2023, Vol. 50
子痫前期是一种发生于女性妊娠期间的血压突然升高和/或伴有面部、四肢肿胀，并常伴有蛋白尿的病症[1]。其主要特征为妊娠中晚期的高血压和蛋白尿，常并发急性肾衰竭、子痫前期肾病等，肾损伤有时会在孕晚期甚至临产后突然加重恶化，目前尚无有效的预防控制方法。
有研究发现骨科等手术后患者急性肾损伤的发生率增加[2-3]，而脊髓麻醉明显降低患者术后急性肾损伤风险，缩短患者的住院时间[4]。一项纳入1 540例行腹主动脉瘤修补术患者的回顾性分析显示，硬膜外联合全身麻醉的患者术后透析需求低于单纯全身麻醉[5]。因此椎管内阻滞（包括硬膜外麻醉和脊髓麻醉）可能具有减少肾损伤的作用。
临床上硬膜外分娩镇痛越来越受到产妇的欢迎，其可降低分娩时的疼痛程度，提高产妇满意度，降低剖宫产率。我们前期的研究结果证实子痫前期孕鼠的椎管内阻滞（椎管内注射罗哌卡因）能够缓解孕鼠的蛋白尿症状[6]。因此本课题拟在前期研究的基础上，以子痫前期产妇为研究对象，探索硬膜外分娩镇痛对子痫前期产妇肾损伤的影响，为子痫前期产妇肾损伤的预防治疗提供理论依据。
资料和方法研究对象 本研究经复旦大学附属妇产科医院伦理委员会批准（批准号：2020-173），在中国临床试验中心注册（ChiCTR2100042447），并获得产妇的知情同意后，选取足月顺产的子痫前期单胎头位产妇50例，其中自愿选择硬膜外分娩镇痛或非硬膜外分娩镇痛（包括拉玛泽呼吸减痛及不镇痛）的产妇各25例。入选标准：ASA分级Ⅱ级，年龄18~45岁，身高150~170 cm，BMI 24~30 kg/m2，单胎。排除标准：重要脏器有原发性疾病，如甲亢、心肺疾病、胰岛素治疗的糖尿病及神经肌肉病变等；长期使用影响肾功能的药物；精神或躯体上的残疾；怀疑或确有酒精、药物滥用病史；过敏体质，如对两种或以上药物或食物过敏史者，或已知对罗哌卡因与舒芬太尼有过敏，椎管内麻醉禁忌。
研究过程 产妇进入产房（宫口扩张2~3 cm）后即入组，常规监测脉搏血氧饱和度（saturation of peripheral oxygen，SpO2）、心电图（electrocardiogram，ECG）、血压（blood pressure，BP），完善胎心监护并留置静脉针，产科常规处理包括硫酸镁解痉、拉贝洛尔降压。硬膜外分娩镇痛组的产妇在入产房后即由麻醉医师实施硬膜外分娩镇痛，分娩镇痛方案：选择L3~4间隙行硬膜外分娩镇痛，留置硬膜外导管后给予5 mL 1%碳酸利多卡因，观察5 min后产妇无不适主诉，追加0.1%罗哌卡因+0.3 μg/mL舒芬太尼混合液共8 mL，10 min后连接患者自控硬膜外镇痛（patient controlled epidural analgesia，PCEA），0.1%罗哌卡因+0.3 μg/mL舒芬太尼，总量100 mL，背景剂量6 mL/h，单次剂量6 mL，锁定时间15 min。如果发生爆发性疼痛，麻醉医师检查硬膜外导管无脱落和打折后，硬膜外注射0.15%盐酸罗哌卡因10 mL，直到视觉模拟评分（visual analoguescale，VAS） < 4或降低至基础值的50%以下。胎盘娩出后停止硬膜外镇痛泵并拔除硬膜外导管。如果产妇由顺产中转剖宫产，则剔除出研究。
观察指标 采用VAS（0分：不痛，10分：最痛）评估产妇疼痛情况，记录硬膜外分娩镇痛组及对照组入产房后（入组后）、入产房后4 h的VAS和平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）；采用尿沉渣法测定两组入产房后（入组后）、分娩后24 h尿微量白蛋白、尿微量蛋白/肌酐；测定两组入产房后（入组后）、分娩后24 h血肌酐、尿素氮和尿酸。记录新生儿Apgar评分和脐动脉血气。
统计学分析和样本量计算 应用SPSS 18.0统计软件进行分析，符合正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
本研究主要结局指标是尿微量蛋白。根据文献[7]，子痫前期产妇的尿微量蛋白为（102.5±9.5）mg/L，我们认为硬膜外分娩镇痛时尿微量蛋白减少10 mg/L才有临床意义，依据样本量计算公式n1=n2=2[（tα+t2β）S/δ]2和PASS软件（https://www.ncss.com/software/pass/），双侧检验α=0.05，β=0.10，S=9.5（S为标准差），δ=10（δ为研究者提出要求的一个差值），算出每组至少需要19例，考虑到病例脱落的发生率可能达20%，实际每组纳入25例产妇。
