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   复旦学报(医学版)  2019, Vol. 46 Issue (5): 592-597, 604      DOI: 10.3969/j.issn.1672-8467.2019.05.004
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引用本文
张瑞涛, 史惠蓉, 任芳, 刘哲颖, 姬鹏程, 张微微, 王文文. miR-338-3p和MACC1基因在卵巢上皮性癌(EOC)组织中的表达及其意义[J]. 复旦学报医学版, 2019, 46(5): 592-597, 604.
ZHANG Rui-tao, SHI Hui-rong, REN Fang, LIU Zhe-ying, JI Peng-cheng, ZHANG Wei-wei, WANG Wen-wen. Expression and significance of miR-338-3p and MACC1 gene in epithelial ovarian cancer (EOC) tissues[J]. Fudan University Journal of Medical Sciences, 2019, 46(5): 592-597, 604.
miR-338-3p和MACC1基因在卵巢上皮性癌(EOC)组织中的表达及其意义
张瑞涛 , 史惠蓉 , 任芳 , 刘哲颖 , 姬鹏程 , 张微微 , 王文文     
郑州大学第一附属医院妇科 郑州 450052
收稿日期：2018-11-13
基金项目：河南省卫计委科技英才海外研修工程项目（2018028）；河南省教育厅高等学校重点科研项目（19A320006）
摘要：目的 探讨微RNA-338-3p（miR-338-3p）和MET转录调剂因子MACC1在卵巢上皮性癌（epithelial ovariancancer，EOC）组织中的表达及其临床意义。方法 采用实时荧光定量PCR技术检测20例正常卵巢组织、20例卵巢良性上皮性肿瘤组织和65例EOC组织中miR-338-3p和MACC1基因的表达情况，分析二者表达的相关性及其与EOC临床病理指标的关系，Log-rank和Cox回归分析影响EOC患者复发和死亡的危险因素，Kaplan-Meier法分析miR-338-3p和MACC1表达对EOC患者生存的影响。结果 EOC组织中miR-338-3p和MACC1基因的表达分别为0.331±0.038和0.774±0.025，与正常卵巢组织和良性卵巢肿瘤组织中的表达差异有统计学意义（F=77.916，P < 0.001；F=77.945，P < 0.001），不同性质卵巢组织中miR-338-3p和MACC1的表达呈明显负相关（r=-0.968，P < 0.001）。在EOC中，临床分期越晚、组织级别越高、有淋巴结转移的癌组织中miR-338-3p表达越低、MACC1表达越高。Log-rank单因素分析显示miR-338-3p低表达与EOC患者的复发（P=0.038，HR=4.139，95% CI：1.271~8.078）和死亡（P=0.008，HR=3.007，95% CI：1.217~7.431）相关。与其他患者相比，miR-338-3p低表达且MACC1高表达的EOC患者的总体生存率和无进展生存率最低（χ2=16.960，P=0.001；χ2=18.930，P=0.000）。结论 miR-338-3p低表达和MACC1高表达可能与EOC患者预后不良相关，二者可能共同参与EOC的进展和复发。
关键词：卵巢上皮性癌(EOC)    miR-338-3p    MACC1    复发    死亡    
Expression and significance of miR-338-3p and MACC1 gene in epithelial ovarian cancer (EOC) tissues
ZHANG Rui-tao , SHI Hui-rong , REN Fang , LIU Zhe-ying , JI Peng-cheng , ZHANG Wei-wei , WANG Wen-wen     
Department of Gynecology, First Affiliated Hospital, Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China
Foundation item: This work was supported by the Overseas Training Project for Science and Technology Talents of Health and Family Planning Commission of Henan Province (2018028) and the Key Scientific Research Projects of Advanced Education of Department of Education, Henan Province (19A320006)
Corresponding author: ZHANG Rui-tao, E-mail:fcczhangrt@zzu.edu.cn.
Abstract: Objective To explore the expressions and significance of miR-338-3p and MET transcriptional regulator MACC1 gene in epithelial ovarian cancer (EOC) tissues. Methods The expression of miR-338-3p and MACC1 gene in 20 specimens of normal ovarian tissues, 20 specimens of benign epithelial ovarian tumor and 65 specimens of EOC was detected by real-time PCR method.Their interrelationships and their correlations to the clinicopathologic characteristics of EOC were analyzed.Risk factors of relapse and death were discussed by Log-rank and Cox regression analysis.The relations between miR-338-3p and MACC1 expression and the survival of EOC patients were measured by Kaplan-Meier analysis. Results The expressions of miR-338-3p and MACC1 gene in EOC tissues were 0.331±0.038 and 0.774±0.025, and significant differences were noted between EOC tissues and normal ovarian tissues and benign ovarian tumor tissues (F=77.916, P < 0.001;F=77.945, P < 0.001).In different ovarian tissues, miR-338-3p expression was negatively correlated to MACC1 expression (r=-0.968, P < 0.001).In EOC, lower expression of miR-338-3p and higher expression of MACC1 were associated with more advanced FIGO stage, higher histological grade and developed lymph node metastasis.Down-regulation of miR-338-3p was related with the relapse (P=0.038, HR=4.139, 95%CI:1.271-8.078) and death (P=0.008, HR=3.007, 95%CI:1.217-7.431) of EOC patients, which was showed by Log-rank univariate analysis.Compared with other patients, the overall survival rate and progression free survival rate of EOC patients with lower miR-338-3p and higher MACC1 expression were obviously poorer (χ2=16.960, P=0.001;χ2=18.930, P=0.000). Conclusions Down-regulation of miR-338-3p and up-regulation of MACC1 gene were closely related with the poor prognosis of EOC patients.miR-338-3p and MACC1 might be implicated in the progression and recurrence of EOC together.
Key words: epithelial ovarian cancer (EOC)    miR-338-3p    MACC1    recurrence    death    

