时伴三系或两系血细胞减少，CT提示肝脏肿大，血清铁蛋白显著升高，进一步行骨髓穿刺提示HPS可能。病例3为经产妇，首发症状为中孕期淋巴结肿大及发热，在抗生素治疗后出现高热，血常规中三系减少，肝酶升高，血清铁蛋白异常升高，进一步行骨髓穿刺提示HPS。故综合患者临床表现及辅助检查诊断为妊娠合并HPS。本组3例病例早期临床表现各不相同，缺乏共性和特异性，这也是临床诊断的难点所在，故需综合各种临床表现，除了考虑临床常见疾病，还要警惕HPS等相关罕见病的发生，可进一步行血清铁蛋白及骨髓穿刺等检查以早期明确诊断。

妊娠合并HPS的临床特点  妊娠合并HPS的发病机制不明，可能是由自然杀伤细胞和T淋巴细胞过度反应引起的母体对胎儿的排斥反应。母胎抗原（胎儿遗传物质、细胞滋养层和合胞滋养层细胞）的转运可能会引起严重的全身炎症反应，从而导致多器官衰竭。妊娠是免疫系统受到强烈刺激的时期，存在附加危险因素的情况下可能触发HPS发生^[3-4]。感染是妊娠相关HPS的主要因素。与非妊娠期不同的是，妊娠合并HPS中有37%病例的致病原因未明，从而使孕妇难以得到及时有效诊断和治疗。本组病例1和3考虑可能为感染相关性HPS，但均未筛选出相关病原体，考虑可能与早期未行全面病原体检测和使用广谱抗生素有关。病例3可能为自身免疫疾病基础上妊娠应激诱发全身炎症反应，从而导致HPS发生。

既往认为对于妊娠合并HPS的孕妇在病情未恶化前，积极对症治疗后，选择适宜的机会剖宫产终止妊娠，以提高存活率^[5]。随着病例的积累，发现妊娠合并HPS患者经过标准规范化治疗后，症状可明显改善，结局预后良好。其中不乏患者单独使用大剂量类固醇药物治疗成功的案例^[6-7]。本组病例1和2均发生在孕晚期，且在终止妊娠后症状加重，考虑为手术应激触发机体释放大量炎症细胞因子而引起一系列炎症反应。病例3为孕中期发病，明确诊断后予大剂量甲强龙激素冲击治疗及丙种球蛋白等治疗，症状明显改善，故继续妊娠，电话随访后续产检未见明显异常，并于2022年1月足月顺产一女婴，结局良好。

HPS本身不是终止妊娠的指征，若妊娠合并HPS在治疗期间药物治疗无效则应考虑终止妊娠，还需综合考虑母体状况、孕周、疾病原因和有无危及生命的症状以决定是否终止妊娠^[8]。

HPS的治疗及转归  HPS的治疗分为两个方面，一方面是诱导缓解治疗，以控制过度炎症状态为主，达到控制HPS活化进展的目的；另一方面是病因治疗，以纠正潜在的免疫缺陷和控制原发病为主，达到防止HPS复发的目的。包括地塞米松、依托泊苷和环孢素的应用，无论病因如何，糖皮质激素在HPS治疗中都发挥着重要作用^[9]。孕期应用大剂量糖皮质激素的安全性已得到证实，在治疗中，除了使用抗生素，47%的患者只使用糖皮质激素，疾病也得到完全缓解^[10]；89%的患者将糖皮质激素治疗作为控制炎症反应的初始治疗^[11]。因此，糖皮质激素是控制危及生命的过度炎症反应的首选。

围产期HPS使用国际标准方案治疗后缓解率高，妊娠合并HPS产妇和胎儿的死亡率分别为22%和40%^[11]。国内研究发现，总体上妊娠合并HPS的预后较好，妊娠相关HPS的转归优于其他继发性HPS亚型^[12]。Kaito等^[13]指出预后不良的高危因素包括：产妇年龄 > 30岁、弥漫性血管内凝血、血小板减少、胆汁淤积、血清铁蛋白升高和β2微球蛋白血症。

本研究中，病例1和2在起病初期已考虑到HPS可能，在抗感染的同时转至综合性医院，完善骨髓穿刺和PET-CT等检查后诊断明确，从出现发热到明确诊断后予以激素治疗均在一周内。这两例患者在抗生素抗感染治疗的同时，予以甲强龙或地塞米松等糖皮质激素治疗，均得到缓解。虽然合并血清铁蛋白升高、血小板减少等高危因素，但预后良好，考虑和早期明确诊断及积极使用激素有关，有效阻止了疾病发展。病例3在未终止妊娠的情况下予以甲强龙激素冲击治疗，病情获得缓解，继续妊娠至足月，结局良好。在对孕妇及胎儿无显著不良影响的前提下尽量延长孕周，已成为未来妊娠合并HPS的治疗方向。本研究中围产期HPS使用标准方案化疗后缓解率高，与既往报道的围产期HPS预后基本相符。

本文对疾病的发生和转归进行了回顾性分析，病例数较少，发病机制并未完全明确。患者初次就诊于专科医院，转院至综合性医院才对HPS进行明确诊断和治疗，故需进一步加强对疾病的认识，提高临床诊治能力。

综上，妊娠期HPS是一种罕见、致命、易误诊的疾病，因其临床表现无特异性，孕产妇和胎儿死亡率高。早期诊断、及时治疗和良好的产科管理是确保母婴安全的必要条件。在临床工作中，对出现持续发热且使用抗菌药物治疗无效、异常肝功能损伤、外周血细胞减低、高铁蛋白血症的患者，应及时考虑HPS可能，并及时予以激素为基础的治疗，从而保障母胎安全，改善母儿预后。

作者贡献声明  时冬冬  资料收集，论文撰写和修订。程琰  论文指导和修改。张庆英  论文选题、指导和修改。

利益冲突声明  所有作者均声明不存在利益冲突。