2023, Vol. 50
原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)属于淋巴造血系统恶性肿瘤，是一种极其罕见的结外非霍奇金淋巴瘤，发病率仅0.5/10万人年[1]。病变原发于中枢神经系统，可累及脑、脊髓、软脑膜和眼内[2]。目前一线的治疗方案是以大剂量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate，HD-MTX)(> 3 g/m2)为基础的化疗，使PCNSL患者5年生存率提高至30%~40%，但在确诊2年内仍有30%以上的患者复发，15%以上的患者为难治性PCNSL，病情反复、进展[3-4]。复发/难治性PCNSL(relapse/refractory PCNSL，R/R PCNSL)患者接受挽救治疗能够使生存期得到一定改善，但是很快会发生再次进展[5]。目前最佳挽救治疗方案尚不明确，对R/R PCNSL患者进行挽救性全颅放疗(whole brain radiotherapy，WBRT)的价值存在争议。本研究将对R/R PCNSL接受WBRT或单纯接受化疗的疗效进行比较，并分析影响预后的相关因素。
资料和方法患者来源 收集2016年1月—2020年12月期间复旦大学附属华山医院收治的R/R PCNSL患者共104例，随访截止时间为2021年5月31日。所有患者均经颅内病灶活检或切除病理学诊断和影像学检查而确诊。入组标准：(1)经活检组织病理或细胞病理学检查确诊为非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)；(2)初次复发或难治性PCNSL；(3)既往及随访过程中不伴随其他恶性肿瘤或免疫缺陷疾病；(4)能至少完成1个疗程的挽救放/化疗。其中复发性PCNSL指经第一阶段治疗达到完全缓解(complete remission，CR)后再次出现新发病灶。难治性PCNSL指接受以HD-MTX为基础的诱导化疗，3个疗程后未达到部分缓解(partial remission，PR)的标准[包括病情稳定(stable disease，SD)]或2个疗程出现疾病进展(progressive disease，PD)。
研究方法 本研究采用回顾性队列研究方法，已通过复旦大学附属华山医院临床研究伦理委员会批准(伦理号：KY2017-014)。根据既往文献报道，R/R PCNSL患者接受放疗与化疗的中位PFS分别为10个月[6]和3.2个月[7]，进一步基于Lakatos正态近似算法[8]计算得总样本量(N)至少为30例，每组各需至少15例。公式中检验水准α=0.05，检验效能1-β=0.80。
根据复发/进展后接受的挽救方案，将104例患者分为含WBRT组(下称WBRT组，包括单纯放疗、放化疗联合)和不含WBRT的单纯化疗组(下称非WBRT组)。其中放化疗联合的治疗方案以WBRT为主，联合口服药物辅助化疗。非WBRT组进一步分为HD-MTX组和非HD-MTX组，HD-MTX组治疗方案包括MTX单药和MTX联合伊达比星、利妥昔单抗、伊布替尼、来那度胺等药物，非HD-MTX组治疗方案包括阿糖胞苷联合替莫唑胺或泽布替尼、培美曲塞联合来那度胺或依托泊苷、利妥昔单抗联合来那度胺、阿糖胞苷等方案。通过病历资料采集、门诊及电话随访等方法，收集各组患者的临床资料，包括性别、初次复发/进展年龄、确诊时间、确诊方式(切除或活检)、病灶位置及数量、初次治疗方案、对初次治疗的反应、初次治疗持续时间即初次无进展生存期(progression-free survival 1，PFS1)、初次复发/进展时间、复发/进展时KPS评分、有无眼内累及、血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平、血清β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)水平、CSF细胞计数及蛋白水平、第二次复发/进展时间和死亡时间。
疗效评估 所有患者在接受挽救治疗前后均接受影像学检查评估颅内病灶变化，挽救治疗期间每个疗程结束后均行头颅增强磁共振，并定期行全身PET-CT、脑脊液检查、眼科检查等评估。WBRT组在放疗结束1个月后进行评估，非WBRT组在3个疗程后进行评估。采用2014年Lugano恶性淋巴瘤评价标准[9]，疗效评价包括CR、PR、SD和PD。以CR与PR总人数计算客观反应率(objective response rate，ORR)。
本研究主要随访终点为无进展生存期(progression-free survival，PFS)，次要研究终点为复发/进展后总生存期(overall survival，OS)。根据随访资料计算患者生存期。各生存时间定义：(1)PFS1：复发性PCNSL从确诊至初次复发的时间，难治性PCNSL从确诊至初次难治性进展并进行挽救治疗方案的时间；(2)PFS：从初次复发/进展至第二次复发/进展的时间或随访截止时间；(3)OS：从初次复发/进展至最后随访截止时间。