微RNA(microRNAs, miRNAs)的突变和异常表达与各种人体肿瘤的发生发展相关, miRNAs能调控多种肿瘤相关基因的表达, 可作为癌基因或抑癌基因而发挥作用[1]。在胃癌、结肠癌、甲状腺癌等肿瘤组织中miR-338-3p的表达水平明显低于正常组织, miR-338-3p可能作为抑癌基因参与肿瘤侵袭和转移[2-7]。MET转录调剂因子MACC1在结肠癌、胃癌、肺癌和肝细胞癌等多种恶性肿瘤组织中表达异常, 与肿瘤的侵袭和转移关系密切, 在晚期患者的肿瘤组织中表达明显升高, 可作为评价患者预后和转归的肿瘤标志物[8-11]。

研究表明, 在胃癌、肝癌、宫颈癌等恶性肿瘤组织中miR-338-3p可靶向调控MACC1基因, 进而参与肿瘤的侵袭和转移[12-14]。目前miR-338-3p在卵巢上皮性癌(epithelial ovarian cancer, EOC)组织中的表达情况及其与MACC1基因的相互关系尚不清楚。本研究采用实时荧光定量PCR技术检测miR-338-3p和MACC1基因在正常卵巢组织、良性卵巢肿瘤及EOC中的表达情况, 初步分析二者表达的相关性及其与卵巢癌临床病理参数之间的关系, 探讨其临床意义及其在卵巢癌发生发展中的作用。

资料和方法

组织标本和临床资料  收集郑州大学第一附属医院妇科2012年10月至2015年10月间入组且随访资料完善的EOC患者105例, 所有入组患者均因妇科疾病首次就诊和接受治疗, 术前均无其他药物和放射治疗史, 未合并其他器官或系统严重疾病或恶性肿瘤。不符合上述标准和妊娠的患者均予以排除。105例入组患者均留取手术新鲜卵巢组织标本, 其中正常卵巢组织20例(标本来自因多发子宫肌瘤, 或单侧卵巢肿瘤且对侧卵巢无受累, 而接受子宫+双附件切除术或单纯双附件切除术的患者), 良性卵巢上皮性肿瘤组织20例(标本来自因良性卵巢肿瘤行卵巢囊肿剥除术或卵巢切除术的患者, 其中浆液性囊腺瘤16例, 黏液性囊腺瘤4例), 初诊EOC患者原发病灶组织65例。

