2022, Vol. 49
2. 复旦大学附属中山医院血管外科 上海 200032
2. Department of Vascular Surgery, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
下肢深静脉血栓后综合征（post-thrombotic syndrome，PTS）是下肢深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）的远期并发症，主要包括患肢水肿、沉重感、疼痛、继发性静脉曲张、色素沉着，甚至形成静脉性溃疡，严重影响患者的生活质量[1-2]。Enden等[3]报道接受保守单纯抗凝治疗的DVT患者PTS发生率高达50%。近年来随着血管腔内技术的快速更替，PTS腔内介入治疗因创伤小、疗效肯定和并发症少等优点得到国内外临床医师的认可[4]。
PTS病变部位好发于髂静脉和股静脉，通过球囊扩张联合支架植入术，可恢复血流通畅，一次性处理疾病，减少相关并发症。随着静脉内支架在PTS的广泛应用，相应问题也随之出现。国内学者报道PTS静脉支架植入术后，短期内（3~6个月）支架通畅率为92.4%，但中远期支架通畅率研究尚少，且影响支架通畅率的因素仍不明确[5-7]。复旦大学附属中山医院青浦分院自2015年开始开展下肢PTS静脉腔内支架植入术，本研究主要探讨静脉支架在下肢PTS患者的中期通畅率，并进行相关高危因素的筛查，为临床治疗策略提供参考。
资料和方法一般资料 纳入2015年8月至2019年3月在复旦大学附属中山医院青浦分院就诊的124例PTS患者，随访2年，最终纳入102例下肢PTS患者（图 1）。登记患者详细信息，主要包括现病史，既往史，伴随症状，体重指数，血栓位置，疼痛、瘙痒和沉重感主诉，下肢水肿、压痛和色素沉着等体征的Villalta评分，超声或CT静脉造影评估的支架通畅率。纳入标准：（1）PTS诊断明确；（2）既往有下肢静脉血栓病史；（3）具有典型慢性下肢静脉功能不全症状。排除标准：（1）年龄 < 18或 > 70岁；（2）下肢静脉造影或超声提示股总静脉远端狭窄或闭塞；（3）既往行下肢静脉球囊扩张行或静脉支架植入；（4）预期寿命少于1年的恶性肿瘤患者；（5）双侧发病；（6）因其他终末期疾病、意外死亡或患有精神类疾病不能配合的。统计PTS术后2年时支架通畅率，分为支架堵塞组和支架通畅组。本研究获复旦大学附属中山医院青浦分院伦理委员会批准，所有研究对象知情同意并签字。
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| 图 1 患者纳入排除流程图 Fig 1 Flow chart of patients through inclusion and exclusion criteria |
治疗方法 所有入组患者接受髂股病变静脉球囊扩张和支架植入成形术，术前根据彩超或磁共振静脉造影检查结果，选取股静脉入路，逆行穿刺股静脉，导丝配合导管通过病变静脉进入下腔静脉，再次造影确认导管末端位于下腔静脉。血管开通过程中操作应轻柔，避免出现穿透血管壁引起出血或血肿。首先选用较小直径（6~8 mm）的球囊扩张病变血管，然后根据造影结果选择合适直径的球囊充分预扩病变静脉，每次球囊完全充起维持2 min。髂静脉病变段首选Bard Luminexx支架，股静脉段病变首选Boston Wallstent支架，支架直径根据术中静脉造影以及球囊扩张情况选择，支架长度应完全覆盖血管病变部位，若病变血管植入2枚支架，重叠区域至少10 mm。手术完毕压迫穿刺点10 min。所有PTS患者围手术期皮下注射低分子肝素抗凝（100 U/kg，qd），出院后继续足量全程抗凝治疗至少12个月，口服利伐沙班片（10 mg，qd）或华法林[需维持国际标准化比值（international normalized ratio，INR）在2~3]，同时服用拜阿司匹林（100 mg，qd）抗血小板治疗，并辅以弹力袜支持治疗。合并高血压、糖尿病或心肺肾功能不全的患者接受相应治疗。
手术疗效评价及随访 手术技术成功率指支架完全覆盖病变血管。患者分别于术后1、6、12和24个月进行门诊随访，随访截止时间是出院后2年。临床缓解：患者24 h内患肢沉重感、肿胀减轻[8]。Villalta评分：通过9项评分累加对PTS患者临床症状进行评估。静脉通畅率：通过下肢静脉血管造影评估髂股静脉通畅情况。若存在下肢静脉性溃疡，评估伤口愈合情况。
变量赋值 根据不发生为0、发生为1进行二分类数据量化，计量数据BMI、年龄和血栓病程时间采用自然数编码（表 1）。
| Factor | Variate | Assignment |
| Stent occlusion | Y | Patency-group=0；Obstruction-group=1 |
| Age（y） | X1 | Natural number code |
| BMI（kg/m2） | X2 | Natural number code |
| Classification | X3 | Left leg=0；Right leg=1 |
| Disease duration（mo） | X4 | Natural number code |
| Varicose veins | X5 | No=0；Yes=1 |
| Anticoagulant drug | X6 | Rivaroxaban=0；Warfarin =1 |
| Anticoagulant time | X7 | ≥1 y=0；< 1 y=1 |
