2022, Vol. 49
2. 上海市儿童医院重症医学科 上海 200062;
3. 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心重症医学科 上海 200127;
4. 上海交通大学医学院附属新华医院重症医学科 上海 200092
2. Intensive Care Unit, Children's Hospital of Shanghai, Shanghai 200062, China;
3. Intensive Care Unit, Shanghai Children's Medical Center, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200127, China;
4. Intensive Care Unit, Xinhua Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200092, China
脓毒症是感染引起的宿主危及生命的器官功能障碍，也是危重症儿童死亡的重要原因之一[1-2]。在2012年拯救脓毒症运动指南及儿童脓毒性休克和脓毒症相关器官功能障碍国际指南中均提出，对于脓毒症休克患儿须采取积极合适的治疗手段，例如早期识别、液体复苏、抗感染等，以减少相关脏器的损伤[3-4]。而脓毒症本质是对感染的免疫应答引起的全身炎症因子风暴而导致组织受损。有效控制脓毒症炎症因子，有助于恢复免疫平衡，从而降低脓毒症死亡率。
连续性血液净化（continuous blood purification，CBP）是一种体外生命支持手段，初期用于单纯肾脏替代现已应用于危重症领域疾病的救治。根据其滤器的特点以及模式的设定，可用于清除体内不同大小的分子及毒素[5]。CBP可用于对利尿剂无效或需要液体管理的脓毒症患儿，从而维持体液平衡[4]。但对于CBP在脓毒症中的实践并不止于此。Ronco等[6]研究发现高容量血液滤过可减轻脓毒症休克患者的死亡率。然而在之后的随机对照试验研究中，并未发现其在脓毒症休克治疗的优越性[7-8]。但对于血液净化治疗脓毒症的疗效探索并未止步。
本研究拟探索CBP对于脓毒症休克患儿的疗效，从而评估CBP对于脓毒症休克患儿的适用性。同时进一步探索CBP对于不合并急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的脓毒症休克患儿的有效性。
资料和方法研究对象 前瞻性收集并分析复旦大学附属儿科医院、上海市儿童医院、上海儿童医学中心以及上海交通大学医学院附属新华医院2019年1月至2020年12月收治的80例脓毒症休克患儿的病历资料，包括人口学资料、治疗方案、实验室检查及预后。患儿脓毒症休克诊断参考《2005年国际儿童脓毒症共识会议》。纳入标准：（1）48 h内诊断为脓毒症休克；（2）年龄18岁以下。排除标准：（1）入PICU后24 h内死亡；（3）治疗期间合并体外膜氧合治疗。
所有患儿均符合CBP治疗指征，符合中国医师协会重症医学医师分会儿科专家委员会2012年发布的《连续血液净化治疗儿童严重脓毒症的专家共识》[9]。根据是否行血液净化治疗分为血液净化组（CBP组）和对照组（Con组）。对照组患儿达到脓毒症休克诊断标准，但患儿家属拒绝行血液净化治疗。根据患儿28天结局预后，分为存活组和死亡组。根据脓毒症休克患者是否合并AKI，分为脓毒症AKI组和脓毒症非AKI组。本研究通过复旦大学附属儿科医院伦理委员会批准（批件号：复儿伦审2018-219号），并在其他分中心伦理委员会备案。所有患者监护人均签署知情同意。
研究方法 所有脓毒症休克患儿均行常规抗感染、休克复苏、血管活性药物等治疗。机械通气采用保护性通气策略和个体化镇静镇痛。
采用瑞典Prismaflex、德国费森尤斯和日本旭化成的连续性血液净化设备及相应的耗材（AN69、M60、ST100或AV400S）。一般采取前置换方式，模式采取连续性静脉静脉血液透析滤过（continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF）和连续性静脉静脉血液滤过（continuous venovenous hemofiltration，CVVH），并采用相应的置换液和透析液。血流速度3~5 mL·kg‒1·min‒1，超滤液0~2 mL·kg‒1·min‒1。可采取肝素和枸橼酸抗凝两种方式，肝素抗凝监测部分活化凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time，APTT）及活化凝血时间（activated clotting time，ACT），枸橼酸钠抗凝监测血气及电解质。血管通路结合患儿自身情况可采取双侧颈内及股静脉置管。每次血液净化时间为12~24 h，血液净化间隔时间根据临床病例个体化调整。
