2021, Vol. 48
2. 南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科 南京 210008
2. Department of Rheumatology and Immunology, Nanjing Drum Tower Hospital, Medical School, Nanjing University, Nanjing 210008, Jiangsu Province, China
皮肌炎是一类主要累及横纹肌，同时伴有皮肤损害的自身免疫性疾病，常并发肺间质病变。近年来陆续发现皮肌炎患者体内存在肌炎特异性抗体（myositis-specific autoantibodie，MSA），与皮肌炎独特的临床表型相关，有助于疾病诊断、分型、评估病情和判断预后[1]，其中抗黑色素瘤分化相关基因5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA5）抗体与肺间质病变尤其是急进性肺间质病变（rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD）高度相关[2]。抗MDA5抗体相关皮肌炎患者常在发病初期就出现RP-ILD，激素和常规免疫抑制剂治疗效果不佳，死亡率高。有研究发现[3]，病初铁蛋白增高、白蛋白降低、肺泡动脉氧分压差增大是抗MDA5抗体阳性患者预后不良的预测因素，但国内相关报道少见。本研究通过对抗MDA5抗体阳性的皮肌炎患者进行分析，总结其临床特征及预后不良因素。
资料和方法研究对象 回顾性分析2017年1月至2019年6月南京鼓楼医院风湿免疫科及呼吸科收住的67例抗MDA5抗体阳性的皮肌炎患者，上述患者均满足1975年提出的皮肌炎分类标准Bohan和Peter[4]。临床无肌病皮肌炎（clinical amyopathic dermatomyositis，CADM）包括无肌病皮肌炎和低肌病皮肌炎。所有患者按有无出现RP-ILD分组。RP-ILD被定义为肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）发病3个月内出现急进性呼吸衰竭，劳力性气促加重，并伴有下列任意一项：（1）肺部高分辨CT（high resolution computed tomography，HRCT）表现进展；（2）动脉血气血氧分压下降 > 1.33 kPa[5]。所有患者均行HRCT检查，层厚1 mm，由2名5年以上年资的影像科医师对图像进行分析：根据Fleischner协会诊断标准[6]评估病变形态特征，并根据2013年美国胸科协会更新的特发性间质性肺炎的声明[7]评价ILD类型，包括普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）、非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、机化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）、NSIP-COP和急性间质性肺炎（acute interstitial pneumonia，AIP）。
方法 收集患者的一般资料（性别、年龄）、病史（病程、全身症状、肺部症状）、体征（治疗初血氧饱和度、皮疹、肌力）、实验室检查（谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST、乳酸脱氢酶LDH、谷胺酰转肽酶GGT、碱性磷酸酶ALP、白蛋白ALB、免疫球蛋白IgA/G/M、铁蛋白、补体C3、C4、血沉、C反应蛋白、肌酸激酶CK、淋巴细胞计数、抗MDA5抗体、抗RO52抗体）、影像学检查及治疗方案，电话随访生存情况（是否死亡及死亡时间），观察时间18个月）。抗MDA5抗体由欧盟公司抗肌炎抗体谱IgG检测试剂盒检测。
统计学处理 应用SPSS 18.0统计软件进行数据统计分析，符合正态分布的计量资料用x±s表示，采用t检验进行分析；定性资料采用率或构成比表示，采用χ2检验分析；多项分类资料采用二元Logistic逐步回归分析；死亡风险因素采用COX回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果一般情况 67例患者中，女性48例，男性19例，男女比例为1:2.5。平均年龄51.3（21~86）岁。从起病到诊断的平均时间3.0（1~24）个月。43例（64.2%）以皮疹乏力等症状首诊于风湿科，24例（35.8%）以发热咳嗽气喘等症状首诊于呼吸科。50例（74.6%）被诊断为CADM。所有患者均合并间质性肺炎，其中26例（38.8%）出现RP-ILD，按是否出现RP-ILD分组，两组在CADM发生率上差异有统计学意义（P < 0.05），在性别、年龄、病程方面，两组差异无统计学意义（表 1）。将皮肌炎和ILD发病间隔短于1个月定义为同时发病，67例患者中35例以皮肌炎症状起病，25例以皮肌炎和ILD同时起病，仅有7例以ILD症状起病。将ILD症状早于或同时于皮肌炎起病的定义为早发ILD，两组中早发ILD更易出现RP-ILD（表 1）。
