2022, Vol. 49
2. 复旦大学附属华山医院射波刀治疗中心 上海 201206;
3. 复旦大学神经外科研究所 上海 200032
2. Cyberknife Center, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 201206, China;
3. Institute of Neurosurgery, Fudan University, Shanghai 200032, China
肥厚型心肌病是一种常见的遗传性心脏病，全球患病率约0.2%[1-2]。肥厚型心肌病可引起心律失常及恶性心律失常相关的心源性猝死、心功能不全、心房颤动及其相关的心源性卒中等并发症，显著降低患者寿命[3]。
目前，肥厚型心肌病的治疗主要包含对症治疗和室间隔减容两方面[4]。室间隔减容常见的方法包含酒精消融和心肌切除术[5]。然而，酒精消融可能引起永久的三度房室传导阻滞，患者需植入永久起搏器治疗；且个体疗效不确定，部分患者可能需要反复的介入治疗，而部分患者可能出现新发的室性心律失常[6]。心肌切除术虽疗效更好，但属于外科手术，创伤较大，伴随着更高的围手术期风险和更长的住院时间，可能引起新发的左束支传导阻滞，加重心功能不全[7]。此外，两种治疗方法都可能引起患者心源性猝死，总体风险较高[8]。因此，临床上需要一种新的方法，既安全又能有效地完成室间隔减容。
放射治疗在临床上多用于肿瘤的治疗[9]。立体定向放射治疗，是近年来随着影像定位科技及肿瘤放射物理学发展而兴起的一项技术，它通过实时数字影像精确引导定位，由高剂量、低分割的射线对病灶产生生物学效应，最终达到治疗作用[10]。除肿瘤外，已有研究对立体定向放疗在心律失常、难治性高血压等心脏疾病的应用进行了探索，取得了良好的临床疗效与安全耐受性[11-12]。既往研究提示，胸部肿瘤放疗的电离辐射可诱导心肌细胞凋亡或坏死，因此立体定向放疗可能成为肥厚型心肌病室间隔减容的潜在手段[13]，但目前国内外尚缺乏相应研究。
为验证立体定向放疗技术对肥厚型心肌病的治疗效果，本研究从细胞、动物及临床个体水平分别进行了探索，以期为肥厚型心肌病的治疗提供新的手段。
资料和方法心肌细胞培养及射波刀照射 细胞及动物实验通过复旦大学伦理委员会审批(201802141S)。新生SPF级SD(Sprague-Dawley)大鼠12只，0~3天龄，雌雄不限，体质量3~5 g，经异氟烷吸入麻醉处死后，快速游离其心脏，将心尖部组织剪碎成约1 mm3大小，加入3~5 mL消化酶(0.125%胰蛋白酶+0.1% Ⅰ型胶原蛋白酶+0.03% Ⅱ型胶原蛋白酶，以无钙、镁离子HBSS溶液配制)，37 ℃消化5~10 min，静置后收集上清液；之后反复向剩余组织块加入消化酶，重复上述步骤直至完全消化。
经200目细胞筛过滤，525×g离心10 min，弃去上清液，以含10%FBS的DMEM培养基重悬细胞，接种于培养皿，于37 ℃、5%CO2培养2 h，通过差速贴壁分离法去除混杂的成纤维细胞，移出含有心肌细胞的上清液；调整心肌细胞密度在2×105/mL，接种至六孔细胞培养板，以含10% FBS的DMEM培养基，于37 ℃、5% CO2培养箱中培养。培养至第3天，进行体外射波刀照射。六孔板置于治疗床，激光定位至六孔板几何中心，辐照范围全覆盖六孔板，剂量率954.7 MU/min，对3组细胞按照20、30、40 Gy的单剂量照射，完成后继续至37 ℃、5% CO2培养箱中培养。分别在照射后24、48及72 h后于倒置差相显微镜下观察。在每个时间点，每组心肌细胞的观察至少覆盖5个不重叠的视野，搏动频率至少观察计数1 min。