结果两组产妇一般情况比较 纳入研究的50例产妇中，有2例被剔除，其中1例分娩镇痛中转剖宫产，1例顺产中转剖宫产（非硬膜外分娩镇痛组），因此纳入数据分析的共48例。两组产妇的年龄、身高、体重、孕周、入组时宫颈扩张程度、硫酸镁的使用、第一产程、第三产程、总产程及产后住院天数的组间比较差异无统计学意义，分娩期间硬膜外分娩镇痛组的缩宫素使用高于对照组（P < 0.01，表 1），分娩期间硬膜外分娩镇痛组的拉贝洛尔使用低于对照组（P=0.04，表 1），硬膜外分娩镇痛组产妇的第二产程长于对照组（P=0.02，表 1）。
| [x±s or n(%)] | |||||||||||||||||||||||||||||
| Parameters | Epidural labor analgesia（n=24） | Non-epidural labor analgesia（n=24） | t/χ2 | P | |||||||||||||||||||||||||
| Age（y） | 31.83±4.95 | 31.17±4.56 | t=0.49 | 0.63 | |||||||||||||||||||||||||
| Height（cm） | 162.50±4.76 | 161.58±3.83 | t=0.73 | 0.47 | |||||||||||||||||||||||||
| Weight（kg） | 75.47±10.59 | 72.35±9.26 | t=1.09 | 0.28 | |||||||||||||||||||||||||
| Gestational age（wk） | 39.49±1.51 | 39.22±1.87 | t=0.56 | 0.58 | |||||||||||||||||||||||||
| Cervical dilation（cm） | 2.92±0.88 | 2.83±0.96 | t=0.31 | 0.76 | |||||||||||||||||||||||||
| Use of oxytocin | 18（75.00） | 4（16.67） | χ2=16.45 | < 0.01 | |||||||||||||||||||||||||
| Use of labetalol | 11（45.83） | 18（75.00） | χ2=4.27 | 0.04 | |||||||||||||||||||||||||
| Use of magnesium sulfate | 16（66.67） | 18（75.00） | χ2=0.40 | 0.53 | |||||||||||||||||||||||||
| The first stage（min） | 635.54±410.24 | 534.08±439.72 | t=0.83 | 0.41 | |||||||||||||||||||||||||
| The second stage（min） | 58.54±36.19 | 36.96±32.60 | t=2.17 | 0.04 | |||||||||||||||||||||||||
| The third stage（min） | 7.67±4.21 | 7.42±4.33 | t=0.20 | 0.84 | |||||||||||||||||||||||||
| The whole stage of the labor（min） | 671.96±355.83 | 600.67±425.52 | t=0.63 | 0.53 | |||||||||||||||||||||||||
| Length of postpartum hospital stay（d） | 3.25±0.61 | 3.13±0.90 | t=0.56 | 0.58 | |||||||||||||||||||||||||
两组产妇疼痛评分和血压比较 两组产妇VAS和MAP的基础值差异无统计学意义，硬膜外分娩镇痛组入产房后4 h的VAS和MAP均显著低于对照组（P均 < 0.01；表 2）。
| (x±s) | |||||||||||||||||||||||||||||
| Items | Epidural labor analgesia（n=24） | Non-epidural labor analgesia（n=24） | t | P | |||||||||||||||||||||||||
| VAS | |||||||||||||||||||||||||||||
| When entering the delivery room | 5.33±0.87 | 4.92±1.02 | 1.53 | 0.13 | |||||||||||||||||||||||||
| 4 h after entering the delivery room | 3.21±0.98 | 6.42±1.02 | -11.14 | < 0.01 | |||||||||||||||||||||||||
| MAP（mmHg） | |||||||||||||||||||||||||||||