| [n (%)] | |||||||||||||||||||||||||||||
| Clinical characteristics | RP-ILD（n=26） | Non RP-ILD（n=41） | χ2 | P | |||||||||||||||||||||||||
| CADM | 25 (96.15) | 25 (60.98) | 10.40 | 0.001 | |||||||||||||||||||||||||
| Early ILD | 17（65.38） | 15（36.59） | 5.29 | 0.021 | |||||||||||||||||||||||||
| Hypoxemia | 17（65.4） | 4（9.8） | 22.88 | < 0.001 | |||||||||||||||||||||||||
| CADM:Clinical amyopathic dermatomyositis; RP-ILD:Rapidly progressive interstitial lung disease. | |||||||||||||||||||||||||||||
临床症状和体征分析 67例患者中，半数以上有乏力感，40%~50%病初有发热、关节痛，31%有肌肉酸痛症状，26%查体有肌力减退（肌力 < 5级）。少数出现咽痛声嘶、饮水呛咳或吞咽困难（12%）。大部分患者有典型皮肌炎皮疹，其中Gottron征最多见（78%），其次为向阳疹（63%）、V字征（43%）、技工手（42%）和皮肤或指端溃疡（15%）。病初低氧血症（SPO2 < 90%）占31%。对临床症状和体征进行单因素分析发现，RP-ILD组的病初低氧血症发生率更高（P < 0.05），而在关节痛、发热、肌力减退、咽痛声嘶、吞咽困难、特征性皮疹方面，两组差异无统计学意义（表 1）。
实验室检查分析 大部分患者有铁蛋白、血沉升高，60%~80%出现LDH升高、淋巴细胞总数降低、白蛋白降低。半数患者有肝功能异常，主要表现为ALT、AST或GGT升高，ALP升高较少。30%~40%患者出现肌酸激酶（CK）和CRP升高，少数有免疫球蛋白增高（图 1）。67例患者中合并RO52抗体阳性47例（70%）。单因素分析显示，RP-ILD组和非RP-ILD组的淋巴细胞总数、CD3+CD4+T计数都偏低，淋巴细胞总数、CD3+CD4+T和发生RP-ILD呈负相关，IgM和ALP在两组患者中差异有统计学意义，但均值均在正常范围之内，有无临床意义需进一步观察（表 2、图 2）。两组在ALT、AST、LDH、GGT、白蛋白、IgA、IgG、铁蛋白、肌酸激酶、补体、血沉、CRP、CD3+CD8+T、B淋巴细胞、NK淋巴细胞、MDA5抗体、RO52抗体方面，差异均无统计学意义。
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| LDH:Lactate dehydrogenase; ALP:Alkaline phosphatase; GGT:Gamma glutamyl transpeptidase; ALB:Albumin; CRP:C-reactive protein; ESR:Erythrocyte sedimentation rate; FER:Ferritin. 图 1 67例患者的实验室检查结果 Fig 1 Laboratory examination results of 67 patients |
| (x±s) | |||||||||||||||||||||||||||||
| Laboratory tests | RP-ILD（n=26） | Non-RP-ILD（n=41） | t | P | |||||||||||||||||||||||||
| Total lymphocytes (109/L) | 0.73±0.32 | 0.98±0.34 | -2.95 | 0.004 | |||||||||||||||||||||||||
| CD3+CD4+T (109/L) | 0.28±0.13 | 0.42±0.18 | -3.55 | 0.001 | |||||||||||||||||||||||||