统计学分析 所有数据统计与分析通过SPSS.26软件完成。组间计数资料的差异选择χ2检验或Fisher检验，有序分类资料采用曼-惠特尼检验。采用Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验进行生存分析和单因素分析，将PFS与OS单因素分析中P < 0.1的变量纳入Cox回归模型进行多因素分析，认为双侧检验P < 0.05时差异存在统计学意义，P < 0.01表示差异有显著统计学意义。
结果患者基本特征 共纳入R/R PCNSL患者104例，其中复发性PCNSL患者41例，难治性PCNSL患者63例，男女比1.54：1。104例患者的中位确诊年龄为56.5岁，中位初次复发/进展年龄58岁，其中有47例患者复发/进展时年龄≥60岁，有72例患者在确诊的1年内出现初次复发/进展(PFS1≤12 mo)。随访过程中有6例患者主要结局(PFS)失访，10例患者次要结局(OS)失访，至随访截止时间有40例(38.5%)患者死亡。
70例(67.3%)患者病灶侵犯脑深部结构(侧脑室周围、胼胝体、基底节、脑干、小脑、丘脑、三角区)，其中最常累及的部位是基底节(27.9%)和胼胝体(25.0%)。41例(39.4%)患者仅有单个病灶占位，62例(59.6%)患者有2个以上的病灶，有1例患者仅有软脑膜累及。93例(89.4%)患者的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)，其余11例患者中9例为B细胞淋巴瘤，2例为未明确分型的NHL。
对患者初次复发/进展时的体力状态进行评估，KPS评分平均值为63.08分，中位数为70分，KPS评分≥70分共58例(55.8%)，KPS评分 < 70分共46例(44.2%)。复发/进展时伴有眼内累及的患者共14例(13.5%)，有5例患者因自身原因未行眼科检查。实验室检查方面，有14例(13.5%)患者复发/进展时血清乳酸脱氢酶(LDH)水平升高，6例(5.8%)患者血清β2-MG升高，在复发/进展时接受腰椎穿刺并进行脑脊液检查的患者中，70.0%的患者脑脊液蛋白升高(> 0.45 g/L)，20.8%的患者脑脊液有核细胞计数升高(> 8×106/L)。两组患者基本特征无明显差异(表 1)。
| Characteristics | All (n) | WBRT (n) | nWBRT (n) | χ2 | P |
| Gender | 2.708 | 0.144 | |||
| Male | 62 | 26 | 36 | ||
| Female | 42 | 11 | 31 | ||
| Median age | 3.723 | 0.064 | |||
| ≥60 y | 44 | 11 | 33 | ||
| < 60 y | 60 | 26 | 34 | ||
| Initial response | 0.030 | 0.862 | |||
| Relapsed | 41 | 15 | 26 | ||
| Refractory | 63 | 22 | 41 | ||
| Pathology | 1.953 | 0.377 | |||
| DLBCL | 93 | 31 | 62 | ||
| B-cell lymphoma | 9 | 5 | 4 | ||
| NHL | 2 | 1 | 1 | ||
| KPS | 0.454 | 0.541 | |||
| ≥70 | 58 | 19 | 39 | ||
| < 70 | 46 | 18 | 28 | ||
| LDH | 0.000 | 1.000 | |||
| > 250 U/L | 14 | 5 | 9 | ||
| ≤250 U/L | 90 | 32 | 58 | ||
| β2-MG | 0.014 | 1.000 | |||
| > 3 mg/L | 6 | 2 | 4 | ||
| ≤3 mg/L | 98 | 35 | 63 | ||
| CSF protein | 0.018 | 1.000 | |||
| > 0.45 mg/L | 35 | 11 | 24 | ||
| ≤0.45 mg/L | 15 | 5 | 10 | ||
| CSF cell count | 2.655 | 0.140 | |||
| > 8×106 /L | 10 | 1 | 9 | ||
| ≤8×106 /L | 38 | 14 | 24 | ||
| Deep lesions | 0.838 | 0.391 | |||
| Present | 70 | 27 | 43 | ||
| Absent | 34 | 10 | 24 | ||
| Lesion numbers | 2.447 | 0.118 | |||
| 1 | 41 | 11 | 30 | ||
| ≥2 | 62 | 26 | 36 | ||
| Ocular lymphoma | 0.003 | 1.000 | |||