65例EOC患者年龄28~76岁, 中位年龄50岁。早期患者(Ⅰ~Ⅱ期)行全面分期手术, 晚期患者(Ⅲ~Ⅳ期)行肿瘤细胞减灭术(残余病灶 < 1 cm)。临床分期(FIGO2014):Ⅰ期8例, Ⅱ期4例, Ⅲ期48例, Ⅳ期5例(其中腹壁肌层转移灶2例, 腹膜后非淋巴结转移灶3例)。组织学分级:高级别38例, 低级别27例。组织学类型:浆液性癌52例, 黏液性癌13例。腹膜后淋巴结清扫均达到肠系膜下动脉水平, 有淋巴结转移者32例(其中仅盆腔淋巴结转移者26例, 仅腹主动脉旁淋巴结转移者1例, 两处淋巴结均转移者5例), 无淋巴结转移者33例。

本研究所有组织标本的收集和用途均获得患者或家属知情同意, 并经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准。3组患者(正常、良性、癌)的年龄、BMI等一般资料差异无统计学意义。EOC患者术后依据临床分期均接受规范化疗(多西他赛联合顺铂或卡铂)3~6个疗程, 耐药或复发患者采用二线化疗药物单药或联合化疗(包含多西他赛、吉西他滨、依托泊苷、脂质体阿霉素、奥沙利铂等)。

主要试剂   Trizol(美国Invitrogen公司), TaqMan MicroRNA逆转录试剂盒(美国Applied Biosystems公司), RevertAid first strand cDNA合成试剂盒(加拿大Fermentas公司), SYBR Green荧光定量PCR试剂盒(日本Takara公司)。

Real-time PCR检测   Trizol提取组织总RNA, 纯化后以分光光度计定量, 取2 μg总RNA参照TaqMan microRNA逆转录试剂盒说明书逆转录合成cDNA模板, 用于miR-338-3p表达的检测, 以U6作为内参。另取2 μg总RNA参照RevertAid first strand cDNA合成试剂盒说明书逆转录合成cDNA模板, 用于MACC1基因表达的检测, 以β-actin作为内参。逆转录产物参照SYBR Green荧光定量PCR试剂盒说明书, 采用Applied Biosystems 7500 Fast Real-Time PCR System(美国Thermo Fisher Scientific公司)进行PCR反应, PCR所用引物由上海生物工程有限公司合成, 引物序列见表 1, PCR反应条件为:95 ℃预变性10 min, 95 ℃变性15 s, 60 ℃退火60 s, 共40循环。每次PCR实验重复3次, 相对表达量用2-ΔΔCt表示。

表 1 RT-PCR引物序列 Tab 1 Primer sequences for RT-PCR
Item Sequences (5’-3’) Length
(bp)
miR-338-3p F:AACCGGTCCAGCATCAGTGATT 74
R:CAGTGCAGGGTCCGAGGT
U6 F:CTCGCTTCGGCAGCACA 70
R:AACGCTTCACGAATTTGCGT
MACC1 F:CATTTTCGGTCAGGAAGAATTGC 163
R:TGGAAGCATTATTACCACGAAGG
β-actin F:CATGTACGTTGCTATCCAGGC 250
R:CTCCTTAATGTCACGCACGAT
F:Forward; R:Reverse.
表选项