家兔肥厚型心肌病模型的建立 取普通级成年新西兰大耳兔26只，雄性，6月龄，体质量1.95~2.25 kg，随机分成2组，其中空白对照组5只，肥厚型心肌病造模21只。造模组按照0.3 mg·kg-1·d-1的剂量缓慢注射异丙肾上腺素，空白对照组按照同等体积(3 mL·kg-1·d-1)注射生理盐水。如此连续注射7天，后观察7天。造模完成后，各组家兔运至华山医院心超室进行检查，扫描深度3~5 cm，扫描频率11.4 MHz，配合改变家兔不同体位及探头角度以求得到最佳图像，按照美国超声心动图学会指南及标准，测量舒张末期室间隔厚度(interventricular septal diameter，IVSD)、舒张末期左室后壁厚度(left ventricular enddiastolic diameter，LVPWD)和左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)，取二者平均值后得出结果；根据Devereux改良ASE-Cube公式计算左心室重量(left ventricular mass，LVM)：LVM=0.8×{1.04×[(LVEDD+LVPWD+IVSD)3–LVEDD3]}+0.6，其中各心超参数单位为厘米(cm)，左心室重量为克(g)。与空白对照组相比，造模组的IVSD及左心室重量/体质量比值(LVM/BW)有显著增加者即为造模成功，纳入后续实验。
肥厚型心肌病家兔的在体射波刀治疗 心超验证造模成功1周后，所有家兔运至我院CT室，麻醉成功后，固定同时四肢备皮后粘附CT机心电图电极；注射碘帕醇注射液370 mg I/mL，剂量2 mL/kg，流速0.2 mL/s；采用回顾性心电门控技术；以管电压70 kV、管电流174~250 mA、层厚1.00 mm、增强CT延迟时间20 s进行增强CT扫描自气管分叉处至上腹部，定位室间隔，关注室间隔及左心室显像情况留存CT影像图像，通过RadiAnt DICOM Viewer 5.5.1软件分析，测量每个平面IVSD。
心脏增强CT完成后，在射波刀数据管理工作站融合各图像，勾画自主动脉瓣下二腔心出现至消失的各个短轴切面内完整左心室(包括室间隔及左心室游离壁)，得出照射靶区体积。勾画结束后，确定邻近危及器官，根据每组照射剂量(20/30/40 Gy)完成物理计划制定，处方等剂量线设置为70%，传输至治疗执行系统。
家兔固定后，通过将实时采集的X射线影像与心脏CT增强的计划影像比对，获得脊柱位置的六维误差，通过系统自动计算结合肉眼观察调整治疗床，最终使摆位误差在容纳范围内(1 mm/1°)；应用X-Sight脊柱追踪模式进行射波刀照射；治疗完成后待家兔苏醒，送回饲养。每日观察记录家兔精神状态、饮食饮水、大小便及照射区域皮肤情况。射波刀治疗4周后，所有家兔复查超声心动图，测量舒张末期室IVSD、LVPWD和LVEDD，并应用ELISA法测量血清TnI及NT-proBNP。
射波刀治疗肥厚型心肌病的临床初探 本研究为单中心探索性研究，旨在探索射波刀对肥厚型心肌病治疗的安全性与有效性。临床试验批号(2020)临审第(1037)号，并在中国临床试验中心注册(注册号ChiCTR2000036811)。自2021年1月1日起，共纳入5例符合入排标准的患者，患者均来自我院心内科。如出现任何一例严重不良事件(serious adverse event，SAE)，即提前中止本研究；如未出现SAE，则继续序贯入组至5例。
纳入标准 (1)根据中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南规定，符合肥厚型心肌病诊断的患者，即：出现下列至少一项不能解释的呼吸困难、胸痛、发力、心悸、晕厥、心电图提示异常或收缩期杂音；经超声心动图和/或心肌磁共振发现包含室间隔在内的左室壁任何节段或多个节段厚度≥15 mm。排除引起心脏负荷增加的其他疾病，如高血压、心脏瓣膜病等其他原因者。(2)有能力知情同意并自愿依从本试验的随访及评估程序，并签署书面的知情同意书，签署知情同意时年龄在18~90岁，性别不限。(3)患者接受指南推荐的药物治疗方案至少3个月效果不佳或有严重不良反应(包括足量的β受体阻滞剂，或维拉帕米、丙吡胺、硝酸盐类药物和磷酸二酯酶抑制剂)，纽约心功能分级(NYHA)Ⅱ级及以上。(4)对于梗阻性患者存在不符合手术指征或拒绝经皮室间隔心肌消融术、外科室间隔心肌切除术、双腔起搏器治疗，或上述治疗失败。(5)不合并可能导致患者生存预期低于6个月的重大疾病。(6)既往无胸廓内放射治疗史。(7)女性受试者必须满足下列条件：非妊娠状态及哺乳期；有生育可能性者，筛选时血清妊娠检测结果为阴性，且同意整个研究期间采取严格的避孕措施；无生育可能性者(子宫切除史，输卵管切除或结扎，停经 > 1年)。
