输液港（implantable venous access port，IVAP）因其安全、维护方便、痛苦少使得患者生活质量高，美观且保护隐私，中长期输液港更加经济，成为目前国内外许多肿瘤化疗患者的选择^[1]。然而，输液港相关并发症如输液港导管相关血栓、导管移位、气胸等，会严重危害肿瘤化疗患者的生活质量^[2]，尤其是输液港导管相关血栓，一旦掉落，可能会引起致命的肺栓塞^[3]。因此早期筛查出输液港导管相关血栓非常重要。

目前，国外有较多对比经外周静脉穿刺中心静脉置管（peripherally inserted central venous catheters，PICC）和输液港的研究，多数表明输液港的导管相关血栓发生率低于PICC^[4-5]，而目前国内对于肿瘤患者输液港导管相关血栓的发病率以及相关危险因素的研究鲜见报道，并且缺乏相关抗凝治疗方案的报道^[6]。此外，国内外研究多为某一种肿瘤（如乳腺癌、结肠癌等）的输液港导管相关血栓危险因素，缺少多种类肿瘤患者的相关研究。

本研究前瞻性地对各类肿瘤患者进行筛查，收集病历资料，探讨输液港导管相关血栓的危险因素；同时根据本院长期的经验疗法给予患者治疗并观察疗效，为临床诊治这类患者提供参考依据。鉴于输液港导管相关血栓包括导管内血栓和导管外置管静脉内血栓，这两大类输液港导管相关血栓的形成原因和诊治策略具有较大差异，本研究主要关注形成导管外置管静脉内血栓的风险因素及对应治疗。通过研究各类肿瘤化疗患者并发输液港导管相关血栓的可能风险因素，希望对今后肿瘤化疗患者并发输液港导管相关血栓的防治提供有益的参考。

研究对象   选取2021年3—7月于本院中医-中西医结合科收治的符合入排标准的连续274例使用输液港化疗的肿瘤患者。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）已植入输液港且非第一次化疗；（3）预期存活时间大于3个月；（4）此前未进行血管彩超筛查的新患者。患者排除标准：（1）此前已入组研究并经过血管彩超筛查者；（2）正在进行抗凝用药的患者；（3）有严重全身性感染者；（4）有锁骨下淋巴结转移的消化道肿瘤患者；（5）非实体肿瘤者；（6）无法交流者；（7）中途放弃化疗者；（8）不配合调查者。本研究通过复旦大学附属中山医院伦理委员会批准（批准号：B2020-341）。

超声检查和患者分组   研究者每个工作日上午和下午到我院中西医结合科确认符合入排标准的新入院患者，并对这些患者放置输液港导管的锁骨下静脉区域由专人进行血管彩超检查，对于上午入院的患者在上午11点之前完成锁骨下静脉彩超检查，下午入院患者在下午5点之前完成彩超检查。导管外置管静脉内血栓的阳性诊断标准为彩超显示锁骨下静脉内靠近上腔静脉的导管壁周围有附着的块状或点状低回声影，血栓段静脉腔内未见彩色血流信号或者只见少量血流信号。所有诊断由本院同一位超声科医师单独操作。

对应治疗   筛查阳性的患者收入血栓发生组，筛查阴性的收入血栓未发生组。阳性患者记录输液港植入部位有无红肿、疼痛、水肿、相应的上肢和颈面部区域有无肿胀，并在入院当天进行急查出凝血化验，根据出凝血报告的D-二聚体指标（0.8 mg/L为我院检验科正常与异常值的临界值）嘱患者服用相应的抗凝药物剂量。若D-二聚体 < 0.8 mg/L（阴性），先给予患者3周的利伐沙班10 mg/d口服；若D-二聚体≥0.8 mg/L（阳性），则先给予患者3周的利伐沙班20 mg/d口服。嘱阳性患者不能在此区域按摩按压，遵医嘱服药且在3周内来我院血管外科就诊，按情况维持或调整抗凝药物剂量抗凝治疗3个月，3个月后来我院复查血管彩超和D-二聚体。

随访和资料收集   电话随访记录患者服药后情况，包括有无局部症状加重、有无发生肺栓塞、抗凝药物剂量和用法、有无坚持服药、不坚持服药的原因、有无在化疗结束前取出输液港和服药期间有无出血事件发生。此外，使用我院电子病历系统自动收集274例入组患者的病例资料，包括：性别、年龄、体重指数（BMI）、高血压、糖尿病、冠心病、发病情况（初发、复发）、是否远处转移、是否手术、化疗方式（术前化疗、术后化疗、维持性化疗、术前+术后辅助化疗）、化疗时间（个周期）、输液港放置时间（天）、输液港放置位置（右侧腋-锁骨下静脉、左侧锁骨下静脉）、化疗前纤维蛋白原水平和其他出凝血情况。

统计学方法   采用SPSS25.0统计软件处理数据。计数资料采用χ²检验或Fisher确切概率法；符合正态分布的计量资料使用两独立样本t检验，不符合正态分布的计量资料使用两独立样本的非参数检验。按照有无发生输液港相关性血栓使用单因素和多因素Logistic回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