统计学方法  使用SPSS 21.0和GraphPad Prism 7软件进行数据分析和绘图, 计量资料用x±s表示, MACC1和miR-338-3p在不同卵巢组织中表达的差异性采用单因素ANOVA和非参数检验, 两组计量资料数据之间的差异性采用独立样本t检验或Bonferroni分析, MACC1和miR-338-3p表达之间的相关性采用Spearman相关性检验, MACC1和miR-338-3p表达与EOC临床病理参数的关系采用χ2检验或Fisher精确概率法。Kaplan-Meier法绘制生存曲线, 采用Log-rank检验和Cox回归模型分析影响EOC患者预后的危险因素, 以双侧α＝0.05为检验水准。

结果

不同卵巢组织中miR-338-3p和MACC1基因的表达  在正常卵巢组织、良性卵巢肿瘤组织和EOC组织中miR-338-3p的相对表达量分别为0.821±0.008、0.781±0.013和0.331±0.038, MACC1基因的相对表达量分别为0.059±0.011、0.315±0.034和0.774±0.025。与正常卵巢组织和良性卵巢肿瘤组织相比(图 1), EOC组织中miR-338-3p表达水平明显下调(F=77.916, P＜0.001), MACC1基因表达水平明显上调(F=77.945, P＜0.001)。

A:Real-time PCR; B and C:Relative expression.Normal:Normal ovarian; Benign:Benign epithelial ovarian tumor; Cancer:EOC. 图 1 不同卵巢组织中miR-338-3p和MACC1基因的表达 Fig 1 Expression of miR-338-3p and MACC1 gene in different ovarian tissues
图选项

不同性质卵巢组织中miR-338-3p和MACC1基因表达的相关性  首先以TargetScan Human 7.1在线数据库为基础, 查询miRNA-靶基因调节关系, 进而利用starBase V2.0数据库交互查询5个权威miRNA靶标预测数据库(TargetScan、picTar、RNA22、PITA和miRanda)中miRNA-靶基因调节关系的交集, 显示MACC1基因是miR-338-3p下游的靶向调节基因之一。本研究的105例不同性质卵巢组织经Spearman相关性分析显示, miR-338-3p和MACC1的表达水平呈明显负相关(r=-0.968, P < 0.001, 图 2)。

图 2 不同卵巢组织中miR-338-3p和MACC1基因表达的相关性 Fig 2 The correlation between miR-338-3p and MACC1 gene expression in different ovarian tissues
图选项

EOC组织中miR-338-3p和MACC1基因表达与临床病理参数的关系   65例EOC组织中miR-338-3p和MACC1的中位相对表达水平分别为0.320±0.014和0.782±0.033, 据此划分为相对高表达(≥中位表达量)和相对低表达(＜中位表达量)。分组统计显示, 临床分期越晚、组织级别越高、有淋巴结转移的EOC组织中miR-338-3p表达越低而MACC1表达越高(表 2)。

表 2 EOC组织中miR-338-3p和MACC1基因表达与临床病理参数之间的关系 Tab 2 The relationships between miR-338-3p and MACC1 gene expressions in EOC tissues and clinicopathological parameters of EOC
[n (%)]
Item Case MACC1 χ2 P miR-338-3p χ2 P
High Low High Low
Age (y)
   < 50 31 14 (45.16) 17 (54.84) 17 (54.84) 14 (45.16)
  ≥50 34 19 (55.88) 15 (44.12) 0.746 0.388 20 (58.82) 14 (41.18) 0.015 0.746
FIGO stage
  Ⅰ-Ⅱ 12 0 (0.00) 12 (100.00) 12 (100.00) 0 (0.00)
  Ⅲ-Ⅳ 53 33 (62.26) 20 (37.74) - ＜0.001(1) 25 (47.17) 28 (52.83) - 0.001(1)
Histological grade
  Low 27 5 (18.52) 22 (81.48) 20 (74.07) 7 (25.93)
  High 38 28 (73.68) 10 (26.32) 19.219 ＜0.001 17 (44.74) 21 (55.26) 5.540 0.019
Histological classification
  Serous 52 29 (56.60) 23 (43.40) 28 (53.85) 24 (46.15)
  Mucinous 13 4 (30.77) 9 (69.23) 1.697 0.193 9 (69.23) 4 (30.77) 0.474 0.491
Ascites
  No 16 5 (31.25) 11 (68.75) 12 (75.00) 4 (25.00)
  Yes 49 28 (57.14) 21 (42.86) 3.235 0.072 25 (51.02) 24 (48.98) 1.935 0.164
Lymph node metastasis
  No 33 11 (33.33) 22 (66.67) 23 (69.70) 10 (30.30)
  Yes 32 22 (68.75) 10 (31.25) 8.153 0.004 14 (43.75) 18 (56.25) 4.461 0.035
MACC1:High≥0.782±0.033;miR-338-3p:High≥0.320±0.014.(1)Fisher exact probability method.
表选项