排除标准 (1)临床诊断不能排除高血压、肢端肥大、嗜铬细胞瘤等疾病引起的心肌肥厚、合并主动脉狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜、风湿性心脏病等瓣膜病，或他克莫司、羟氯喹、类固醇导致导致的心肌肥厚者；(2)合并纵隔及肺内病变；(3)由于造影剂过敏或其他原因无法行CTA及心脏MRI检查者；(4)合并未能控制的甲亢或肝肾功能明显异常、肿瘤性疾病等情况者；(5)多个束支传导阻滞、Ⅱ°房室传导阻滞及以上者；(6)具有放射治疗禁忌证，如患者影像质量过低不能满足靶区剂量精度要求者；(7)同期参加其他临床试验者；(8)不能知情同意或拒绝参加本试验者。
所有受试者术前接受标准肥厚型心肌病药物治疗，记录受试者人口学及其他基线资料，应用堪萨斯城心肌病问卷(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ)进行患者自评量表完成生活质量评估；完善辅助检查排除相关禁忌证，并完善多时相高分辨率心脏增强CT、及超声心动图(含室壁活动分析)，所有数字图像传输至复旦大学附属华山医院东院射波刀治疗中心，由心内科医师及肿瘤放疗科医师共同进行靶区勾画。在射波刀数据管理工作站融合各图像，勾画室间隔左侧面区域，并在5个时相上进行区域修正，得出照射靶区体积。勾画结束后，配合专业肿瘤放射物理师确定邻近危及器官，根据每组照射剂量(15 Gy)完成物理计划制定，处方等剂量线设置为70%，传输至治疗执行系统。并于CyberKnife G5(VSI)立体定向射波系统执行单次15 Gy的室间隔立体定向射波治疗。术后第3天复查心超，心肌标志物、肾功能、cTnT、NT-proBNP。观察并记录可能的不良事件。并于术后4周进行随访，复查心电图、超声心动图和KCCQ生活质量评估。
统计学方法 计数资料以x±s表示，采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。首先进行正态分布分析及方差齐性检验，随后符合正态分布且方差齐性的两组数据之间采用独立样本t检验，方差不齐时两组数据采用Mann-Whitney检验；多组数据之间采用单因素或双因素方差分析(One-Way/Two-Way ANOVA)，事后多重分析采用Bonferroni法及LSD(Least Significant Difference)法；配对数据采取配对样本t检验。P < 0.05为差异具有统计学意义。
结果乳鼠心肌细胞体外放射结果 以20、30及40 Gy单剂量照射梯度，对原代培养第3天的乳鼠心肌细胞进行体外射波刀放射，照射后24、48及72 h后的心肌细胞自发性搏动频率如图 1所示，心肌细胞形态如图 2所示。
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| 图 1 细胞实验中不同放射剂量照射后心肌细胞自发性搏动频率 Fig 1 Spontaneous beating of myocardial cell in groupsunder 20, 30 and 40 Gy irradiation in cell experiment |
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| A: 24 h after radiation; B: 48 h after radiation; C: 72 h after radiation. 1: 20 Gy; 2: 30 Gy; 3: 40 Gy. 图 2 细胞实验中不同照射剂量及时间后心肌细胞光镜下(×100)表现 Fig 2 Myocardial cell under light microscope (×100) in cell experiment under different time and irradications |