收集患儿年龄、性别、体重、合并基础疾病等基本资料，诊断脓毒症后24 h内实验室检查指标，包括白细胞、C反应蛋白（C reaction protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、乳酸，凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、APTT、肌酐（creatinine，CR）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN），同时收集对照组常规治疗以及血液净化组治疗7天后的相应实验室数据。收集血液净化组行血液净化的治疗参数：模式、治疗时间、治疗次数、血流速度、置换液速度以及抗凝方式。记录机械通气时间及血管活性药物指数（vasoactive inotrope score，VIS）。收集患儿PICU住院时间、器官功能障碍合并个数和28天结局。分析比较两组的数据，同时分析血液净化组治疗参数对预后的影响。
统计学分析 通过Access 2007进行双人数据录入。采用SPSS 23.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料用x±s表示，两组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，两组间比较采用非参数秩和检验。计数资料采用例或率表示，组间比较采用χ2检验。采用二元Logistic回归分别分析患者死亡相关的危险因素。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果一般资料 2019年1月至2020年12月，4家中心共收集患儿93例，排除13例，纳入80例，其中血液净化组59例，对照组21例。血液净化指征详见图 1。血液净化组器官功能障碍个数高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.01）。两组患儿性别、年龄、基础疾病、是否合并AKI、是否机械通气以及血管活性药物评分（vasoactive inotrope score，VIS）差异无统计学意义（表 1）。
|
| ECMO：Extracorporeal membrane oxygenation；CBP：Continuous blood purification group；AKI：Acutekidneyinjury；ARDS：Acute respiratory distress syndrome；MODS：Multiple organ dysfunction 图 1 患儿纳排流程及血液净化指征 Fig 1 Flowchart of patients with septic shock enrolled in this study |
| [n(%) or M(P25, P75)] | |||||||||||||||||||||||||||||
| Parameters | Con group（n=21） | CBP group（n=59） | χ2/Z | P | |||||||||||||||||||||||||
| Gender | |||||||||||||||||||||||||||||
| Male | 11（52.4） | 33（55.9） | 0.079 | 0.779 | |||||||||||||||||||||||||
| Female | 10（47.6） | 26（44.1） | |||||||||||||||||||||||||||
| Age（y） | 0.8（0.4，8.6） | 3.6（1.5，9.0） | 1.381（2） | 0.244 | |||||||||||||||||||||||||
| Weight（kg） | 9（5.4，23.3） | 15.5（9.8，29.0） | ‒0.872（2） | 0.383 | |||||||||||||||||||||||||
| Comorbid conditions | 9（42.9） | 39（66.1） | 3.487 | 0.062 | |||||||||||||||||||||||||
| Tumor | 5（23.8） | 15（25.4） | |||||||||||||||||||||||||||
| Immunodeficiency | 2（9.5） | 8（13.5） | |||||||||||||||||||||||||||
| Autoimmune diseases | 0（0） | 5（8.5） | |||||||||||||||||||||||||||
| Congenital malformation | 0（0） | 5（8.5） | |||||||||||||||||||||||||||
| Others | 2（9.5） | 6（10.2） | |||||||||||||||||||||||||||
| Combined with AKI | 9（42.8） | 18（30.5） | 0.089 | 1.000（1） | |||||||||||||||||||||||||
| Organ dysfunction | 3（2，4） | 4（3，5） | ‒3.922 | <0.001 | |||||||||||||||||||||||||