| When entering the delivery room | 114.08±9.30 | 115.83±9.25 | -0.65 | 0.52 | |||||||||||||||||||||||||
| 4 h after entering the delivery room | 100.04±5.71 | 114.79±6.53 | -8.32 | < 0.01 | |||||||||||||||||||||||||
两组产妇肾功能指标比较 两组产妇的尿微量蛋白、尿微量白蛋白/肌酐、血肌酐、尿素氮及尿酸的基础值无显著差异，两组产妇分娩后24 h的尿微量蛋白、血肌酐、尿素氮及尿酸均无显著差异，硬膜外分娩镇痛组产妇分娩后24 h的尿微量白蛋白/肌酐显著低于对照组（P=0.01，表 3）。
| (x±s) | |||||||||||||||||||||||||||||
| Items | Epidural labor analgesia（n=24） | Non-epidural labor analgesia（n=24） | t | P | |||||||||||||||||||||||||
| Urinary microprotein（mg/L） | |||||||||||||||||||||||||||||
| When entering the delivery room | 38.75±22.32 | 42.08±25.70 | t=-0.48 | 0.63 | |||||||||||||||||||||||||
| 24 h after delivery | 39.58±27.74 | 42.50±28.17 | t=-0.36 | 0.72 | |||||||||||||||||||||||||
| Urinary microalbumin/creatinine（mg/g） | |||||||||||||||||||||||||||||
| When entering the delivery room | 127.85±176.10 | 112.01±160.33 | t=0.33 | 0.75 | |||||||||||||||||||||||||
| 24 h after delivery | 36.22±40.41 | 100.69+102.27 | t=-2.87 | 0.01 | |||||||||||||||||||||||||
| Serum creatinine（μmol/L） | |||||||||||||||||||||||||||||
| When entering the delivery room | 48.79±8.36 | 50.63±12.32 | t=-0.60 | 0.55 | |||||||||||||||||||||||||
| 24 h after delivery | 50.08±7.96 | 49.71±10.14 | t=0.14 | 0.89 | |||||||||||||||||||||||||
| Blood urea nitrogen（mmol/L） | |||||||||||||||||||||||||||||
| When entering the delivery room | 3.49±0.82 | 3.61±1.34 | t=-0.39 | 0.70 | |||||||||||||||||||||||||
| 24 h after delivery | 3.27±0.79 | 3.78±1.24 | t=-1.69 | 0.10 | |||||||||||||||||||||||||
| Uric acid（μmol/L） | |||||||||||||||||||||||||||||
| When entering the delivery room | 324.96±95.93 | 332.67±104.81 | t=-0.27 | 0.79 | |||||||||||||||||||||||||
| 24 h after delivery | 357.50±78.75 | 353.58±94.06 | t=0.16 | 0.88 | |||||||||||||||||||||||||
两组新生儿结局比较 两组间新生儿Apgar评分和脐动脉血气分析无显著差异（表 4）。
| (x±s) | |||||||||||||||||||||||||||||
| Groups | Apgar scores | Umbilical arterial blood gas | |||||||||||||||||||||||||||
