肝脏局灶性结节增生(focal nodular hyperplasia，FNH)是仅次于肝血管瘤的常见肝脏良性病变，在乙肝病毒阳性患者中常与肝细胞肝癌难以鉴别区分。FNH与肝脏恶性肿瘤的临床治疗决策截然不同，正确诊断FNH可以避免不必要的手术治疗。近年来，随着低机械指数下实时灰阶超声造影(contrast enhanced ultrasound，CEUS)技术的发展和普及，为临床快速准确地诊断与鉴别FNH提供了方便有效的工具。CEUS检查可以实时、精准地显示肝肿瘤内部微循环血供，相比增强磁共振及增强CT，其能够观察到FNH更多的增强方式及特征。以往的CEUS研究通过病理证实的样本量小，对FNH缺乏深入研究^[1-2]，而较大样本的CEUS研究仅以其他影像学诊断作为“金标准”，缺乏病理金标准的验证^[3-5]。本研究以经过手术病理证实的FNH患者为样本，回顾性分析了FNH的CEUS增强特征，并探讨FNH的CEUS表现与病灶大小及肝背景回声的关系。

研究对象   选取2017年10月—2019年12月于复旦大学附属中山医院行CEUS检查的51例FNH患者，入组标准：(1)经手术切除后病理证实的FNH病例；(2)术前行CEUS检查；(3)多发病例对其最大病灶进行评价分析。排除标准：(1)目标病灶的CEUS资料不完整；(2)恶性肿瘤病例中经放化疗后的病灶。本组病例中男性21例，女性30例，年龄范围19~64岁(36.7±11.7岁)；病灶单发者44例，多发者7例，多发病例手术切除标本均包含最大病灶，病理结果对其最大病灶均有详细的大体及镜下描述，包括有无中央纤维瘢痕，故CEUS检查选择最大病灶为观察对象，共计51个病灶入组。

仪器及探头   彩色多普勒超声仪器包括Philips iU 22(探头C5-1)、Philips EPIQ7(探头C5-1)、GE LOGIQ E9(探头C1-5)、Esaote MyLab TWICE(探头CA541)等型号彩色多普勒超声诊断仪。常规检查时探头频率为3.5~7.0 MHz，造影时探头频率为2.0~5.0 MHz，机械指数为0.06~0.09。

造影剂及注射    SonoVue超声造影剂(意大利Bracco公司)，成分为磷脂聚合物包裹六氟化硫的气体微泡。使用前加入5 mL生理盐水配成浓度为8 μL/mL的六氟化硫微泡悬浊液。造影时每次抽取2.0~2.4 mL微泡悬浊液，经肘前静脉的20 G静脉团注，随后快速推入5 mL生理盐水冲管。

检查方法    患者取仰卧位，必要时左侧或右侧卧位，充分暴露腹部。检查时先行常规二维灰阶超声，选择最佳观察切面，观察并记录病灶数目、大小、形态、边界、内部回声。切换至造影模式后，嘱患者配合屏气或缓慢呼吸，以保持观察病灶处于观察切面中央。造影剂注射后即开始计时，持续观察病灶及周围肝组织增强消退情况。造影过程录像并存储，造影时间 > 3 min，两次造影至少间隔15 min。

灰阶超声图像分析   由2名10年以上肝脏CEUS工作经验的医师对超声图像进行回顾性分析，对病灶的灰阶图像进行评价并记录，当2名医师意见不同时采用年资较高者的意见。评价指标包括病灶大小、回声等级及肝背景回声。基于病灶大小分为3组：< 3 cm组，3~5 cm组和 > 5 cm组；基于肝脏背景分为2组：脂肪肝组和正常肝组，分析FNH的CEUS表现在不同分组中的差异。

超声造影图像分析   根据2012年欧洲生物医学超声学会联盟(EFSUMB)肝脏CEUS指南，增强过程分为3个时相：动脉期为注射造影剂后10~45 s，门脉期为45~120 s，延迟期为120 s之后^[6]。从推注超声造影剂开始计时，观察病灶开始增强时间、达峰时间、相对肝实质呈等回声时间及病灶内造影剂消退呈低回声时间。病灶增强强度为病灶在动脉期、门脉期及延迟期3个时相的病灶增强回声，相对肝实质可分为高回声增强、等回声增强及低回声增强。根据动脉早期病灶的增强方式，分为泉涌状增强、轮辐状增强、分枝状增强及整体增强。泉涌状增强表现为从位于病灶中央的动脉开始增强，增强范围逐渐向外离心性扩大，实时观察可见造影剂离心性移动，犹如“泉水涌出”(图 1)；轮辐状增强表现为由内部向周边辐射的多条动脉分支的增强，形态犹如轮辐，即轮辐征(图 2)，亦可见造影剂的离心性移动；分枝状增强表现为血管分布不呈轮辐状，但可见病灶内部分枝较少的血管增强；整体增强表现为病灶一致地快速增强，造影剂填充或移动的方向性不明显。中央瘢痕为各期相观察到病灶中央造影剂未填充的区域(图 3)。滋养动脉为病灶周边的滋养血管增强(图 4)。由2名10年以上肝脏CEUS工作经验的医师对超声图像进行回顾性分析，基于以上定义评价CEUS图像并记录，评价指标包括病灶各增强时间点、各增强时相病灶增强强度、动脉期病灶增强方式、有无中央瘢痕或滋养动脉，当2名医师意见不同时采用年资较高者的意见。