| Antiplatelet | X8 | No=0；Yes=1 |
| Number of stents | X9 | One=0；Two=1 |
| Stent diameter | X10 | < 12 mm=0；≥12 mm=1 |
| Thrombus occlusion | X11 | Iliac vein=0；Iliac-femoral vein=1 |
| Elastic support stocking | X12 | No=0；Yes=1 |
统计学分析 采用SPSS 15.0进行统计分析，连续变量采用x±s表示，分类变量采用率的形式表示。影响通畅率危险因素采用单因素和多因素非条件二元Logistic回归分析，并建立回归模型。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果术后患者情况 纳入的102例患者均成功接受静脉球囊扩张+支架植入手术治疗（图 2），技术成功率100%。术后24 h内95例（93.1%）患者患肢沉重感、疼痛、水肿明显缓解，溃疡加速愈合。出院时患者Villallta评分较术前明显降低（6.7±2.5 vs. 13.3±2.5，P=0.032）。围手术期无穿刺点出血、血肿等严重并发症发生。随访2年的支架通畅率为85.3%。
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| A: Preoperative MRV examination; B: Preoperative results of lower extremity venography; C: Dilated iliofemoral diseased vein; D: Angiography results after stent implantation. 图 2 典型PTS患者介入手术图片 Fig 2 Images of interventional surgery in typical PTS patients |
影响PTS术后支架通畅率危险因素的单因素分析结果 对12个因素进行单因素回归分析（表 2），在α=0.1水平上筛出5个影响PTS术后支架通畅性的危险因素，分别为BMI（P < 0.001）、抗血小板治疗（P < 0.001）、支架数量（P < 0.001）、血栓堵塞位置（P=0.001）和弹力袜支持治疗（P < 0.001）。
| Factor | Obstruction-group（n=15） | Patency-group（n=87） | χ2/t | P |
| Age（y） | 50.7±15.18 | 52.7±13.59 | 0.526 | 0.600 |
| BMI（kg/m2） | 29.7±2.78 | 23.5±4.33 | 5.380 | < 0.001 |
| Classification（L/R） | 12/3 | 64/23 | 0.279 | 0.597 |
| Disease duration（mo） | 12.2±5.40 | 12.4±6.05 | 0.114 | 0.909 |
| Varicose veins（No/Yes） | 9/6 | 66/21 | 1.654 | 0.198 |
| Anticoagulant（Rivaroxaban/Warfarin） | 11/4 | 49/38 | 1.529 | 0.216 |
| Anticoagulant time（< 1 y/≥1 y） | 10/5 | 39/48 | 2.445 | 0.118 |
| Antiplatelet（No/Yes） | 12/3 | 18/69 | 21.678 | < 0.001 |
| Number of stents（One/Two） | 3/12 | 74/13 | 29.267 | < 0.001 |
| Stent diameter（< 12 mm /≥12 mm） | 9/6 | 41/46 | 0.848 | 0.357 |
| Thrombus occlusion（Iliac/Iliac-femoral vein） | 4/11 | 63/24 | 11.879 | 0.001 |
| Elastic support stocking（No/Yes） | 12/3 | 15/72 | 25.890 | < 0.001 |
影响PTS术后支架通畅率的多因素回归分析结果 对单因素分析筛出的5个有意义的变量进行多因素二元Logistic回归分析，在α=0.05水平上筛出4个影响PTS术后支架通畅率的危险因素（表 3）：BMI（OR=1.999，95%CI：1.145~3.489）、抗血小板治疗（OR=0.005，95%CI：0.003~0.932）、植入2个支架（OR=41.033，95%CI：1.346~1250.940）和弹力袜治疗（OR=0.018，95%CI：0.001~0.622）。由此建立的Logistic回归模型为：Y=-18.463+0.693X2-3.001X8+3.714X9-4.003X12。
| Factor | Obstruction-group（n=15） | Patency-group（n=87） | OR（95%CI） | P |
| BMI | 29.7±2.78 | 23.5±4.33 | 1.999（1.145-3.489） | 0.015 |
| Antiplatelet | ||||