Log-rank和Cox回归分析   Log-rank单因素分析miR-338-3p表达、MACC1表达、年龄、临床分期、组织分化、组织类型、腹水、淋巴结转移等参数与65例EOC患者复发和死亡的关系, 结果显示miR-338-3p低表达(P=0.038, HR=4.139, 95%CI:1.271~8.078)、临床分期较晚(P=0.022, HR=2.346, 95%CI:1.014~10.329)和淋巴结转移(P=0.007, HR=5.032, 95%CI:2.003~11.371)与EOC患者复发相关; miR-338-3p低表达(P=0.008, HR=3.007, 95%CI:1.217~7.431)、临床分期较晚(P=0.012, HR=3.678, 95%CI:1.204~11.240)、组织分化高级别(P=0.029, HR=4.304, 95%CI:1.742~10.630)和淋巴结有转移(P=0.003, HR=4.432, 95%CI:1.797~10.930)与EOC患者死亡相关。Cox多因素回归分析显示, 上述因素均非EOC患者复发和死亡的独立影响因素。

Kaplan-Meier生存分析  截至2018年2月底随访结束时, 入组患者随访时间为16~61个月, 中位随访时间38个月, 46人存活, 19人死亡(表 3)。在65例EOC患者中, miR-338-3p低表达同时MACC1高表达患者的总体生存率和无进展生存率均显著低于其他类型患者(χ2=16.960, P=0.001;χ2=18.930, P=0.000)(图 3)。

表 3 随访结束时65例EOC患者情况 Tab 3 The status of 65 EOC patients at the end of follow-up
(n)
FIGO stage Case Stable Recurrence Death
< 2 times ≥2 times
Ⅰ 8 7 1 0 0
Ⅱ 4 3 1 0 0
Ⅲ 48 16 9 9 14
Ⅳ 5 0 0 0 5
Total 65 26 11 9 19
表选项
A:Overall survival rate; B:Progression free survival rate. 图 3 EOC组织中miR-338-3p和MACC1表达与患者生存率的关系 Fig 3 Relationships between miR-338-3p and MACC1 expression in EOC tissues and survival rate of EOC patients
图选项
讨论

卵巢癌是威胁女性生殖健康的主要疾病之一, 大部分患者发现时临床分期较晚, 盆腹腔存在癌灶广泛侵犯和转移是患者预后较差的重要原因之一。研究卵巢癌侵袭和转移的分子机制, 是卵巢癌基础和临床研究中的严峻课题。miRNAs是一种高度保守的内源性非编码小RNA。人类基因组中有千余种miRNA, 这些miRNA调控约1/3蛋白质编码基因的表达, 是最大的一类基因表达调控因子, 在多种生理和病理过程中发挥重要作用[15]。miRNAs还与上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)、血管生成、肿瘤细胞微环境等恶性肿瘤侵袭和转移相关过程关系密切, 参与包括卵巢癌在内的多种恶性肿瘤的侵袭和转移, 可作为恶性肿瘤治疗的潜在靶点[16-18]。

