2019, Vol. 46
2. 华东疗养院老年病科 无锡 214065
2. Department of Gerontology, Huadong Sanatorium, Wuxi 214065, Jiangsu Province, China
近年来, 随着增强CT和各种介入诊疗操作的广泛开展, 对比剂的使用日益增多, 由此造成的对比剂肾病(contrast-induced nephropathy, CIN)发病率逐年升高, 越来越受到临床医师的关注[1-2]。CIN已成为引起医院获得性肾损伤的第三大常见原因[3], 仅次于肾灌注不足和肾毒性药物。CIN的定义和诊断标准尚不统一, 目前较常用的标准是使用对比剂后24~72 h内血清肌酐绝对值增加44.2 μmol/L (0.5 mg/dL)以上, 或较使用对比剂前的基础血清肌酐值增高25%以上, 并排除其他原因导致的肾功能障碍[1]。
不同文献关于CIN发生率的报道差异较大, 整体人群中CIN的发生率为1%~6%, 而在高危人群中可高达50%[4]。CIN的发生将增加心血管及肾脏等不良事件的发生率, 延长住院时间, 可发展为不可逆转的肾功能损伤、透析治疗甚至死亡, 严重影响患者预后及增加死亡率[5]。而急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)作为冠心病的一种严重类型, 具有发病急、病情重、预后不佳等特点, ACS患者中若发生CIN, 会进一步增加住院期间及长期不良事件的发生率和死亡率。
目前尚无循证医学证据表明某种药物对CIN有确切的预防作用。左卡尼汀又称为左旋肉碱, 属于脂肪酸代谢过程中的重要辅助因子, 通过抗氧化、改善能量代谢、改善脂代谢紊乱等多条途径起到保护肾功能的作用[6-7]。本研究旨在探讨左卡尼汀对于预防ACS患者PCI术后发生CIN的意义。
资料和方法研究对象 本研究选取2016年1—12月复旦大学附属中山医院心内科诊断为ACS并接受冠状动脉造影(coronary artery angiography, CAG)和/或经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI), 并于围手术期接受左卡尼汀治疗的患者共416例, 选取同期年龄、性别、基础肾功能匹配的接受CAG和/或PCI且未接受左卡尼汀治疗的ACS患者416例。纳入标准:入院诊断为ACS, 包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死以及不稳定型心绞痛。排除标准:1个月内曾使用左卡尼汀类药物、2周内曾使用对比剂、合并严重肝/肾功能不全[肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)＜30 mL·min-1·1.73 m-2]、伴有发热及感染性疾病、既往有对比剂等药物过敏者、凝血功能障碍者。对于所有eGFR＜90 mL·min-1·1.73 m-2的患者, 常规在对比剂使用前24 h至使用后24 h给予水化治疗(根据心功能情况, 生理盐水0.5~1 mL·kg-1·min-1静脉滴注); 左卡尼汀组合并eGFR＜90 mL·min-1·1.73 m-2的患者, 在常规水化基础上给予围手术期左卡尼汀治疗。
临床资料收集 符合入选标准的患者, 记录入院后的临床资料, 包括一般资料、冠心病危险因素(高血压病史、糖尿病病史、目前吸烟状态等), 此外左室射血分数、血肌酐、血尿酸、HbA1C、脂代谢指标(总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇等)、血常规指标(血色素、白细胞)、血白蛋白、超敏C反应蛋白等指标在患者入院后立即测量并记录结果, 另外记录目前使用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂以及他汀类药物的情况。同时记录患者PCI后24~72 h的血肌酐峰值, 作为CIN的判断依据。基于肾小球滤过率简化MDRD公式估算eGFR[8]。
CAG结果及介入治疗资料记录 使用德国Siemens Axiom-Artis DTA和美国GE Innova 2000造影系统, 从股动脉或桡动脉途径分别采用Judkins法行选择性CAG, 多体位、多角度投照, 充分显示病变血管。使用美国GE centricity AI 1000-GE Mnet (Version 4.2.7.05)进行CAG图像分析, 并记录介入治疗相关资料。所有患者均使用低渗非离子对比剂, 记录对比剂剂量。
相关定义 本研究中选用CIN定义标准为使用对比剂后24~72 h内血清肌酐绝对值增加44.2 μmol/L (0.5 mg/dL)以上或较使用对比剂前的基础血清肌酐值增高25%以上。高血压定义为体循环收缩压≥140 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa, 下同)和/或舒张压≥90 mmHg, 或正在接受降压药物治疗。糖尿病定义为空腹血糖≥7.0 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L, 或正在接受降糖药物治疗。
统计学分析 使用SPSS 18.0软件进行统计学分析。符合正态分布的连续变量以x±s表示, 不符合正态分布的连续变量以中位数(最小值, 最大值)表示, 计数资料以频数、百分比表示。分别采用非配对的t检验和秩和检验对正态分布和非正态分布的连续变量进行组间比较, 采用χ2检验和确切概率法对计数资料进行组间比较。采用单因素相关分析探讨CIN与各变量的相关性, 并依据eGFR水平分为肾功能正常组(eGFR≥90 mL·min-1·1.73 m-2)和肾功能轻中度异常组(30 mL·min-1·1.73 m-2≤eGFR＜90 mL·min-1·1.73 m-2)进行分层分析, 对于P < 0.1的变量进行多因素回归分析, 并通过共线性诊断排除各变量间的强共线性干扰。P < 0.05为差异具有统计学意义。