| No | 12 | 18 | 1 | |
| Yes | 3 | 69 | 0.05（0.003-0.932） | 0.045 |
| Number of stents | ||||
| One | 3 | 74 | 1 | |
| Two | 12 | 13 | 41.033（1.346-1250.940） | 0.033 |
| Elastic stocking | ||||
| No | 12 | 15 | 1 | |
| Yes | 3 | 72 | 0.018（0.001-0.622） | 0.026 |
| Thrombus occlusion | ||||
| Iliac vein | 4 | 63 | 1 | |
| Iliac-femoral vein | 11 | 24 | 1.108（0.040-31.042） | 0.952 |
随着外周血管腔内技术的迅猛发展，血管腔内介入治疗已成为PTS的首选。PTS腔内治疗具有创伤小、耐受性好和恢复快等优势[4]。但目前该技术在临床使用存在最大挑战是：植入静脉支架远期通畅率如何提高？尚缺乏临床大样本远期随访评估。本研究分析了静脉支架植入在PTS患者临床治疗效果，静脉支架植入成功率100%，通过开通PTS闭塞段血管，术后患者临床缓解率高达93.1%，疗效显著，且围手术期无出血等严重并发症。可见一期支架植入能即刻维持静脉回流通路，快速缓解患者临床症状，与国内外等报道一致。Michael等[9]纳入79例下肢深静脉PTS患者，经球囊扩张联合支架植入术后，临床缓解率达86.4%，2年支架通畅率为95.5%。国内相关文献报道较少，类似研究结果提示在下肢深静脉血栓形成伴髂静脉压迫患者中，球囊扩张联合支架植入术后1年支架通畅率为92.15%[10]。本研究通过Logistic多因素回归分析总结出肥胖、未规范抗血小板治疗、长段支架以及未予弹力袜支持治疗是PTS术后支架堵塞的危险因素。
肥胖是心血管等众多疾病发生发展的重要致病因素。本研究回归分析发现PTS合并肥胖体质患者术后支架通畅率明显低于非肥胖患者，这可能与肥胖增加患者下肢静脉压有关，引起下肢静脉反流，减少静脉血流回流。同时肥胖患者缺乏锻炼，小腿肌肉泵功能下降，进一步影响下肢静脉血液回流，致使支架内血流缓慢，血小板边集及黏附能力增强，可能引起相应血栓或内膜的增生。Galanaud等[11]报道过类似结果，在纳入的急性DVT患者中，BMI≥30时PTS发生率是对照组2倍，由此推断肥胖既是PTS发生的高危因素，也是引起术后支架堵塞的高危因素。
本研究结果提示长段支架是PTS术后发生支架堵塞的危险因素。球囊对病变静脉管腔进行扩大，髂股静脉管腔压力低且易塌陷，同时生理性压迫仍然存在，球囊扩张后静脉管腔形态难以保持。因此，PTS患者经球囊扩张后需植入静脉支架来维持静脉管腔形态，既能恢复正常的解剖通道，又能解除下肢回流障碍。国内专家共识认为，PTS腔内治疗推荐使用自膨式静脉支架[12]。自膨式支架柔顺性高，目前主要包括激光雕刻型和编织型支架。以E-Luminexx为代表的激光雕刻型支架具有较佳的定位性能和柔顺性，但抗断裂性能不足；以Wallstent为代表的编织型支架具有较佳的抗断裂性和柔顺性，但径向支撑力若和定位不准确[13]。长段支架是PTS术后发生支架堵塞的可能原因是，长段的支架植入预示着髂股静脉长段狭窄闭塞，下肢静脉回流阻力增大，相对于短段闭塞，下肢静脉高压的发生率更高。另外髂股静脉有瓣膜，长段病变静脉血管血栓机化过程中，释放更多的炎症介质破坏瓣叶结构和功能，引起PTS术后支架通畅率下降[5, 14]。
本研究结果提示未规范抗血小板治疗是PTS术后发生支架堵塞的危险因素，可能原因是：PTS患者术中球囊扩张过程中，对静脉内膜的刺激引起新血栓形成及内皮增生，术后存在内膜增生或急性血栓形成，髂静脉受髂关节活动影响，静脉支架受到牵连及扭曲等作用力，刺激静脉内膜内皮细胞增生[15]。同时支架对于机体来说是外来物质，会激活凝血因子，启动外源性凝血途径，引起微小附壁血栓，而血小板在血液中的激活和边集对血栓的形成具有重要的促进作用[16]。
本研究结果提示未规范弹力袜支持治疗是PTS术后发生支架堵塞的危险因素。压力支持治疗目前是PTS最有效的无创治疗方法，下肢静脉高压在PTS进展过程中有着关键作用，站立时踝部静脉压可达80~100 mmHg，而压力支持治疗可通过增加外部静脉压促进静脉回流[17]。未规范弹力袜支持治疗导致外部静脉压的缺失，患者日常活动时下肢静脉渗出增多，引起下肢水肿，同时导致下肢静脉血液回流缓慢，严重时甚至血液回流停滞[18]。血液停滞是静脉血栓形成Virchow三联征始发因素之一，可激活静脉血栓形成[19]，由此可能引起静脉血液回流缓慢，影响支架通畅率。
综上所述，PTS患者静脉支架植入术后2年支架通畅率为85.3%。肥胖、未规范抗血小板治疗、长段支架以及未规范弹力袜支持治疗是影响PTS术后支架通畅率的危险因素。本研究的不足之处在于：纳入病例数不多；非多中心病例对照研究，仅纳入复旦大学附属中山医院青浦分院病例，属于单中心前瞻性病例对照研究；随访时间相对较短，影响支架通畅率的远期危险因素尚未确定，仍需进一步研究。
作者贡献声明 汪涛 论文构思和撰写，数据整理和分析。范隆华 研究设计。刘坚军 研究设计，论文修改。李旭 数据统计和分析。陶悦 数据解释。王晓俊，黎力梦 数据收集。董智慧 实验指导。
利益冲突声明 所有作者均声明不存在利益冲突。
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