从细胞搏动频率角度，各组心肌细胞于体外照射24~72 h后的自发性搏动频率均随时间推移而增长，未有广泛的心肌细胞损伤；且40 Gy组可见明显的抑制作用，而20 Gy组抑制作用不明显。辐照后各时间点(24、48、72 h后)，40 Gy组与20 Gy组相比搏动频率差异均具有统计学意义。
从细胞形态角度，各组心肌细胞于体外照射24~72 h后均随时间推移逐渐相互融合，呈多角形交织成网状；且20 Gy组于各个时间点均较40 Gy组有更多的自发性搏动区域比例，20 Gy组24 h后约半数视野的细胞存在自发性搏动(40 Gy组约1/3)，20 Gy组48 h后约80%视野细胞(40 Gy组约50%)，20 Gy组72 h后约全视野下细胞(40 Gy组约80%)。
家兔肥厚型心肌病造模结果 二维经胸超声心动图各参数测量结果如图 3所示。造模组对比空白对照组IVSD、LVM、LVM/BW均有显著性增加[IVSD：(2.33±0.28)mm vs.(1.73±0.05)mm，LVM：(2.74±0.33)g vs.(1.84±0.21)g，LVM/BW：1.31±0.17 vs. 0.90±0.10；P均 < 0.01]，证明肥厚型心肌病造模成功。同时，造模组与空白对照组相比，LVPWD[(1.77±0.17)mm vs.(1.53±0.05)mm]及LVEDD[(12.49±0.66)mm vs. (10.63±0.97)mm]亦有显著性增加(P均 < 0.05)。体质量(body weight，BW)与空白对照组无明显差异。连续多普勒图像中可见造模组与空白对照组家兔的左室流出道(left ventricular outflow tract，LVOT)峰值流速并无明显差异，验证所造模型并非肥厚型梗阻性心肌病(hypertrophic obstructive cardiomyopathy，HOCM)。此外，所有心超检查均未见明显的二尖瓣收缩期前向运动(systolic anterior motion，SAM)、瓣膜狭窄或瓣膜返流现象。
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| HCM: Hypertrophic caridomyopathy; IVSD: Interventricular septal diameter; LVPWD: Left ventricular enddiastolic diameter; LVEDD: Left ventricular end-diastolic diameter; LVM: Left ventricular mass; BW: Body weight; (1)P < 0.05. 图 3 空白对照组(Control)与造模组(HCM)家兔超声心动图测量结果 Fig 3 Measurement of rabbit ultrasonic cardiogram in control group and HCM group |
射波刀治疗家兔肥厚型心肌病模型的疗效
经过多次预实验摸索扫描参数(电压70 kV，管电流174~250 mA，层厚1.00 mm，增强CT延迟时间20 s)与碘对比剂方案(碘帕醇注射液370 mg I/mL，剂量2 mL/kg，流速0.2 mL/s)后，心脏增强CT显示双心室腔内对比剂充盈，左右心室对比明显，室间隔显示清晰。通过RadiAnt DICOM Viewer软件测量该9只家兔(造模20~40 Gy组)各个平面上室间隔厚度为(2.49±0.27)mm，对比相应心超测量的结果[(2.38±0.29)mm]，差异无统计学意义(P=0.38)。
完成射波刀物理计划及治疗后，由系统日志读出各组家兔靶区勾画相关指标与脊柱追踪假点率：心脏照射体积为(4.47±0.98)cm3，最大剂量为29 Gy(20 Gy组)、43 Gy(30 Gy组)、57 Gy(40 Gy组)；适形度指数为1.34、新适形度指数为1.35，均匀性指数为1.43，覆盖率为100%；肺部接受70%最大剂量(即20 Gy、30 Gy、40 Gy)照射体积比为0.7%，食管为0。放疗治疗中，脊柱追踪假点率控制于58%~64%，dxAB阈值5.00 mm，drAB阈值5°。