结果基线资料 左卡尼汀组和对照组患者的基线临床特点见表 1。两组之间在年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟史、CABG史、左室射血分数、血肌酐、估算的eGFR、血色素、红细胞压积、白细胞计数、血白蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇, 非高密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、超敏C反应蛋白、糖化血红蛋白、发病前使用利尿剂、ACEI/ARB以及他汀类药物情况等方面的差异均无统计学意义。
| Characteristics | L-carnitine group (n=416) | Control group (n=416) | P |
| Age (y) | 62.4±18.2 | 62.5±18.1 | 0.937 |
| Male [n (%)] | 321 (77.2) | 321 (77.2) | 1.000 |
| Hypertension [n (%)] | 273 (65.6) | 262 (63.0) | 0.426 |
| Diabetes mellitus [n (%)] | 113 (27.2) | 119 (28.6) | 0.643 |
| Cigarette smoking [n (%)] | 201 (48.3) | 192 (46.2) | 0.532 |
| History of CABG [n (%)] | 6 (1.4) | 5 (1.2) | 0.761 |
| LVEF < 50%[n (%)] | 130 (31.3) | 121 (29.1) | 0.497 |
| LVEF (%) | 53 (33, 72) | 51 (34, 70) | 0.530 |
| SCr (μmol/L) | 101 (36, 201) | 94 (29, 194) | 0.419 |
| eGFR (mL·min-1·1.73m-2) | 87 (32, 117) | 82 (31, 112) | 0.354 |
| Hgb (g/L) | 130 (81, 161) | 132 (80, 163) | 0.745 |
| HCT (%) | 39.1 (30.8, 51.3) | 39.5 (29.9, 53.0) | 0.696 |
| WBC (×109/L) | 10.2 (6.8, 13.6) | 9.7 (7.1, 14.5) | 0.314 |
| Blood albumin (g/L) | 39 (26, 46) | 39 (25, 47) | 0.753 |
| T-CHO (mmol/L) | 5.26 (2.46, 7.74) | 5.31 (2.51, 7.67) | 0.897 |
| LDL-C (mmol/L) | 3.47 (1.41, 6.17) | 3.53 (1.35, 6.43) | 0.912 |
| HDL-C (mmol/L) | 1.02 (0.68, 1.93) | 0.99 (0.62, 2.08) | 0.893 |
| Non-HDL-C (mmol/L) | 3.63 (2.06, 6.76) | 3.71 (1.97, 6.87) | 0.678 |
| TG (mmol/L) | 2.16 (1.25, 6.31) | 2.13 (1.09, 6.37) | 0.916 |
| hsCRP (mg/L) | 13.5 (5.4, 70.7) | 14.2 (5.6, 68.5) | 0.323 |
| HbA1C (%) | 6.1 (5.6, 8.8) | 6.2 (5.2, 9.1) | 0.865 |
| Previous use of diuretics [n (%)] | 30 (7.2) | 27 (6.5) | 0.681 |
| Previous use of ACEI/ARB [n (%)] | 119 (28.6) | 123 (29.6) | 0.760 |
| Previous use ofstatins [n (%)] | 155 (37.3) | 149 (35.8) | 0.666 |
| Multi-vessl disease [n (%)] | 245 (58.9) | 240 (57.7) | 0.725 |
| Number of stents (n) | 2 (0, 4) | 2 (0, 4) | 1.000 |
| Total length of stents (mm) | 40 (18, 128) | 38 (16, 134) | 0.315 |
| Dosage of Non-ionic low permeability contrast agent (mL) | 130 (50, 370) | 140 (40, 380) | 0.192 |