| ALP (IU/L) | 89.35±40.62 | 70.22±26.04 | 2.05 | 0.045 | |||||||||||||||||||||||||
| IgM (g/L) | 1.89±1.06 | 1.38±0.52 | 2.23 | 0.030 | |||||||||||||||||||||||||
| ALP: Alkaline phosphatase. | |||||||||||||||||||||||||||||
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| 图 2 RP-ILD组和非RP-ILD组的CD3+CD4+T计数、IgM、ALP和淋巴细胞总数 Fig 2 CD3+CD4+T counts, IgM, ALP, total lymphocyte counts in RP-ILD group and non-RP-ILD group |
影像学检查分析 67例患者初次诊断ILD时影像学表现中，磨玻璃影最多见（80%），其次是网线状影（75%）、实变影（40%）、牵拉性支气管扩张（27%）、结节影（13%）、蜂窝影（9%），病程中有8例出现纵膈气肿（12%）。影像学征象的单因素分析显示，两组在实变影（58%和29%，P=0.021）、纵膈气肿（23%和5%，P=0.048）上的差异有统计学意义（图 3）。因患者缺乏肺活检病理，仅根据临床和影像学检查排除6例不确定分型的，最常见的影像学分型是NSIP（46%），其次是NSIP+OP（18%）、OP（15%）、AIP（9%）和UIP（3%）。在影像学分型方面，非RP-ILD组大多为NSIP（63%），两组在NSIP和AIP分型上的差异有统计学意义（P < 0.05，表 3）。图 4、图 5为2例典型影像学征象。
|
| A:Reticulation; B:Ground-glass opacities; C:Consolidation; D:Nodules; E:Honeycombing; F:Traction branch; G:Pneumome-diastinum. 图 3 RP-ILD组和非RP-ILD组各种影像学表现 Fig 3 Imaging signs in RP-ILD group and non-RP-ILD group |
| [n (%)] | |||||||||||||||||||||||||||||
| Imaging examination | RP-ILD（n=26） | Non-RP-ILD（n=41） | χ2 | P | |||||||||||||||||||||||||
| UIP | 0 | 2 (4.88) | Fisher | 0.518 | |||||||||||||||||||||||||
| NSIP | 7（26.92） | 24（58.54） | 6.40 | 0.011 | |||||||||||||||||||||||||
| COP | 5（19.23） | 5（12.20） | 0.19 | 0.663 | |||||||||||||||||||||||||
| NSIP+COP | 7（26.92） | 5（12.20） | 1.45 | 0.228 | |||||||||||||||||||||||||
| AIP | 6 (23.08) | 0 | 7.76 | 0.005 | |||||||||||||||||||||||||
| UIP:Usual interstitial pneumonia; NSIP:Nonspecific interstitial pneumonia; COP:Cryptogenic organizing pneumonia; AIP:Acute interstitial pneumonia. | |||||||||||||||||||||||||||||
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| A:Multiple ground glass opacities, reticulations and consolidations at the first diagnosis, consistent with the NSIP+COP classification; B:The ground glass opacities and consolidations was absorbed after the treatment of glucocorticoid and cyclophosphamide. 图 4 1例44岁女性患者治疗前后的影像学表现 Fig 4 Imaging finding of a 44-year-old female patient before and after treatment |