行射波刀治疗4周后，最终共13只家兔(2只空白对照组、2只造模0 Gy组、3只造模20 Gy组、3只造模30 Gy组及3只造模40 Gy组)存活并完成超声心动图复评估。各组家兔死亡原因如下：行增强CT前后，5只造模组家兔意外死亡(其中2只尝试体外金标定位后死亡，1只行心脏增强CT时心电门控发现心律失常后死亡)；1只空白对照组家兔于复查心超前出现精神萎靡，食欲不振后死亡；而辐照组家兔无死亡。
如图 4所示，各指标以相较于射波刀治疗前的基线值改变量(%)表示。对于室间隔厚度(IVSD)改变量，造模20、30及40 Gy组呈负增长，改变量约为-14.0%~-4.4%，且随照射剂量增加改变量绝对值亦增加；而造模0 Gy组与空白对照组呈正增长，改变量约为2.9%~4.6%。与造模0 Gy组相比，仅造模40Gy组具有显著差异(P=0.01)。造模辐照组之间两两比较差异无统计学意义。
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| IVSD: Interventricular septal diameter; LVPWD: Left ventricular enddiastolic diameter; LVEDD: Left ventricular end-diastolic diameter; LVM: Left ventricular mass; BW: Body weight; (1)P < 0.05. 图 4 空白组与各造模组家兔射波刀治疗后复测心超结果 Fig 4 Ultrasonic cardiogram after SBRT in control and HCM groups |
同时，对于LVPWD，造模20~40 Gy组也呈现负增长，但并无明显规律，各造模组与造模0 Gy组比较无显著差异。各组间LVEDD亦无明显变化规律或显著差异。
在LVM/BW改变量上，造模20 Gy、30 Gy及40 Gy组约为-24.5%~-4.3%，造模0 Gy组与空白对照组大致为4.4%~10.3%。与造模0 Gy组对比，造模30 Gy组及造模40 Gy组具有显著差异(P=0.01)。组间两两比较差异无统计学意义。
通过配对样本t检验比较各个辐照组内照射前后的IVSD，造模40 Gy组差异均有统计学意义(P < 0.05)，造模30 Gy组与造模40 Gy组LVM/BW均有显著性改变(P < 0.05)。
对于肌钙蛋白I(TnI)，各组变化量无明显规律，造模20~40 Gy组相较于造模0 Gy组，及组间多重比较均无显著差异。对于N端前脑纳素(NT-proBNP)，各组皆呈现正向增长趋势，但结果类似肌钙蛋白Ⅰ，差异均无统计学意义。
各处死的家兔体质量、精神状态、饮食饮水、大小便及辐照区域皮肤情况均无明显改变。观察各组完整心脏、肺部大体标本，均无明显心室壁穿孔、心室壁瘤及肺部炎症；剪开心尖部显示双心室腔及室间隔结构，未见室间隔穿孔。
同时，光镜下观察各组细胞病理改变，可见造模0 Gy组心脏组织的心肌纤维排列整齐，间质无明显炎症细胞浸润及纤维细胞增生；肺部组织表现正常，无明显纤维素样渗出或炎症细胞浸润。对于造模40 Gy组，靶区与非靶区心脏组织的心肌纤维排列紊乱、断裂，间质间隙变大，偶见成炎症细胞浸润及纤维细胞增生，怀疑靶区及非靶区心脏组织均受到一定程度的毁损作用；而肺部病理表现大体正常，与造模0 Gy组相仿，说明本实验内未造成明显的临近肺部损伤。造模20 Gy、30 Gy组亦存在不同程度的上述心肌组织损伤。
射波刀治疗肥厚型心肌病患者的临床结果 共纳入肥厚型心肌病患者3名，其中1名为肥厚梗阻型心肌病(患者1)，2名为非梗阻型心肌病，所有受试者均签署知情同意书。基线资料见表 1。
| Parameters | Patient 1 | Patient 2 | Patient 3 |
| Age (y) | 85 | 75 | 62 |
| Gender | Female | Male | Male |