CEUS showed a FNH lesion started enhancing from the center, with an enhancement expanding outwards gradually. On real-time observation contrast agent moves centrifugally like "spring water gushing outwards".Image A to D were exhibited in chronological sequence, and (△) marked the extent of lesion. 图 1 CEUS动脉期显示FNH病灶泉涌状增强 Fig 1 Gushing-spring enhancement in the arterial phase at CEUS

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CEUS showed a FNH lesion started enhancement with several artery branches spreading outwards centrifugally, like the spokes of a wheel. 图 2 CEUS动脉期显示FNH病灶轮辐状增强 Fig 2 Spoke-wheel enhancement in the arterial phase at CEUS

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In the center of the FNH lesion (➝) refered to a star-shaped central scar with a sharp boundary at CEUS, and (△) marked the extent of lesion. 图 3 CEUS显示FNH的中央瘢痕 Fig 3 Central scar of a FNH lesion at CEUS

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In the periphery of the FNH lesion (➝) refered to feeding arteries travelling around the lesion before entering it, and (△) marked the extent of lesion. 图 4 CEUS显示巨大FNH病灶周边处的滋养动脉 Fig 4 Feeding arteries in the periphery of a giant FNH lesion at CEUS

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统计学方法   采用SPSS 22.0统计分析软件，连续资料以x±s表示，计数资料以频率(频数/总数)表示。对各CEUS表现在3组不同病灶大小分组中的差异进行方差检验，对各CEUS表现在2组不同肝背景分组中的差异进行χ²检验，若表格出现计数 < 5则取Fisher精确检验P值。P < 0.05为差异有统计学意义。

常规超声   本组纳入51个FNH病灶，直径范围1.0~9.7(3.83±1.93) cm，1个位于尾状叶，18个位于肝左叶，32个位于肝右叶。66.7%(34/51)病灶回声表现为低回声，25.5%(13/51)为高回声，7.8%(4/51)为等回声。25.5%(13/51)患者的肝实质存在脂肪肝背景，本组病例肝实质均无肝硬化背景。按病灶大小分组：< 3 cm组21个，3~5 cm组20个，> 5 cm组10个。按肝背景回声分组：脂肪肝组13个，正常肝组38个。

超声造影   注射造影剂后随即开始计时，病灶平均开始增强时间(14.9±3.6)s，平均达峰时间(21.7±5.3)s，平均等回声时间(35.7±8.5)s，平均减退时间270.0 s (n=2)。所有FNH病灶在动脉期均表现为早于肝实质的快速高增强。FNH的CEUS表现在不同病灶大小分组中的差异如表 1所示，其中泉涌状增强在总体中检出率为41.2%(21/51)，而在 < 3 cm的FNH病灶中检出率上升至71.4%(15/21)；分枝状增强总体检出率为21.6%(11/51)，而在 > 5 cm的FNH病灶中检出率上升至50.0%(5/10)；中央瘢痕总体检出率为31.4%(16/51)，而在 > 5 cm的FNH病灶中检出率上升至60%(6/10)，经Fisher精确检验(P < 0.05)，上述表现在不同病灶大小分组中检出率差异有统计学意义，泉涌状增强在 < 3 cm病灶中检出率更高，分枝状增强和中央瘢痕在 > 5 cm病灶中检出率更高，但轮辐状增强、滋养动脉、病灶增强减退表现及增强时间在不同病灶大小分组中差异均无统计学意义。另外，FNH的CEUS表现在不同肝背景分组中的差异如表 2所示，经χ²检验及Fisher精确检验，不同肝背景分组中的CEUS表现差异均无统计学意义。

肝脏局灶性结节增生是发病率仅次于血管瘤的一种常见肝脏良性病变，占肝脏原发性肿瘤的8%^[6-7]。目前认为FNH是肝细胞对血管过度灌注的增生性反应，病理上以中央星状纤维间隔向四周延伸并分隔实质呈结节状为特征，镜下中央星状瘢痕及放射状纤维间隔内可见粗大厚壁的滋养血管^[7-8]。CEUS是一种利用造影剂微泡显示肝实质或肝占位性病灶内的微循环血供情况及各时相增强变化新技术。CEUS在诊断FNH方面有不逊于增强磁共振和增强CT的准确性，且无放射损害、无肾毒性，还具有实时性及连续性等优势，有助于动态观察FNH病灶内部的微血流、病灶的增强方式以及后期病灶增强回声变化等特点。目前，国内常用的超声造影剂为第二代超声造影剂声诺维(SonoVue)，成分为磷脂聚合物包裹六氟化硫的气体微泡，由于声诺维不能透过血管进入组织间，因此是真正的血池造影剂，这为CEUS检查观察FNH病灶的血供特点及纤维瘢痕结构提供了可靠的物质基础。