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| A:Sub-pleural reticulations and ground glass opacities at the initial diagnosis, consistent with the NSIP classification; B:One month later, progress was made with extensive ground glass opacities and consolidations in both lungs. 图 5 1例65岁女性患者治疗前后的影像学表现 Fig 5 Imaging finding of a 65-year-old female patient before and after treatment |
MDA5相关皮肌炎患者出现RP-ILD的多因素分析 RP-ILD组和非RP-ILD组在CADM发生率、早发ILD发生率、病初低氧血症、淋巴细胞总数、CD3+CD4+T计数、IgM、ALP、病程中纵膈气肿发生率、AIP分型方面差异有统计学意义。将CADM、早发ILD、CD3+CD4+T细胞计数下降（< 0.4×109/L）、病初低氧血症、纵膈气肿等6个分类变量纳入多因素分析，将是否出现RP-ILD作为因变量，采用二元Logistic回归分析，显示CD3+CD4+T细胞计数下降、病初合并低氧血症是患者出现RP-ILD预后不良的因素（表 4）。
| Factor | β | SE | Wald | P | OR | 95%CI |
| CD3+CD4+T | 1.651 | 0.799 | 4.274 | 0.039 | 5.213 | 1.089-24.942 |
| Hypoxemia | 2.438 | 0.801 | 9.275 | 0.002 | 11.453 | 2.385-55.008 |
MDA5相关皮肌炎患者死亡情况分析 67例患者中，29例（43.3%）死亡，均死于ILD及其并发症。26例RP-ILD患者中有23例在诊断后4个月内死亡，3例经治疗后病情控制，41例未出现RP-ILD的患者中，3例在病情控制半年到1年后，激素及免疫抑制剂减量过程中出现ILD进展死亡，3例在治疗过程中出现重症感染死亡。死亡时患者的平均年龄为54.7（39~86）岁，诊断至死亡的平均时间为2.8（0.5~14）个月。对性别、年龄、病程、关节痛、皮肌炎分型、发热、皮肤溃疡、皮疹类型、早发ILD、ALT、AST、LDH、ALP、GGT、ALB、免疫球蛋白、补体、CK、血沉、CRP、淋巴细胞分类计数、抗MDA5抗体、RO52抗体、病初低氧血症、ILD类型等39个因素进行单因素分析，发现年龄、病初合并低氧血症、淋巴细胞总数、CD3+CD4+T细胞计数、CD3+CD8+T细胞计数、抗MDA5抗体滴度、影像分型为AIP等7个因素差异上的有统计学意义（表 5）。排除年龄和抗MDA5抗体滴度等混杂因素后，病初低氧血症和CD3+CD4+T计数与死亡风险相关（表 6）。
| Factor | B | SE | χ2 | P | HR（95%CI） |
| Age | 0.033 | 0.015 | 4.606 | 0.032 | 1.034（1.003-1.065） |
| Hypoxemia | 1.505 | 0.395 | 14.515 | < 0.001 | 4.504（2.077-9.768） |
| Total lymphocytes | -2.235 | 0.700 | 10.201 | 0.001 | 0.107（0.027-0.422） |
| CD3+CD4+T | -6.274 | 1.654 | 14.393 | < 0.001 | 0.002（0.000-0.048） |
| CD3+CD8+T | -6.141 | 2.563 | 5.743 | 0.017 | 0.002（0.000-0.327） |
| Anti-MDA5 (+++) vs. (+/++) | 2.198 | 1.020 | 4.646 | 0.031 | 9.011（1.221-66.520） |
| AIP | 1.339 | 0.479 | 7.832 | 0.005 | 3.817（1.494-9.751） |
| Refer to Tab 3. | |||||
| Factor | β | SE | χ2 | P | HR（95%CI） |