| CAD:Coronary artery disease; CABG:Coronary artery bypass grafting; LVEF:Left ventricular ejection fraction; SCr:Serum creatinine; Hgb:Hemoglobin; HCT:Hematocrit; WBC:White blood cell; T-CHO:Total cholesterol; LDL-C:Low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C:High-density lipoprotein cholesterol; Non-HDL-C:Non-high-density lipoprotein cholesterol; TG:Triglyceride; hsCRP:High sensitivity C reactive protein; HbA1C:Glycosylated hemoglobin; ACEI:Angiotensin-converting enzyme inhibitors; ARB:Angiotensin receptor blockers. | |||
造影及介入情况 两组之间在多支血管病变比例、植入支架数目、植入支架总长度、低渗非离子对比剂用量等方面的差异均无统计学意义(表 1)。
CIN发病情况 左卡尼汀组CIN发生率(46/416, 11.1%)与对照组(62/416, 14.9%)相比差异无统计学意义。亚组分析中, 肾功能正常患者的CIN发生率在左卡尼汀组(26/249, 10.4%)与对照组(28/252, 11.1%)差异无统计学意义; 肾功能轻中度异常患者的CIN发生率在左卡尼汀组(20/167, 13.2%)显著低于对照组(36/164, 18.3%)(P=0.016)。
分别以整体人群以及轻中度肾功能异常人群进行CIN相关危险因素单因素和多因素Logistic回归分析(图 1、2)。在单因素回归分析中, 年龄、性别、糖尿病、低LVEF值、血肌酐水平、eGFR、Hgb、HCT、对比剂剂量与CIN发生显著相关, 轻中度肾功能异常人群中, 除上述因素与CIN发生显著相关外, HbA1C以及左卡尼汀使用情况亦与CIN发生显著相关; 在多因素Logistic回归分析中, 因血肌酐水平与eGFR、Hgb与HCT、糖尿病与HbA1C存在强共线性, 故保留年龄、性别、低LVEF值、eGFR、HCT、HbA1C、对比剂剂量以及左卡尼汀等参加多因素回归分析。结果显示整体研究人群中, 低LVEF值、eGFR、HCT和对比剂用量是CIN的独立危险因素; 肾功能轻中度异常人群中, 低LVEF值、eGFR、HCT、HbA1C、对比剂用量和左卡尼汀使用情况是CIN的独立危险因素。
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| 图 1 整体人群中CIN单因素和多因素分析 Fig 1 Univariate and multivariate analysis of CIN in the overall study population |
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| 图 2 肾功能轻中度异常患者中CIN单因素和多因素分析 Fig 2 Univariate and multivariate analysis of CIN in patients with mild to moderate renal function |
CIN的病理生理机制目前尚不完全清楚, 可能为多因素参与, 包括:对比剂对肾脏的直接毒性作用、对比剂引起的肾脏血流动力学改变、对比剂导致的氧化应激反应、由炎症引起的损伤和Tamm-Horsfall糖蛋白引起的肾小管梗阻等[1-2, 5]。对比剂能导致肾小管上皮细胞空泡形成, 细胞内钙离子超载和三磷酸腺苷减少, 从而诱导细胞凋亡; 对比剂对肾脏血流动力学的影响表现为两相效应, 即应用对比剂后首先引起肾血管扩张, 继而反射性地诱导内皮素等缩血管介质释放, 引起肾血管进行性、持续性收缩, 因而导致eGFR下降; 对比剂使用后, 活性氧及氧自由基生成增加, 与组织蛋白的某些氨基酸残基结合后使蛋白质容易水解、聚合、交联, 影响细胞的结构及功能, 导致氧化应激反应; 对比剂经肾小球滤过进入肾小管, 肾小管内的水分多数被重吸收, 导致对比剂更加黏稠, 可能导致肾小管阻塞, 加重肾损伤; 此外, 对比剂可能引起机体产生相应的抗体, 二者形成抗原抗体复合物沉积于肾单位, 引起肾脏免疫炎症反应, 导致肾损伤[1-2, 9]。
左卡尼汀又称为左旋肉碱, 是一种季铵盐化合物, 是促进长链脂肪酸进入线粒体进行β氧化所必需的重要辅助因子, 可以帮助细胞产生能量, 提高细胞对缺血缺氧的抵抗力[10-11]; 左卡尼汀可减少游离脂肪酸、长链脂酰CoA等有害物质在细胞内堆积, 从而有效防止细胞凋亡[12]; 左卡尼汀可有效清除氧自由基, 维持抗氧化防御机制与自由基之间的平衡, 并降低髓过氧化物酶的活性, 增强超氧化物歧化酶的活性, 缓解氧化应激, 减少脂质过氧化, 对细胞膜的完整性有明显的保护作用[13]。左卡尼汀通过上述多个环节显著改善能量代谢障碍, 增加肉碱合成, 抑制氧化应激反应, 减少细胞凋亡, 最终有效保护对比剂所致的肾脏损伤[14]。
水化是目前临床公认的最为有效的预防CIN的措施, 水化预防CIN的机制包括:降低对比剂CM在血液中的浓度, 减少肾脏缩血管物质的生成, 减缓肾脏血管的收缩, 减轻球管反馈, 增加尿量减轻肾小管的阻塞, 减轻肾脏髓质的缺血等[15-17]。除了水化, 目前仍没有确切的循证医学证据证明何种药物可有效预防CIN。本研究发现, 尽管对于整体人群以及肾功能正常人群, 使用左卡尼汀未能显著降低CIN发生率, 但对于肾功能轻中度异常的患者, 在常规水化的基础上围手术期使用左卡尼汀可进一步降低CIN发生率。因而, 对于肾功能轻中度异常的患者, 左卡尼汀有可能成为新的CIN预防措施。
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