| Complication | Myocardial bridge hypertension type2 diabetes with single kidney | Coronary arteriosclerosis hypertension Parkinson’s disease stroke | hypertension lung cancer |
| TnT (pg/mL) | 0.023 | 0.03 | 0.239 |
| NT-proBNP (pg/mL) | 2 799 | 3 587 | 4 250 |
| Serum creatinine (μmol/L) | 150 | 95 | 71 |
| Heart rhythm | Atrial fibrillation | Atrial fibrillation | Atrial fibrillation |
| IVSD | 14 | 13 | 18 |
| LVOTG (mmHg) | 70 | 5 | 5 |
| Heart wall motion | Longitudinal strain decreases slightly | Longitudinal strain decreases significantly | Longitudinal strain decreases significantly |
| NYHA class/KCCQ score | Ⅳ (28.19) | Ⅲ (41.82) | Ⅱ (67.27) |
3名患者于住院期间顺利完成单次15 Gy的室间隔立体定向射波治疗，并分别于术后3天复查心电图、心肌标志物和超声心动图。术后3天的cTnT(P=0.99)、NT-proBNP(P=0.99)、血肌酐(P=0.77)较术前无明显升高，提示未产生严重心肌损伤和肾损伤(图 5)。术后复查心电图，未见房室传导阻滞，及除心房颤动外其他的快速性心律失常，患者心肌电生理特性未见明显影响。
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| TnT: Troponin T; NT-proBNP: N-terminal pro-B type natriuretic peptide; Scr: Serum creatinine. 图 5 射波刀治疗前后患者血清心肌标志物及血肌酐的变化 Fig 5 Changes of serum myocardial biomarkers and serum creatinine of patients before and after cyberknife treatment |
术后3天及1个月复查超声心动图未见心室壁穿孔、心室壁瘤等结构性并发症，室间隔厚度未见明显改变；室壁活动分析提示，左室室壁运动较术前未见明显好转。对于肥厚梗阻型心肌病的患者，术后流出道压差由70 mmHg下降至29~32 mmHg；非梗阻患者的流出道压差无明显改变(病例2：4 mmHg，病例3：5 mmHg)。随访4周后，患者无明显不良反应，3名患者的生活质量均有上升趋势(表 2)，对于生活质量差的患者，射波刀治疗对生活质量的改善更明显。
| Patient | KCCQ score | NYHA class | P | |||
| before | after | before | after | |||
| 1 | 28.19 | 50.9 | Ⅳ | Ⅲ | ||
| 2 | 41.82 | 55.45 | Ⅲ | Ⅲ | ||
| 3 | 67.27 | 70.9 | Ⅱ | Ⅱ | ||
| Total | 45.76 | 59.08 | 0.17 | |||
临床上肥厚型心肌病是运动猝死的重要病因之一，严重危及人群生命健康[14]。尽管有药物治疗、酒精消融、外科手术治疗等手段，但因手术创伤、不可控制的室间隔损伤、房室传导阻滞等问题，大部分患者缺乏有效的治疗手段[15]。因此，临床上迫切需要研究无创伤、有效减轻心肌肥厚的治疗方法来缓解左室流出道狭窄、改善舒张功能。