| Hypoxemia | 1.115 | 0.419 | 7.067 | 0.008 | 3.049（1.340-6.936） |
| CD3+CD4+T | -3.805 | 1.673 | 5.172 | 0.023 | 0.022（0.001-0.591） |
抗MDA5抗体是CADM常见的MSA，该抗体由Sato等[8]于2005年在一名日本患者中首次检出。抗MDA5抗体相关皮肌炎在亚裔女性中多见，且病情更严重[9]，本组病例男女比例为1:2.5，且多为CADM患者（74.6%），虽然很多患者主诉有乏力和肌肉酸痛，但客观检查并无肌力下降或仅有轻度肌力下降。在出现RP-ILD的患者中CADM比例更高（96.15%），这也和以往研究认为CADM易出现急性ILD相符。本组中，超过半数患者有肝酶（ALT、AST、LDH）升高，但未发现肝功能损害与RP-ILD相关。Nagashima等[10]研究发现，肝功能损害是抗MDA5抗体阳性的CADM患者常见的肌肉外表现，但与急进性死亡无关。
亚裔成人抗MDA5抗体相关皮肌炎患者的ILD发生率高达90%~95%[11]，部分患者早期出现RP-ILD，是最主要的死亡原因。本组中所有患者均合并ILD。病初低氧血症和CD3+CD4+T降低是出现急进性进展及死亡的预后不良因素。本组出现RP-ILD的26例患者中，17例在就诊时合并严重低氧血症，虽经呼吸支持，强化免疫抑制及大剂量激素治疗，症状无好转，短期内死亡（2周至4个月），死亡率高与急进性病程及治疗时间有关，若已出现低氧血症甚至呼吸衰竭，则治疗反应极差。在自身免疫性疾病中，外周血淋巴细胞亚群的评估可用于指示疾病活动及判断预后，CD3+CD4+T作为辅助性T细胞在免疫疾病中发挥重要作用。有研究报道，合并ILD的抗MDA5抗体阳性皮肌炎患者肺泡灌洗液中存在大量淋巴细胞，且CD4/CD8比例升高[12]，推测大量血清中的CD4淋巴细胞迁移到肺泡，激活细胞因子形成炎症风暴，最终导致呼吸衰竭而死亡。同时，CD4+T细胞降低增加了机会性感染的风险，本组有3例患者病初未出现RP-ILD，但后期出现重症感染死亡，这3例患者初诊时CD4+T均 < 0.3×109/L。皮肌炎合并ILD患者后期常继发真菌感染（主要白念和卡肺），这也是导致死亡的重要原因，建议CD4+T低下患者可预防性使用复方磺胺甲恶唑。血清抗MDA5抗体滴度被认为与疾病活动性显著相关，且可作为评估疗效的指标[13]。高滴度的血清抗MDA5抗体和急性死亡相关，低滴度的慢性病程患者预后和无抗MDA5抗体的皮肌炎患者类似[14]。我们的单因素分析也发现抗MDA5抗体滴度增高和死亡风险相关。近期报道显示，RO52、抗MDA5抗体双阳性的皮肌炎患者较单纯抗MDA5抗体阳性的患者预后更差，死亡率更高[15-16]。本组中70.1%的患者抗MDA5抗体、RO52双抗体阳性，但并未发现RO52抗体与死亡的相关性，有待今后延长随访时间、扩大样本量继续观察。
病理学研究表明[17]，NSIP和OP是DM-ILD最常见的类型，且NSIP和OP常共存。本组67例患者的HRCT表现，以磨玻璃影和网线状影发生率最高，符合NSIP的分型。RP-ILD组实变影更多见，提示肺泡渗出明显，符合OP、NSIP+OP分型，少数RP-ILD患者在初诊时有明显咳喘、发热，影像学表现为广泛的磨玻璃影和实变影，分型为AIP，均在短期内死亡。Meta分析显示[18]，抗MDA5抗体相关皮肌炎患者纵膈气肿发生率明显增加，常和不良预后相关。推测其发生机制是肺泡损伤导致其膨胀，气体从肺泡进入间质，然后沿脉管系统向肺门和纵膈流注。本组中有8例（11.9%）在病程中出现纵膈气肿，其中6例发生RP-ILD死亡，纵隔气肿与RP-ILD风险相关。
抗MDA5抗体相关皮肌炎合并RP-ILD目前缺乏统一的治疗方案，多基于经验性治疗。文献报道较多的是大剂量激素联合钙调磷酸酶抑制剂、环磷酰胺三联方案。一项日本的多中心前瞻性研究显示，在RP-ILD早期给予三联方案可显著提升6个月生存率[19]。有小样本研究提示对于激素和免疫抑制剂无效的RP-ILD患者，加用托法替布可改善预后[20]。仁济医院的一项单中心研究也表明，托法替布可以显著提高早期抗MDA5抗体相关CADM-ILD患者的生存率[21]。本组中部分患者就诊时皮疹轻微，但已有明显低氧血症甚至呼吸衰竭，给予三联方案效果欠佳，短期内死亡，所以对于此类患者，临床上应给予足够重视，早期完善CT、肌炎抗体、淋巴细胞免疫功能、血气、肺功能等，综合评估病情，早期诊断，精准干预，提高生存率。
作者贡献声明 童奕 数据采集，论文构思、撰写和修订。张昕 数据采集和整理。梁军 论文构思和修订。
利益冲突声明 所有作者均声明不存在利益冲突。
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