| Mechanical ventilation | 15（71.4） | 49（83.1） | 1.308 | 0.253（1） | |||||||||||||||||||||||||
| VIS | 15.0（0，47.5） | 18.7（0.6，49.4） | ‒1.485（2） | 0.138 | |||||||||||||||||||||||||
| Prism Ⅲ | 7.0（2.5，11.0） | 9.0（5.0，12.0） | ‒1.673（2） | 0.094 | |||||||||||||||||||||||||
| Primary infection | 9.193 | 0.107 | |||||||||||||||||||||||||||
| Respiratory | 52.5 | 42.9 | |||||||||||||||||||||||||||
| Intestine | 18.6 | 23.8 | |||||||||||||||||||||||||||
| Blood stream infection | 22.0 | 4.8 | |||||||||||||||||||||||||||
| Central nervous system | 3.4 | 14.3 | |||||||||||||||||||||||||||
| Urinary system | 1.7 | 4.8 | |||||||||||||||||||||||||||
| Others | 1.7 | 9.5 | |||||||||||||||||||||||||||
| 28-d mortality | 12（57.1） | 30（50.8） | 0.246 | 0.620 | |||||||||||||||||||||||||
| ICU stay（d） | 9（6，16） | 12（7，18） | ‒1.549⑵ | 0.121 | |||||||||||||||||||||||||
| （1）Fisher exact test；（2）Z value. AKI：Acute kidney injury；VIS：Vasoactive inotrope score. | |||||||||||||||||||||||||||||
预后情况 血液净化组28天存活率为50.8%，而对照组为57.1%，两组差异无统计学意义（P=0.62，表 1）。患儿死亡的独立危险因素是器官功能障碍个数及合并机械通气（表 2）。血液净化组ICU住院时间中位数为12天，对照组为9天。
| Variable | Adjusted OR（95%Cl） | P |
| Organ dysfunction | 2.726（1.648，4.507） | <0.001 |
| Mechanical ventilation | 33.526（1.598，703.54） | 0.024 |
器官功能 治疗前，对照组患儿心率、血压及乳酸值高于血液净化组（表 3）。经7天治疗后，对照组心率及乳酸变化量高于血液净化组，差异有统计学意义（P=0.015，P=0.008）。两组间血压、凝血功能（APTT、PT）、肾功能（CR、BUN）、呼吸频率、乳酸以及炎症指标（白细胞计数、CRP、PCT）差异无统计学意义（表 4）。
| [M(P25, P75)] | |||||||||||||||||||||||||||||
| Pre-laboratory data | Con group（n=21） | CBP group（n=59） | Z | P | |||||||||||||||||||||||||
| White blood cell（×109/L） | 4.1（1.1，15.0） | 7.4（3.3，18.9） | ‒1.148 | 0.251 | |||||||||||||||||||||||||
| CRP（mg/L） | 47.6（9.2，100.2） | 75.0（32.0，136.8） | ‒1.365 | 0.172 | |||||||||||||||||||||||||
| PCT（ng/mL） | 13.9（5.49，52.34） | 2.1（0.6，15.1） | ‒2.570 | 0.010 | |||||||||||||||||||||||||
| Mean blood pressure（mmHg） | 58.6（50.0，70.0） | 69.0（57.3，78.0） | ‒1.717 | 0.086 | |||||||||||||||||||||||||
| Heart Rate（beat/min） | 160（125，187） | 142（120，166） | ‒1.548 | 0.122 | |||||||||||||||||||||||||
| Respiratory rate（beat/min） | 45（32，50） | 31（28，40） | ‒2.405 | 0.016 | |||||||||||||||||||||||||
| Lactic acid（mmol/L） | 4.1（2.0，6.2） | 1.6（0.9，3.6） | ‒3.151 | 0.002 | |||||||||||||||||||||||||