| 0 min | 5 min | pH | PaO2（mmHg） | PaCO2（mmHg） | |||||||||||||||||||||||||
| Epidural labor analgesia | 8.71±0.46 | 9.33±0.56 | 7.23±0.07 | 22.62±1.81 | 39.75±3.41 | ||||||||||||||||||||||||
| Non-epidural labor analgesia | 8.75±0.44 | 9.38±0.58 | 7.24±0.07 | 22.73±1.93 | 40.43±3.42 | ||||||||||||||||||||||||
子痫前期是怀孕期间最常见的并发症，通常在妊娠中期（20周后）发病，总体发病率约为5%[8]。子痫前期是中低收入国家急性肾损伤的常见原因，而蛋白尿常被用作肾损伤进展的标志物。本研究发现硬膜外分娩镇痛可以降低子痫前期产妇尿微量白蛋白/肌酐水平，可能对肾功能有一定的保护作用。
子痫前期产妇所有的靶器官组织损伤可共同归因于内皮损伤，而糖萼降解目前被认为是内皮损伤的关键机制[9-11]，内皮损伤最终导致肾损伤和蛋白尿的进展[12]。本课题前期的研究证实椎管内阻滞可以减弱子痫前期孕鼠的糖萼损伤和炎症反应，降低血压，减轻蛋白尿症状，改善分娩结局[6]；前期临床研究结果也证实子痫前期产妇血清中糖萼降解标志物水平显著升高，硬膜外分娩镇痛能够降低产妇血压和糖萼降解标志物水平[13]。结合本研究的结果，我们推测硬膜外分娩镇痛可能是通过减弱糖萼降解来抑制产妇炎症反应，从而对子痫前期产妇的肾功能发挥保护作用。
微量白蛋白是一种能通过肾小球滤过膜的最小蛋白质，是肾脏发生损伤后尿中最早出现的蛋白，在肾组织学或结构改变之前即可检出，因此微量白蛋白尿是反映早期肾小球损伤的敏感指标[14]。蛋白尿为子痫前期的主要特征之一，但子痫前期孕妇在早期肾损害时，往往没有或仅有极少症状和体征出现，尿蛋白定性、血尿素氮和血肌酐等检测的灵敏度较低，多无异常表现，但此时尿微量白蛋白可能已经升高。有研究表明，尿微量白蛋白与肌酐比值可作为孕妇子痫前期的临床诊断指标，对子痫前期的确诊及病情程度评价具有重要价值[15]。
Kanayama等[16]纳入了20例28~32孕周的重度子痫前期产妇，发现早期硬膜外镇痛组较单纯支持治疗组，分娩时的孕周和胎儿体重都有较大的增加，产妇血小板计数和血压也有明显改善。但该研究的样本量过小，且缺乏理想的对照组，因此研究结果的说服力不足。目前分娩镇痛在国内得到大力推广，但临床上对子痫前期产妇仍在临产后实施短时间的硬膜外分娩镇痛，若能对子痫前期的孕产妇在孕中晚期早置管、早行硬膜外分娩镇痛，除了镇痛之外可能会给孕产妇带来更多益处：（1）更好地控制血压；（2）一些重度子痫前期的产妇在临产后会发生血小板计数迅速降低，而丧失行硬膜外分娩镇痛的机会，若能早进行硬膜外分娩镇痛可以避免这种情况。如需中转剖宫产时，先前留置的硬膜外导管还可以为紧急剖宫产提供快速有效的麻醉；（3）改善子宫胎盘的灌注；（4）还可能改善孕产妇的肾功能。从疾病预防的角度上来说，研究探索预防控制子痫前期孕产妇肾损伤的方法，对有效缓解子痫前期对孕产妇和胎儿的不良影响，改善分娩结局有着重要的意义。
本研究结果显示，硬膜外分娩镇痛可以降低子痫前期产妇的血压和疼痛评分，且两组新生儿Apgar评分和脐动脉血气均无显著性差异，尽管硬膜外分娩镇痛组第二产程延长，但总产程时间和产后住院时间与对照组相比差异无统计学意义，提示硬膜外分娩镇痛安全性高，对新生儿无明显影响。本研究中硬膜外分娩镇痛组使用缩宫素的产妇比例明显更高，这与以往Cochrane系统评价[17]的结果一致。而两组间硫酸镁的使用没有明显差异，可能与本研究的样本量偏小有关。
本研究仅发现硬膜外分娩镇痛可以降低子痫前期产妇尿微量白蛋白/肌酐水平，是否到达治疗效果需要进一步临床试验证明，因此研究结果有一定的局限性。本研究尚无法确定硬膜外分娩镇痛对子痫前期产妇肾功能的保护作用是通过抑制子痫前期产妇炎症反应，还是通过降低血压来实现的，其分子机制也有待体外和体内实验的进一步证实。此外，对子痫前期的孕产妇在孕中晚期早置管早行硬膜外分娩镇痛带来的临床获益及远期影响，也需要大样本量的临床研究来进一步确认。
总之，本研究发现硬膜外分娩镇痛除了可以降低子痫前期产妇的疼痛评分和血压，对子痫前期产妇肾功能可能有一定的保护作用。将来的研究需进一步明确糖萼、炎症反应与血压在子痫前期发病中的作用及机制，硬膜外分娩镇痛对子痫前期是否产生防治作用，也需要进一步的临床试验进行评价。
作者贡献声明 孙申 数据采集，论文撰写和修订。田复波 数据统计和分析，模型运算。黄绍强 论文构思和修订。
利益冲突声明 所有作者均声明不存在利益冲突。
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