患者一般情况   274例患者中，男性134例，女性140例，年龄25~78岁，平均（60.4±11.2）岁。其中有256位（93.4%）患者输液港导管放置在右侧腋-锁骨下静脉，18位（6.6%）患者放置在左侧锁骨下静脉。所有患者的肿瘤种类达23种，包括乳腺癌56例，肺癌37例，胰腺癌32例，胃癌31例，结肠癌30例，食管癌20例，直肠癌15例，胆囊癌15例，胸腺瘤9例，胆管癌6例，卵巢癌4例，鼻咽癌4例，输尿管癌3例，喉癌2例，十二指肠癌2例，肛管癌1例，肾盂癌1例，阑尾癌1例，壶腹癌1例，睾丸癌1例，肾癌1例，子宫内膜癌1例，宫颈癌1例。

危险因素分析   274位患者共有35例（12.8%）发生输液港导管相关血栓，根据单因素分析结果（表 1），将远处转移（P=0.020）、化疗方式（P=0.040）、化疗前纤维蛋白原（P=0.002）、化疗时间周期（P=0.023）、输液港放置时间（P=0.050）纳入多因素比较。

将单因素分析证实为可能影响因素纳为自变量，以患者是否发生血栓为因变量（未发生血栓组=0，发生血栓组=1），同时纳入性别和年龄矫正混杂因素，进行逐步Logistic回归分析，结果发现有远处转移（P=0.016，OR=3.013）、化疗前纤维蛋白原≥400 mg/dL（P=0.004，OR=3.226）、新辅助+辅助化疗方式（P=0.046，OR=26.286）为使用输液港的肿瘤化疗患者发生输液港导管相关血栓的可能独立危险因素（表 2）。

随访结果   35例输液港相关血栓患者中，D二聚体≥0.8 mg/L者20例，D二聚体 < 0.8 mg/L者15例。随访到患者32人，其中到诊随访6人，电话随访26人，10 mg/d抗凝的患者中2例失访，20 mg/d抗凝的患者中1例失访。随访患者均无局部血栓加重、肺栓塞、导管相关感染表现，且均未提前拔除输液港。10 mg/d抗凝的患者中有1例出现肠道出血停药，1例轻微的牙龈出血和1位轻微的鼻黏膜出血。6例门诊随访患者中，5例复查B超发现血栓变小或消失，1例患者血栓无明显增大。1例患者曾在检查发现血栓后的3个月内2次复查锁骨下静脉彩超，在多普勒超声下发现附壁血栓消失，鉴于该患者严格遵从医嘱服药，且没有肺栓塞等症状体征，推测该附壁血栓溶解。1例患者发现血栓为条索状中等回声长约20 mm，复查血栓为12 mm×2.5 mm条索状中等回声。1例患者发现血栓时血栓大小为8 mm×5 mm，复查时为7 mm×3 mm。1例患者复查B超发现附壁血栓长短径均减小3 mm。1例患者抗凝治疗前血栓大小为12 mm×2 mm，抗凝治疗后为11 mm×3 mm，无增大趋势。1例患者抗凝治疗前血栓大小为5.1 mm×1.8 mm，抗凝治疗后血栓消失。6例患者都严格遵从医嘱服药，说明3个月的利伐沙班抗凝治疗是有效的。电话随访的1位患者去世，死因不明。随访中有22位患者一直坚持服药，10位患者未坚持服药，停药原因有复查彩超后血栓消失（1例）、症状消失（3例）、未重视（1例）、肠道出血（1例）、肝功能下降（1例）、药物未续配（2例）及化疗副反应无法进食（1例）。

植入式静脉输液港由一根导管和一个港座组成，医师通过手术将以上装置埋入左侧或右侧胸壁皮下，将导管头端插入右侧腋-锁骨下静脉或左侧锁骨下静脉并沿此进入上腔静脉内，化疗患者通过此路径输入化疗药物治疗。当代的输液港装置为患者采血以及药物治疗提供了可靠途径且提高了化疗患者的生活质量。然而，由于肿瘤患者的血液高凝状态，植入异物增加了此类患者静脉血栓的发生率^[7]。虽然和以往的PICC管相比，PORT持续化疗已经显著降低了导管相关血栓的发生率，但输液港导管相关静脉血栓是此类患者的常见远期并发症^[8-9]，有文献报道输液港导管相关血栓发生率约为7.5%~10%^[10-14]，本研究为12.8%，血栓发生率提高的原因可能为：首先，东西方人种遗传背景的不同可能影响血栓发生率；其次，以往的研究多探讨同一类肿瘤患者，而本研究则涉及多种肿瘤类型；最后，样本量大小可能影响血栓发生率的统计。