| Creatinine（µmol/L） | 51（33，126） | 34（21，58） | ‒2.195 | 0.028 | |||||||||||||||||||||||||
| Urea nitrogen（mmol/L） | 6.2（3.9，17.8） | 4.7（3.0，10.1） | ‒1.263 | 0.207 | |||||||||||||||||||||||||
| CRP：C reaction protein；PCT：Procalcitonin. | |||||||||||||||||||||||||||||
| [M (P25, P75)] | |||||||||||||||||||||||||||||
| Changes in value | Con group（n=21） | CBP group（n=59） | Z | P | |||||||||||||||||||||||||
| White blood cell（×109/L） | 6.0（‒5.9，20.8） | 0.1（‒6.9，4.4） | -1.513 | 0.130 | |||||||||||||||||||||||||
| CRP（mg/L） | ‒22.1（‒104.0，9.1） | ‒22.0（‒63.0，0） | -0.070 | 0.944 | |||||||||||||||||||||||||
| PCT（ng/mL） | ‒5.2（‒23.8，1.9） | ‒0.4（‒4.1，0.3） | -0.988 | 0.323 | |||||||||||||||||||||||||
| Mean blood pressure（mmHg） | 10.0（‒1.8，23.0） | 1.6（‒12.0，9.3） | -1.728 | 0.084 | |||||||||||||||||||||||||
| Heart rate（beat/min） | ‒43（‒103，-7） | ‒15（‒39，5） | -2.431 | 0.015 | |||||||||||||||||||||||||
| Respiratory rate（beat/min） | ‒14（‒18，0） | ‒6（‒15，0） | -0.464 | 0.642 | |||||||||||||||||||||||||
| Lactic acid（mmol/L） | ‒2.1（‒4.3，0.2） | 0.4（‒0.7，0.9） | -2.672 | 0.008 | |||||||||||||||||||||||||
| APTT（s） | 1.9（‒37.5，11.0） | ‒2.5（‒13.1，8.1） | -0.166 | 0.868 | |||||||||||||||||||||||||
| PT（s） | ‒0.7（‒11.0，2.2） | ‒0.7（‒2.3，1.9） | -0.570 | 0.569 | |||||||||||||||||||||||||
| Creatinine（µmol/L） | ‒17.2（‒40.4，9.8） | ‒7.0（‒19.4，11.0） | -1.072 | 0.284 | |||||||||||||||||||||||||
| Urea nitrogen（mmol/L） | 0.1（‒13.4，1.6） | ‒0.7（‒3.4，1.4） | -0.014 | 0.989 | |||||||||||||||||||||||||
| CRP：C reaction protein；PCT：Procalcitonin；APTT：Activated partial thromboplastin time；PT：Prothrombin time. | |||||||||||||||||||||||||||||
血液净化治疗参数对预后的影响 血液净化组中，合并AKI的患儿占30.5%，在死亡组分布高于存活组，差异有统计学意义（P=0.019）。采用CVVH模式12例（20.3%），采用CVVHDF模式47例（79.7%）。患儿的治疗参数（血流速度、置换液速度、治疗时长、治疗次数、抗凝方式）在存活组和死亡组分布差异无统计学意义（表 5）。
| [n(%) or M (P25, P75)] | |||||||||||||||||||||||||||||
| Parameters | Total（n=59） | Survival（n=30） | Death（n=29） | χ2/Z | P | ||||||||||||||||||||||||
| Combined with AKI | 18（30.5） | 5（16.7） | 13（44.8） | 5.516 | 0.019 | ||||||||||||||||||||||||
| CVVHDF | 47（79.7） | 22（73.3） | 25（86.2） | 1.508 | 0.219 | ||||||||||||||||||||||||
