原发性高草酸尿症(primary hyperoxaluria, PH)是一种罕见的先天性乙醛酸盐和草酸盐代谢异常性疾病, 其特征是草酸盐产生过量, 导致草酸盐在各器官沉积^[1], 疾病后期易导致终末期肾脏疾病。目前发现3种PH亚型:Ⅰ型最常见, 约占PH病例的80%, Ⅱ型和Ⅲ型各占10%。国内鲜有关于Ⅱ型PH病例的报道, 复旦大学附属华山医院现确诊1例PH, 患者反复尿路感染30余年, 伴双肾多发结石, 肌酐进行性升高, 确诊时已进展至慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)Ⅳ期, 现报告如下。

病例资料  男性患者, 41岁, 2011年10月在无明显诱因下出现尿频尿急, 严重时约20~30次/天, 每次约50 mL, 色混浊, 无发热, 无尿痛, 遂于我院就诊。尿常规:白细胞1 890/μL, 红细胞36/μL, 蛋白(++); B超提示双肾多发结石, 右肾萎缩; 血肌酐113 μmol/L; 肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR):右肾21.8 mL/min, 左肾61.7 mL/min; 完善免疫相关检查:抗环瓜氨酸多肽抗体(anti-cyclic peptide containing citrulline, 抗-CCP抗体)、抗心磷脂抗体、抗核抗体、类风湿因子等结果均为阴性; 尿培养提示念珠菌, 诊断为“CKD Ⅲ期, 复杂性尿路感染, 双肾多发结石”, 予氟康唑300 mg/qd静滴联合氟胞嘧啶1 g/tid口服抗真菌治疗, 联合哌拉西林他唑巴坦4.5 g/q12 h抗感染, 后尿频尿急症状改善, 尿白细胞及蛋白尿转阴。出院后患者继续口服氟康唑400 mg/qd、氟胞嘧啶1 g/tid抗真菌感染, 疗程5周, 暂停2周, 嘱患者重复该方案, 后患者自行于外院随访治疗。患者自诉此后尿频、尿急反复发作, 症状明显时查尿常规可见满视野白细胞, 外院抗感染治疗后降至50/μL左右。自2014年10月起, 患者尿白细胞长期持续在600/μL, 年底遂于外院行左肾体内碎石术, 术后尿路感染症状仍时常复发, 无明显改善。

2016年4月, 患者因“右肾萎缩, 反复尿路感染伴结石”于外院行腹腔镜下右肾切除术, 术后予卡泊芬净抗感染治疗。术后1个月, 患者尿频、尿急症状再次发作, 继续抗感染治疗后好转, 停药1个月左右复发, 反复住院治疗。2016年5月复查肌酐191 μmol/L, 9月肌酐升至254 μmol/L。患者自我院就诊出院后规律治疗、预防用药(口服氟康唑400 mg+氟胞嘧啶1 g/tid)并随访, 但缓解后均短期内复发。

2017年1月, 患者再次因尿频、尿急入我院, 无尿痛, 无发热。尿白细胞2 362.6/μL, 肌酐257 μmol/L。考虑到患者泌尿系统结石及尿路感染病史, 且多年来病情反复且顽固, 外院碎石手术分析结石性质为草酸盐结石, 不除外PH可能, 遂予患者AGXT及GRHPR基因检测。结果显示乙醛酸还原酶/羟基丙酮酸还原酶(glyxylate reductase-hydroxypyruvate reductase, GRHPR)基因测序阳性(c.862至c.863缺失TG)(图 1), 为致病变异, Ⅱ型PH诊断明确, 在积极治疗尿路感染的同时嘱患者服用枸橼酸钾100~150 mg·kg^-1·d^-1, 并大量饮水以控制高草酸尿症。

确诊后患者尿路感染仍间断发作, 均在高草酸尿症基本支持治疗(大量饮水、服用枸橼酸钾)基础上予以对应抗感染治疗, 发作周期较前延长(2~3个月)。但由于存在PH的原始病因, 治疗效果仍较局限。

既往史及家族史:患者自诉3岁起时有尿路感染发作并确诊双肾结石, 于外院抗感染对症治疗, 但未予重视, 具体用药不详; 1991年曾行右肾切开取石术; 1992年行左输尿管切开取石术; 2014年12月行左侧输尿管软镜激光碎石术; 2016年4月行腹腔镜下右肾切除术, 均为外院手术。患者否认家族遗传病史, 其父母为表兄妹近亲婚配, 育有一女, 体健。

讨论

发病机制及临床表现PH是一种常染色体隐性遗传疾病, 目前已知3种亚型:Ⅰ型由AGXT基因介导, 基因突变导致其编码调控的肝脏特异性过氧化物酶体丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶(alanine-glyoxylate aminotransferase, AGT)缺乏; Ⅱ型系由于GRHPR基因突变, 导致GRHPR表达缺陷; Ⅲ型则主要由编码肝脏特异性线粒体4-羟基-2-酮戊二酸醛缩酶的HOGA1基因突变导致^[2]。其中, 引起Ⅱ型的GRHPR基因定位于染色体9p11, 至今已发现关于该基因的30个突变^[3], 最常见的是外显子2中单个碱基对的缺失(c.103delG), 约占40%。