| Present | 14 | 5 | 9 | ||
| Absent | 85 | 31 | 54 | ||
| Survival status | 0.442 | 0.523 | |||
| Alive | 54 | 18 | 36 | ||
| Dead | 40 | 16 | 24 |
治疗疗效 104例R/R PCNSL患者中，共有67例(64.4%)患者接受不含WBRT的挽救化疗，37例(35.6%)患者接受挽救性WBRT治疗(其中单纯放疗31例，放疗联合口服辅助化疗6例)。在99例进行了近期疗效评估的患者中，非WBRT组中有8例在3个疗程内达到CR，11例达到PR，ORR为29.2%；WBRT组中有17例在放疗疗程结束后达到CR，7例达到PR，ORR为70.6%，两组间差异有统计学意义(P < 0.01，表 2)。
| Efficacy | All (n) |
WBRT (n) | nWBRT (n) | Z | P |
| CR | 25 | 17 | 8 | -4.774 | < 0.01 |
| PR | 18 | 7 | 11 | ||
| SD | 7 | 4 | 3 | ||
| PD | 49 | 6 | 43 | ||
| WBRT：Whole brain radiotherapy；CR：Complete remission；PR：Partial remission；SD：Stable disease；PD：Progressive disease. | |||||
生存分析 所有入组患者的中位PFS为2.6个月，中位复发/进展后OS为28.8个月。
继续对两组患者的生存时间进行分析，结果显示WBRT组患者中位PFS为6.1个月，非WBRT组中位PFS为2.0个月(HD-MTX组和非HD-MTX组分别为2.0个月和1.9个月，P=0.580)，两组之间存在显著差异(P < 0.01)。WBRT组患者中位复发/进展后OS为28.8个月，非WBRT组中位复发/进展后OS为30.2个月(HD-MTX组和非HD-MTX组分别为30.2个月和21.3个月，P=0.632)，差异无统计学意义(P > 0.05，图 1)。
|
| A: Survival curves of PFS; B: Survival curves of OS. mPFS: Median PFS; mOS: Median OS. 图 1 WBRT组与非WBRT组患者的PFS及OS生存曲线 Fig 1 Survival curves of PFS and OS in patients with WBRT and nWBRT |
进一步在各治疗组内分析复发性与难治性PCNSL的差异。在接受WBRT的R/R PCNSL患者中，复发性与难治性PCNSL的PFS与OS均未见明显差异(P > 0.05)。在接受非WBRT治疗的R/R PCNSL患者中，复发性PCNSL与难治性PCNSL的OS分别为40.2个月和18.5个月，但差异无统计学意义，两组PFS未见明显差异(表 3)。
| Group | Median PFS (mo) | Median OS (mo) | |||||||
| Relapsed PCNSL | Refractory PCNSL | χ2 | P | Relapsed PCNSL |
Refractory PCNSL | χ2 | P | ||
| WBRT | 6.6 | 4.7 | 0.033 | 0.855 | 26.9 | NR | 0.214 | 0.644 | |
| nWBRT | 2.4 | 1.5 | 3.398 | 0.065 | 40.2 | 18.5 | 3.199 | 0.074 | |
| NR：Not reached. | |||||||||
预后因素分析 我们将性别、年龄、病灶位置、病灶数量、KPS评分、血LDH、血清β2-MG、CSF蛋白水平及细胞计数、PFS1等可能影响PFS、OS的因素进行单因素分析(表 4)。结果显示病变位置、脑脊液蛋白、脑脊液细胞数、挽救治疗的反应与PFS有关(图 2)，确诊年龄、KPS评分、血清β2-MG和挽救治疗的反应与OS有关(图 3)。
| Factors | PFS | OS | |||||
| HR | 95% CI | P | HR | 95% CI | P | ||
| Male | 1.115 | 0.708-1.754 | 0.639 | 0.919 | 0.482-1.753 | 0.798 | |
| Age > 60 y | 1.179 | 0.755-1.843 | 0.468 | 1.980 | 1.060-3.697 | 0.032 | |
| Deep lesions | 0.614 | 0.386-0.976 | 0.039 | 1.029 | 0.521-2.031 | 0.935 | |
| Multiple leisons | 1.000 | 0.632-1.584 | 0.999 | 1.118 | 0.586-2.134 | 0.735 | |