| Blood flow rate（mL·kg‒1·min‒1） | 3.5（2.7，4.2） | 3.4（2.8，4.3） | 3.7（2.7，4.2） | -0.038（1） | 0.970 | ||||||||||||||||||||||||
| Replacement fluid rate（mL·kg‒1·min‒1） | 33.0（29.0，37.5） | 33.5（30.0，38.4） | 31.5（26.9，36.4） | -0.660（1） | 0.509 | ||||||||||||||||||||||||
| Blood purification time（s） | 34.0（21.0，58.0） | 33.0（24.0，51.3） | 36.0（16.5，68.8） | -0.880（1） | 0.379 | ||||||||||||||||||||||||
| Times of treatment | 2（1，4） | 2（1，3） | 2（1，4） | -1.645（1） | 0.100 | ||||||||||||||||||||||||
| Heparin | 51（86.4） | 26（86.7） | 25（86.2） | 0.003 | 0.959 | ||||||||||||||||||||||||
| （1）Z value. AKI：Acute kidney injury；CVVHDF：Continuous venovenoushemodiafiltration. | |||||||||||||||||||||||||||||
血液净化治疗对脓毒症非AKI患儿的疗效 对于脓毒症休克非AKI患儿，乳酸及APTT的变化量在对照组高于血液净化组（P < 0.05）。两组间炎症指标（白细胞计数、CRP、PCT）、心血管功能（心率、血压）、肾功能（CR、BUN）、呼吸频率变化值差异无统计学意义（表 6）。
| [n(%) or M(P25, P75)] | |||||||||||||||||||||||||||||
| Items | Con-sepsis without AKI（n=12） | CBP-sepsis without AKI（n=41） | χ2/Z | P | |||||||||||||||||||||||||
| 28-d mortality | 9（75.0） | 25（60.9） | 0.794 | 0.502（1） | |||||||||||||||||||||||||
| Comorbid conditions | 6（50.0） | 24（58.5） | 0.275 | 0.600 | |||||||||||||||||||||||||
| Mechanical ventilation | 8（66.7） | 33（80.5） | 1.012 | 0.434（1） | |||||||||||||||||||||||||
| The number of organ dysfunction | 2.5（2.0，3.8） | 3（2，4） | -1.323（2） | 0.186 | |||||||||||||||||||||||||
| Changes of white blood cell（×109/L） | -0.37（-10.6，12.1） | 0.8（-2.9，4.6） | -0.024（2） | 0.981 | |||||||||||||||||||||||||
| Changes of CRP（mg/L） | -26.6（-96.2，-0.2） | -22.0（-53.0，0） | -0.271（2） | 0.787 | |||||||||||||||||||||||||
| Changes of PCT（ng/mL） | -5.2（-23.8，1.5） | -0.5（-3.7，0） | -0.897（2） | 0.383 | |||||||||||||||||||||||||
| Changes of lactic acid（mmol/L） | -4.2（-6.65，-2.55） | 0.4（-0.6，0.9） | -3.891（2） | <0.001 | |||||||||||||||||||||||||
| Changes of mean blood pressure（mmHg） | 10.0（2.8，23.0） | 3.7（-4.3，13.5） | -1.717（2） | 0.086 | |||||||||||||||||||||||||
| Changes of heart rate（beat/min） | -41（-74，-4） | -15（-39，-4） | -1.323（2） | 0.186 | |||||||||||||||||||||||||
| Changes of respiratory rate（beat/min） | -15（-21，-1） | -5（-14，0） | -1.178（2） | 0.239 | |||||||||||||||||||||||||
| Changes of APTT（s） | -36.3（-43.1，6.9） | -3.5（-12.3，4.5） | -1.972（2） | 0.049 | |||||||||||||||||||||||||