立体定向射波刀治疗应用于肿瘤治疗已有多年的经验，其精准性、安全性、有效性已得到临床证实[10]。由于其定位的精准性，射波刀在非肿瘤性疾病如三叉神经痛等疾病中也取得了较好的疗效[16]。本次研究也首次应用射波刀进行肥厚型心肌病的治疗探索。
根据既往研究的经验，5~40 Gy单次分割的照射能够对离体心肌细胞产生促凋亡作用[17-18]。同时，Lehmann等[18]认为单剂量放射应当控制≤55 Gy；而Refaat等[19]以35~40 Gy的单剂量照射家猪房室结，在实现房室结传导阻滞的消融效应下未发现明显的周边组织损伤。故本实验推测20~40 Gy单剂量照射可保证有效性和安全性。在本次细胞研究中，40 Gy单剂量照射乳鼠心肌细胞可明显抑制其自发性搏动频率及区域，且并未引起广泛心肌损伤，可作为较理想的放射剂量。
射波刀照射前，需进行一系列术前准备(影像定位、靶区勾画、计划制定)。在影像定位环节，既往立体定向心律失常研究中常采取心脏磁共振或心脏核素显像获得心脏疤痕位置，并结合电生理检查确定放射的致心律失常区[20]；本实验中，考虑磁共振检查的时长，家兔较快的基线心率，及近年来心脏CT增强评估肥厚型心肌病的临床价值进展[21]，遂采取心脏CT增强显示室间隔结构，取得较好显像结果，测得室间隔厚度与心超所得无明显差异。在靶区勾画环节，本实验中射波刀照射范围以改良Morrow手术范围为参照(自主动脉瓣左右冠瓣交界，后至右冠瓣中点，下达二尖瓣前叶乳头肌根部)[22]；但鉴于该方法下得到的大体照射靶区(gross target volume，GTV)较小，遂在此基础上扩大靶区，勾画自主动脉瓣下二腔心出现至消失的各个短轴切面内完整左心室(包括室间隔及左心室游离壁)。射波刀放射后，考虑心脏电离辐射损伤多为慢性、持续性的表现，既往研究指出心律失常症状的改善至少需要数天，故本实验设置治疗4周后为观察终点[23]。在有效性方面，心超复评估在关键的IVSD和LVM/BW上，造模40 Gy组治疗前后的改变量均与造模0 Gy相比差异具有统计学意义(P < 0.05)，说明40 Gy单剂量照射能产生显著的心肌肥厚改善作用。在安全性方面，本实验无放疗相关的死亡事件，而照射前后家兔TnI和NT-proBNP水平并未有统计学意义的改变；各组家兔心脏及双肺未见明显的心室壁穿孔、室间隔穿孔、急性炎症等改变；同时光镜下各组肺部组织病理观察正常，未有明显纤维素样渗出、炎症细胞浸润、纤维化等放射性肺损伤的表现。综上所述，40Gy单剂量的射波刀室间隔照射具有良好的有效性及短期安全性(≤4周)。
本次研究也首次在临床应用本项技术治疗肥厚型心肌病。虽然前期动物实验提示，40 Gy的射波刀照射兼具安全性和有效性，但考虑到临床安全性需求，本次研究仅应用15 Gy的剂量进行照射。研究提示，对于肥厚型心肌病的患者，15 Gy单剂量的射波刀室间隔照射具有良好的短期安全性，和一定的有效性。虽然射波刀治疗短期内不能显著进行室间隔减容，但可以降低梗阻患者的左室流出道压差，并缓解症状，改善患者的生活质量。然而是否能够改善患者长期预后，还需要进一步随访观察。
本次研究为肥厚型心肌病的射波刀治疗的临床应用提供了初步依据，然而尚有一定的局限性。首先，临床研究的病例仍较少，为证实该方法的疗效，需要更多病例的治疗经验；其次，射线的剂量仍在探索中，虽然15 Gy的剂量安全性好，且有一定疗效，但根据此前动物实验的经验，40 Gy是更为理想的剂量，仍需要更多的临床尝试；此外，患者的远期预后仍需要观察。
综上所述，体外无创射波刀放疗减轻肥厚型心肌病室间隔肥厚技术可行性、安全性良好，临床疗效值得进一步探索。
作者贡献声明 李慧洋 可行性分析，文献调研与整理，执行实验，论文撰写。吴俊劼 数据收集、整理和解释，绘制图表。周鹏 论文撰写与修改。施海明 监督指导，可行性分析。李剑 可行性分析，文献调研与整理。王鑫 执行实验，数据整理和保存。王朝壮，郑余泽，徐雯倩 执行实验。倪唤春 可行性分析。王恩敏 提供立体定向射波技术，执行实验。罗心平 构思与设计，监督指导。
利益冲突声明 所有作者均声明不存在利益冲突。
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