| Ocular lymphoma | 0.640 | 0.307-1.335 | 0.234 | 1.314 | 0.577-2.994 | 0.516 | |
| KPS < 70 | 0.990 | 0.635-1.544 | 0.965 | 1.817 | 0.973-3.391 | 0.061 | |
| β2-MG > 3 mg/L | 1.497 | 0.602-3.723 | 0.385 | 4.557 | 1.316-15.782 | 0.017 | |
| LDH > 250 U/L | 0.755 | 0.377-1.513 | 0.429 | 1.627 | 0.631-4.198 | 0.314 | |
| CSF cells count > 8×106 /L | 2.112 | 1.011-4.413 | 0.047 | 1.153 | 0.324-4.101 | 0.826 | |
| CSF protein > 0.45 g/L | 2.004 | 0.966-4.158 | 0.062 | 2.576 | 0.717-9.261 | 0.147 | |
| PFS1 < 12 mo | 1.200 | 0.746-1.930 | 0.452 | 1.036 | 0.538-1.995 | 0.916 | |
| CR+PR | 0.199 | 0.121-0.329 | < 0.001 | 0.424 | 0.211-0.850 | 0.016 | |
|
| A: PFS curves according to position of brain lesions; B: PFS curves according to response to salvage therapy. C: PFS curves according to CSF protein level at the first relapse or progression; D: PFS curves according to CSF cells count at the first relapse or progression. mPFS: Median PFS. 图 2 PFS单因素分析生存曲线 Fig 2 Survival curves of univariate analyses of PFS |
|
| A: OS curves according to median age at diagnosis; B: OS curves according to response to salvage therapy; C: OS curves according to KPS score at the first relapse or progression; D: OS curves according to β2-MG level at the first relapse or progression. mOS: Median OS. 图 3 OS单因素分析生存曲线 Fig 3 Survival curves of univariate analyses of OS |
将单因素分析中有统计学意义的因素纳入多因素分析，结果显示对挽救治疗无反应、脑脊液蛋白升高是PFS的独立危险因素，挽救治疗无反应、KPS评分 < 70分是OS的独立危险因素(表 5)。
| Factors | PFS | Factors | OS | ||||
| HR | 95% CI | P | HR | 95% CI | P | ||
| Deep lesions | 0.564 | 0.281-1.133 | 0.108 | Age > 60 y | 1.582 | 0.797-3.139 | 0.189 |
| CSF cells count > 8×106 /L | 1.163 | 0.502-2.695 | 0.726 | KPS < 70 | 2.019 | 1.021-3.990 | 0.043 |
| CSF protein > 0.45 g/L | 2.259 | 1.003-5.090 | 0.049 | β2-MG > 3 mg/L | 2.614 | 0.739-9.251 | 0.136 |
| CR+PR | 0.239 | 0.113-0.506 | < 0.001 | CR+PR | 0.462 | 0.226-0.944 | 0.034 |