CEUS可以显示FNH的特征性增强方式，包括泉涌征(泉涌状增强)和轮辐征(轮辐状增强)^[9-10]。泉涌征表现为增强从病灶中央开始并逐渐向外离心性扩大^[9]，此征象在本组病例中检出率为41.2%，与文献报道相近(42.9%~45.9%)^{[5, 9-11]}，而在本组 < 3 cm的病灶中泉涌征出现率上升至71.4%(15/21)。可以看出，泉涌状增强对诊断较小病灶的FNH更有价值。较小病灶的FNH内部的动脉分支细小，超声造影剂通过细小血管从中央的畸形动脉逐渐扩散至整个病灶，因此较小病灶的FNH增强方式以泉涌状增强为主。轮辐状增强表现为增强的FNH病灶内部可见轮辐状粗大血管的强化，本组病灶轮辐状增强的检出率为29.4%，与文献报道的检出率相近(17.9%~36.3%)^{[3, 5, 9-11]}。本研究中，轮辐状增强在不同病灶分组中检查率无明显差异，且检出率较低，其作为诊断FNH的特异性征象，仍需要结合其他征象才能覆盖更多FNH病例的诊断。本组病例中的分枝状增强占21.6%，病灶内部血管分布不呈典型的轮辐状，在本组 > 5 cm的病灶中此类增强方式占比升高至50%(5/10)。其原因可能是：随着病灶体积增大，为了满足更大病灶的血供，滋养动脉在病灶内部更易发出分支，从而在CEUS中更多地表现出此类增强方式。

中央瘢痕是诊断FNH的另一个特异性征象，为FNH病灶中央可见圆形或星形未增强区，其组织学基础为病灶中央的星状纤维瘢痕。中央瘢痕并非在所有FNH病灶中可见，相关病理研究报道，仅有49%的FNH肉眼可见中央瘢痕，文献报道CEUS所示FNH中央瘢痕的显示率仅有17.9%~32.4%，本组病灶中有31.4%可见中央瘢痕，与文献报道相近^[3，10-11]。本研究以51例FNH手术病灶为样本，均经手术切除后病理证实，所得结果可信度更高。经本研究分析，中央瘢痕在较大的FNH病灶中检出率更高，在 > 5 cm病灶中的检出率达60%。因此，可以认为中央瘢痕对诊断较大病灶的FNH更有价值。

除了以上征象，FNH病灶周边滋养动脉的出现对诊断FNH有一定提示作用，不过肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)有时也可见滋养动脉^[12]。国内研究表明，相比HCC的滋养动脉，FNH的滋养动脉更粗大，检出率更高^[12]。本组FNH滋养动脉的检出率为74.5%，与其他文献报道的FNH滋养动脉检出率一致(67.1%~78.4%)^[11-13]。与前文讨论的征象相比，滋养动脉是FNH病灶CEUS最为常见的征象。目前认为，FNH是肝细胞对滋养血管过度灌注的反应性增生性病变，而CEUS显示的大多数FNH病灶可见一条粗大的滋养动脉，一定程度证明了这一假说^[7]。

本研究为真实反映FNH病灶的CEUS表现，入组病灶均为手术病理证实。不足之处在于：第一，作为单中心研究，入组病例样本量较小，可能存在选择偏倚。第二，较小的样本量致使统计分析结果可能存在偶然性。第三，作为回顾性研究，检查仪器及造影剂注射剂量的客观因素难以统一，另外回顾性研究对于图像的评价可能会受主观因素影响，这些均可能影响超声造影表现的评价。

综上所述，FNH的CEUS增强方式以泉涌状增强、轮辐征增强及分枝状增强为主，其中泉涌状增强在较小病灶的FNH中占大多数，对于诊断较小病灶的FNH更具有价值，分枝状增强在较大FNH病灶中更为常见，而典型的轮辐状增强在不同病灶大小的FNH中检出率均不高，须结合其他征象以提高诊断能力。CEUS还有助于显示FNH的中央瘢痕，该征象在较大病灶的FNH中检出率更高，对诊断较大病灶的FNH更具价值。滋养动脉是FNH病灶CEUS最常见的征象，但并非特异性。结合上述征象有助于诊断FNH。

作者贡献声明  张炜彬   数据统计、图表制作、论文构思、撰写和修订。王文平   监督指导，数据解释，论文修订。董怡，曹佳颖  图像分析。汪瀚韬，徐亚丹   数据采集。

利益冲突声明  所有作者均声明不存在利益冲突。