研究显示, miR-338-3p在胃癌、结肠癌、甲状腺癌等恶性肿瘤组织中的表达水平明显低于正常组织, 可能作为抑癌基因参与上述恶性肿瘤的侵袭和转移[2-7]。MACC1与多种恶性肿瘤的侵袭和转移密切相关, 本课题组前期采用免疫组织化学法、RT-PCR法和Western blot法研究显示, EOC组织中存在MACC1 mRNA和蛋白质异常高表达, 临床分期越晚、组织分化越差、伴随淋巴结转移的癌组织中MACC1 mRNA和蛋白质表达越高, MACC1表达增加可能提示EOC患者预后不良, MACC1可作为晚期EOC预后监测的标志物[19-21]。本研究采用RT-PCR技术检测正常卵巢组织、良性上皮性卵巢肿瘤和EOC组织中miR-338-3p和MACC1基因的表达情况, 结果显示与正常卵巢组织和良性上皮性卵巢肿瘤相比, EOC组织中miR-338-3p表达明显降低且MACC1基因表达明显增高, 提示二者异常表达可能参与卵巢癌的发生和发展。

miRNAs主要通过靶向调控下游相关基因的表达或信号通路的活性, 进而参与各种生理和病理过程。在恶性肿瘤的发生发展过程中, 多数miRNAs参与调控癌基因或抑癌基因, 甚至同一个miRNA在不同的癌组织中表现出相反的调控作用[22]。研究表明, 胃癌、肝癌、宫颈癌等恶性肿瘤组织中存在miR-338-3p低表达和MACC1基因高表达, miR-338-3p可靶向调控MACC1基因, 进而参与恶性肿瘤的侵袭和转移[12-14]。本研究中, 经miRNA调节靶基因在线开放数据库检索显示, MACC1基因是miR-338-3p的下游调节靶基因之一。目前尚无卵巢癌组织中miR-338-3p靶向调控MACC1基因的相关报道。本研究进一步分析表明, 不同性质卵巢组织中miR-338-3p和MACC1的表达呈明显负相关, 临床分期越晚、组织级别越高、伴淋巴结转移的EOC组织中miR-338-3p表达越低且MACC1表达越高, miR-338-3p低表达与EOC患者的复发和死亡相关, miR-338-3p低表达同时MACC1高表达患者的总体生存率和无进展生存率显著降低。上述结果提示miR-338-3p低表达和MACC1高表达可能与EOC患者预后不良相关, 结合既往相关报道推测可能是miR-338-3p靶向调控MACC1的表达, 进而共同参与卵巢癌的进展和复发, 二者有作为卵巢癌预后不良标志物的潜在价值。

综上所述, 本研究结果显示EOC组织中存在miR-338-3p和MACC1异常表达, 且与患者的预后不良相关, 二者可能共同参与EOC进展和复发。在此基础上进一步研究卵巢癌细胞中miR-338-3p靶向调控MACC1基因的分子机制, 进一步阐明卵巢癌侵袭和转移的分子机制, 可为临床探寻新的卵巢癌治疗的分子靶点, 从而为卵巢癌的精准治疗提供新的方向。

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文章信息

张瑞涛, 史惠蓉, 任芳, 刘哲颖, 姬鹏程, 张微微, 王文文
ZHANG Rui-tao, SHI Hui-rong, REN Fang, LIU Zhe-ying, JI Peng-cheng, ZHANG Wei-wei, WANG Wen-wen
miR-338-3p和MACC1基因在卵巢上皮性癌(EOC)组织中的表达及其意义
Expression and significance of miR-338-3p and MACC1 gene in epithelial ovarian cancer (EOC) tissues
复旦学报医学版, 2019, 46(5): 592-597, 604.
Fudan University Journal of Medical Sciences, 2019, 46(5): 592-597, 604.
Corresponding author
ZHANG Rui-tao, E-mail:fcczhangrt@zzu.edu.cn.
基金项目
河南省卫计委科技英才海外研修工程项目（2018028）；河南省教育厅高等学校重点科研项目（19A320006）
Foundation item
This work was supported by the Overseas Training Project for Science and Technology Talents of Health and Family Planning Commission of Henan Province (2018028) and the Key Scientific Research Projects of Advanced Education of Department of Education, Henan Province (19A320006)

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