PCNSL是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)中占比不足3%的罕见结外亚型[10]。据统计，近年来该疾病的发病率呈上升趋势，尤其好发于60岁以上的老年人[11]。PCNSL病理类型95%以上为DLBCL[12]，具有浸润广泛、侵袭性高、预后差的特点。PCNSL对放疗与化疗均敏感，在接受初次诱导治疗时，WBRT与HD-MTX为基础的化疗均能使病情获得明显缓解，甚至达到CR[13]。然而，从长期获益的角度考虑，WBRT单独使用后的高复发率表明其并不适合单独作为一线诱导治疗，即使增加放疗剂量，对患者的生存期也没有明显改善，甚至会增加神经毒性[14]。因此初治时如果不存在相关禁忌，首选HD-MTX为基础的化疗进行诱导治疗，而WBRT多用于化疗后残余病灶的补充治疗。研究表明HD-MTX为基础的化疗方案能够显著改善PCNSL患者的中位OS，2年生存率超过75%[15-16]，预后明显优于单独接受放疗的患者[17]。
然而R/R PCNSL患者的治疗策略有所不同，多项临床研究均提示其相比于新诊断的PCNSL患者有着更短的生存期和更差的治疗反应[18-19]。初次诱导及巩固治疗的目的主要在于尽可能久地维持获得CR的时间，而对于R/R PCNSL，则更侧重于能否缓解症状、控制疾病进展并延长PFS。对于这部分患者，需要考虑年龄、体能状况、诱导治疗方案和对诱导治疗的反应情况等多方面因素，如何制定有效的挽救治疗方案仍存在较多争议。初次HD-MTX治疗失败的R/R PCNSL患者，可以考虑选择WBRT作为挽救治疗，研究显示挽救放疗的治疗反应率超过80%，预后获益并不逊色甚至优于挽救化疗[6, 20]。
Hottinger等[6]发现，48例接受挽救性WBRT的R/R PCNSL患者中，有15例(31%)患者获得了长期稳定的疾病缓解，所有患者放疗后的中位OS为16个月。尽管WBRT的治疗效果相当显著，但放疗带来的神经毒性反应同样不可忽视，尤其容易发生于60岁以上的老年患者，长期可能导致认知功能障碍[6, 21]。近期有研究发现，接受36 Gy和45 Gy剂量的PCNSL患者生存期并未出现显著差异，3年OS率分别为100%和83.3%[22]，也有文章提出WBRT剂量在36 Gy以下时神经毒性发生率明显降低[23]。因此临床上发展出了低剂量WBRT联合肿瘤病灶局部强化的方案，即局部调强放疗，该疗法能够在保证病灶放射剂量的同时减轻对正常脑组织的损伤，并在接受过MTX治疗的PCNSL患者中获得了85.9%的CR率，中位OS达63个月[24]。本研究中患者均在外院接受挽救放疗，大部分患者后续仅至门诊随访，未能定期行认知功能评估，故本文未对全颅放疗的神经毒性作相关分析，认知功能的评估将有待于后续前瞻性临床研究来进一步完善。
目前NCCN指南建议的WBRT剂量为23.4 Gy，但是也有研究提出，减量WBRT同样会增加患者复发的风险，甚至导致生存期缩短。一项小样本临床研究中，9例接受HD-MTX并获得CR的PCNSL患者继续接受了减量WBRT(23.4 Gy)，有2例出现复发，而另外9例接受45 Gy剂量WBRT的患者复发率为0[25]。为了减轻不良反应而削弱治疗效果有悖治疗的初衷，因此，WBRT最适宜的剂量和靶区划定的方法仍待进一步探索。
本研究中WBRT总剂量均不超过36 Gy，统计结果显示，含WBRT的治疗方案PFS明显优于不含WBRT的治疗方案，但是OS无显著差异。由于本研究中单纯WBRT与WBRT联合辅助化疗两组样本量较少(31例vs. 6例)，因此并未对放疗与放化疗联合的疗效作比较。进一步分析后发现，WBRT在复发性PCNSL与难治性PCNSL中的疗效相当；相比于难治性患者，复发性PCNSL患者接受化疗后获得较长的OS，但差异无统计学意义。上述结果提示难治性PCNSL存在化疗耐药，但是对放疗的敏感性与复发性PCNSL并无显著差别，因此WBRT可以作为短期内延缓R/R PCNSL病情进展的挽救治疗。
除生存时间外，患者对挽救治疗的反应也可以作为预后评价的重要指标。既往建立的预后预测模型一般把年龄、KPS评分、深部病变、脑脊液蛋白水平等作为重要预后因素[26-27]。本研究结果显示诊断为复发/难治时的年龄和脑脊液蛋白水平具有独立的预后意义，接受挽救治疗后的病情缓解程度对PFS和OS都具备较好的预后判断价值。而含WBRT的方案相比不含WBRT的方案能获得更高的ORR，这进一步支持了WBRT作为R/R PCNSL有效挽救方案的结论。但由于本研究为回顾性队列研究，部分患者接受挽救治疗后仅在门诊随访，或因其他各种原因未在我院进行复发/进展后脑脊液检查和认知功能评估，因此可评估的脑脊液检查样本量较少，结果可能存在误差，放疗的神经毒性也未能进行分析。
综上，本研究发现含WBRT相比不含WBRT的挽救治疗方案可以在初次R/R PCNSL患者中获得更高的反应率和更长的PFS，但未见OS的明显获益。这提示在挽救治疗启动的早期可以考虑采用含WBRT的方案延缓疾病进展，争取治疗时间。此外，如何确定最适宜的WBRT剂量，以及制定更合理的挽救治疗策略使总生存期获益，尚需进一步研究。
作者贡献声明 杨宇 论文构思、撰写和修改，数据采集、整理和分析。林之光，马晶晶 研究设计，数据分析指导。康惠，李情，张梦雪 研究设计，数据采集和整理。马燕，陈波斌 研究设计和指导，数据分析指导，论文修改。
利益冲突声明 所有作者均声明不存在利益冲突。
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