| Changes of PT（s） | -8.2（-15.5，1.6） | -1.1（-2.5，1.1） | -1.386（2） | 0.166 | |||||||||||||||||||||||||
| Changes of creatinine（µmol/L） | -17.0（-23.5，8.9） | -7.0（-12.3，4.8） | -0.723（2） | 0.469 | |||||||||||||||||||||||||
| Changes of urea nitrogen（mmol/L） | 0.3（-9.6，1.5） | -0.9（-2.5，1.1） | -0.374（2） | 0.708 | |||||||||||||||||||||||||
| （1）Fisher exact test；（2）Z value. AKI：Acute kidney injury；CRP：C reaction protein；PCT：Procalcitonin；APTT：Activated partial thromboplastin time；PT：Prothrombin time. | |||||||||||||||||||||||||||||
脓毒症是感染引起机体免疫应答，导致炎症因子风暴，从而影响组织器官损伤的一种临床综合征。其目前仍是危重症患儿死亡的主要原因之一。2004—2012年美国43家儿童医院的儿科重症监护室的数据显示脓毒症的患病率可达7.7%[9]。减少脓毒症中各种炎症因子或可改善脓毒症预后。
近年来，我国对于CBP的应用愈加广泛，其中24.3%应用于脓毒症[11]。CBP可清除脓毒症患者机体内的炎症因子，目前疗效较明确的对象是脓毒症合并AKI或液体过负荷的患者，但具体的时机仍未明确[12]。对于脓毒症休克患儿，CBP的治疗仍存在一定争议。
本研究共收集脓毒症休克患儿80例，其中59例在脓毒症休克常规治疗的基础上行CBP治疗。血液净化组28天存活率为50.8%，而对照组为57.1%，未发现CBP治疗脓毒症休克患儿的优越性。同时，对照组和血液净化组的炎症指标在治疗后均下降，但改变差异无统计学意义。李雷雷等[13]发现CBP可以改善严重脓毒症患儿循环功能、氧合功能以及肾功能，但并不改善炎症介质水平及28天生存率。这与我们研究结果相符。但方柯南等[14]发现血液净化可以降低严重脓毒症患儿的死亡率。谢友军等[15]则进一步发现早期血液净化相对常规血液净化虽不能改善预后，但可以快速控制病情，缩短病程，改善免疫。这可能与两组患儿的器官功能障碍个数差异有关。血液净化组患儿的合并器官功能障碍个数高于对照组，这会显著影响患儿预后。经过Logistic回归分析，证实器官功能障碍个数及合并机械通气是死亡的独立危险因素。
相对标准剂量，高容量血液滤过能清除更多的炎症因子，从而改善脓毒症预后，但后续研究结果则并不支持此结论[16]。崔云等[17]发现高容量血液滤过与标准剂量连续性静脉血液滤过治疗严重脓毒症患儿疗效差异并无统计学意义。本研究中59例接受CBP治疗的患儿分别采用CVVHDF模式和CVVH模式，治疗剂量均稍高于标准剂量，但与预后并不相关。近期对于CBP治疗脓毒症的模式并不局限于基本模式，而是着眼于杂合模式，如双重血浆滤过、耦合血浆过滤吸附等。耦合血浆过滤吸附基于血浆吸附，可以非选择性去除炎症因子。大型随机对照试验初步研究虽未发现其可有效降低死亡率，但在亚组分析中发现其有助于改善预后[18]。因此，后续可以将其他杂合模式用于治疗脓毒症休克。
目前CBP治疗脓毒症的对象主要是脓毒症合并AKI患儿或是脓毒症休克患儿，对于不合并AKI的脓毒症休克患儿关注度较少。在本研究中，CBP治疗脓毒症休克非AKI患儿相对对照组疗效并不明显，28天存活率差异无统计学意义，炎症指标、心血管及肾功能等的变化量在对照组和血液净化组差异亦无统计学意义。由此说明对于脓毒症休克非AKI患儿行CVVHDF模式或CVVH模式的CBP治疗并无益处。另外，本研究发现对照组的乳酸及APTT下降值高于血液净化组，差异有统计学意义（P=0.015，P=0.008）。对于乳酸，可能原因为血液净化组在经过常规治疗后有所改善，后行CBP治疗则改善不明显。而APTT改变可能与血液净化组行CBP治疗需要肝素抗凝，故其下降值低于对照组。对于此类患儿，需要进一步研究以证实CBP的有效性。
本研究存在以下局限性：（1）未考虑CBP治疗脓毒症休克产生的相关并发症，后续研究中需要对其进行记录，并分析并发症对于预后的影响；（2）炎症指标未包含拓展至细胞因子，后续研究需要进一步明确CBP前后细胞因子的变化。
对于脓毒症休克患儿，CBP采用单一模式治疗并不能改善预后，且对炎症指标、心血管功能、肾功能等的改善并不明显，将其用于脓毒症非AKI患儿，仍待商榷。
作者贡献声明 应佳云 数据整理和分析，论文撰写和修订。王莹，朱晓东，张育才 数据收集。陈伟明，陆国平 研究设计，论文修订。
利益冲突声明 所有作者均声明不存在利益冲突。
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