在预防这类血栓方面，有研究者尝试使用低分子肝素和华法林预防性治疗带有PORT的肿瘤患者，但仍缺乏可靠的依据来证明此预防性治疗能降低导管相关血栓的发生率和严重程度^[15-16]。由于没有研究表明预防性抗凝并不能明显减少PORT相关血栓发生，我们考虑预防抗凝可能并不适用于所有PORT植入患者，所以需要筛选出有高危因素的患者来开展针对剂量的抗凝预防。经过单因素和多因素分析显示，有远处转移、化疗前纤维蛋白原≥400 mg/dL、新辅助+辅助化疗方式是发生输液港导管相关血栓的可能独立危险因素。有远处转移的患者往往处于肿瘤晚期，且有研究显示凝血因子V是肿瘤细胞转移潜能的重要决定因素^[17]，因此推测有远处转移的患者凝血因子V水平会增高，增强血液高凝状态，使得静脉血栓栓塞（venous thrombus embolism，VTE）发生风险升高，从而增加输液港导管相关血栓发生的风险。而纤维蛋白原≥400 mg/dL意味着血液高凝，因此会明显增加输液港导管相关血栓的发生风险。新辅助+辅助化疗相比单纯术前化疗输液港导管相关血栓的风险更高。我们考虑原因如下：首先是许多化疗药物与静脉血栓有关，有研究显示，他莫昔芬会使VTE风险增加2~7倍^[18]，免疫调节亚胺类药物（如沙利度胺），在与糖皮质激素或其他化疗药物联合使用时，可使肿瘤患者VTE的风险增加10%~40%^[19]。其次，研究表明化疗本身、中心静脉置管、住院等因素也是肿瘤患者发生静脉血栓的高危因素，而术前+术后化疗显然会从这几方面增加血栓形成的风险^[20]。因此，临床上应重视已有远处转移、化疗前纤维蛋白原≥400 mg/dL、使用新辅助+辅助化疗方式的PORT植入肿瘤化疗患者，尽可能加强对此类人群的出凝血检查和早期输液港导管相关血栓的筛查。必要时尽早启动抗凝，也可以对存在这些高危因素的PORT植入患者使用预防剂量的抗凝药物。

对于导管相关性血栓的治疗，有研究者在短时间内通过导管输注溶栓药物，88%的概率能恢复导管通畅性和功能^[21]，还有经股静脉入路使用套圈剥除导管附壁血栓^[22-23]。本研究参考文献后发现：首先，PORT相关血栓形成后，若导管通畅且未合并感染，无需移除导管^[24-26]；其次，从多数无症状的化疗患者中取出输液港会减少患者化疗的一个重要途径，增加了在新位置放置新输液港引起并发症的风险；最后，根据美国血液学会建议，推荐对于中心静脉导管相关静脉血栓患者使用至少3个月的口服抗凝药^[27]，因此新型口服抗凝药的使用指征明确。所以，我们保留了导管，且决定使用新型口服抗凝药利伐沙班的保守抗凝治疗。而我们使用上述抗凝治疗策略的原因是：第一，美国血液学会推荐肿瘤患者的VTE短期和长期均使用口服抗凝药治疗（利伐沙班、阿哌沙班）^[27]。第二，国内指南如中国临床肿瘤学会的《肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南》提到利伐沙班对肿瘤VTE的抗凝应用，其中利伐沙班10 mg/d属于预防剂量，而20 mg/d属于治疗剂量^[28]。因此我们采用的抗凝策略是在此基础上依照D二聚体水平高低采用预防剂量或者治疗剂量的利伐沙班：对于D-二聚体阴性 < 0.8 mg/L的患者，考虑其为可能以往有过血栓或者有血栓复发风险的患者，为预防血栓发生采取预防剂量的利伐沙班（10 mg/d口服）进行抗凝；对于D-二聚体阳性≥0.8 mg/L的患者，考虑其为新发血栓患者，因此使用治疗剂量的利伐沙班（20 mg/d口服）进行抗凝。根据随访结果，可以认为目前的抗凝治疗策略是有效安全的，可以为临床上处理这类患者提供一定的参考依据。

本研究存在样本量不够大、部分患者失访等不足。后续需要继续扩充样本量，跟进剩余患者的随访。

综上，本研究结果提示，临床医师应该加强对化疗前纤维蛋白原≥400 mg/dL、有远处转移、化疗方式为新辅助+辅助化疗的患者的输液港导管相关血栓的筛查，对于D-二聚体 < 0.8 mg/L的患者可以口服10 mg/d的利伐沙班，对于D-二聚体≥0.8 mg/L的患者可以口服20 mg/d的利伐沙班抗凝。希望此研究能为临床诊治使用输液港的肿瘤化疗患者防治输液港导管相关血栓提供临床价值和临床思路。

作者贡献声明  周振宇  文献搜集，数据采集，统计分析，论文撰写和修订。顾喜喜  项目管理，可行性分析，论文修订。鲍旭霞  数据采集，执行调查，论文修订。夏罕生  技术支持，数据采集和分析，论文修订。范越  监督指导，论文修订。虞奋  监督指导，项目管理，论文修订。史振宇  设计与构思，可行性分析，项目管理，监督指导，论文修订。

利益冲突声明  所有作者均声明不存在利益冲突。