3种亚型不同的基因突变均导致相关酶的表达缺陷, 使得乙醛酸盐代谢障碍, 机体产生大量草酸盐。由于草酸盐主要以草酸钙的形式通过肾脏排泄, 过饱和的草酸钙晶体易在肾间质和肾小管细胞沉积, 引起肾实质炎症和纤维化, 最终导致终末期肾病^[4]; 而结石引起的感染和梗阻也会进一步导致肾脏损害。随着肾功能下降, 肾脏对草酸盐的排泄能力不断降低, 过饱和的草酸盐则在各组织中沉积, 引起系统性疾病。

PH临床表现复杂多变, 因分型、基因型、患者年龄和诊断时疾病的严重程度而异。3种亚型中以Ⅰ型最为严重, 大部分患者在幼儿时即出现症状并在确诊后15年内发展至终末期肾病^[5]; Ⅲ型症状最轻, 常隐匿或仅限于结石形成, 尽管患者仍存在高尿酸血症, 但少有慢性肾衰竭发生, 迄今为止无系统受累病例^[6]; 相比于Ⅰ型, Ⅱ型PH草酸盐排泄量相对较少, 症状相对较轻, 肾钙质沉着症的发生率低, 随着时间的推移肾功能进展也相对缓慢。因而Ⅱ型PH的早期诊断及干预对防止肾功能损伤至关重要, 临床表现主要与复发性尿路结石有关, 包括肉眼血尿、肾绞痛、尿路感染、尿路梗阻等^[7]。

病例分析  本例患者临床上表现为反复发作的复杂性尿路感染, 因尿路感染不良感受就诊, 病程30余年, 确诊时肾功能不全已进展至CKD Ⅳ期。国内目前仅报道1例Ⅱ型PH类似病例^[8]:6岁起病, 12岁肾功能即发展至尿毒症期, 入院行透析治疗时确诊, 其肾功能不全进展快, 除导致PH2的GRHPR基因位点的突变, 还合并有PKHD1基因的杂合突变, 该基因可致常染色体隐性遗传的多囊肾病。相比之下, 同样是幼年起病, 本例患者从发现临床症状至疾病确诊总病程近40年, 早期无严重不适, 近期尿路感染频繁发作, 肌酐进行性上升, 提示病情进展, 病程中肾功能进展相对缓慢。经基因分析提示本病例为单一GRHPR基因点突变, 因而疾病症状、进展更为典型。

以下原因均易导致PH的误诊、漏诊:临床上PH病例(尤其Ⅱ型、Ⅲ型)极为少见, 临床医师对疾病的认识和实践较少; PH患者临床表现局限, 以泌尿系统结石最为直观, 易误导医务人员仅对“症状”治疗, 忽略根本病因; 早期诊断方法有限。本例患者首次因“复杂性尿路感染”来我院就诊而未能予以准确诊断, 一方面是由于医务人员对于该病经验不足, 另一方面则由于未能充分了解其30余年病史的特殊性, 未深入探究病因, 且患者在2011年首次于我院治疗前虽曾行取石术, 但当时未能提供结石成分分析结果, 忽略了结石成分对诊断的重要性, 病程中主要针对尿路感染症状予以治疗, 忽略了病因诊断, 导致治疗欠规范。

诊断和治疗  PH(尤其是Ⅱ型)在临床上罕见, 但由于患者体内草酸盐产生过剩, 草酸盐成分的结石在临床上具有高度诊断价值, 通过明确结石性质来鉴别普通机械性结石经济且有效。对于尿钙、尿酸排泄正常而尿沉渣中存在草酸盐结晶, 反复发作双肾多发性结石或者复杂性尿路感染的年轻患者, 应考虑PH可能。对于此类患者, 在临床上基因遗传学分析尚不普及的情况下, 应尽早明确结石性质以辅助诊断; 一旦基因诊断明确, 应同时评估潜在受累器官(肾脏、心脏、甲状腺)的功能和草酸盐沉积量。目前临床医师对PH的警惕性仍不够高, 易误诊、漏诊, 进而影响预后。

目前对Ⅱ型PH的治疗主要包括基础支持、透析以及器官移植, 近期也有学者提出相关的分子疗法, 包括酶替换和药物分子疗法等^[9]。基本支持治疗最常用, 具体措施包括大量饮水、使用钙剂及中性正磷酸盐等, 目的在于减少草酸盐的过饱和; 在器官移植之前, 可行血液透析和腹膜透析, 以控制血草酸盐在30~45 μmol/L^[10]; 不同于Ⅰ型PH, 对于进展为终末期肾病的Ⅱ型PH患者, 主要推荐单独肾脏移植, 目前没有证据表明肝移植能够纠正Ⅱ型PH患者乙醛酸盐代谢的先天性异常^[11], 但是一些患者在接受肾移植后依然发生草酸盐相关的移植肾失功^[12], 具体机制还有待研究。

PH作为一种罕见的遗传性疾病, 由于起病隐匿, 其诊断和治疗常常被延误。尽早诊断并予以相应治疗对患者的肾功能维持和预后有重要意义。该病例提示对于反复发作的复杂性尿路感染伴泌尿系统结石患者应考虑到PH的可能。尽早的结石成分分析对于普通机械性结石与高草酸尿症的鉴别至关重要, 尤其是幼年起病患者, 应尽早明确结石性质辅助诊断, 在肾功能进行性下降前予以积极干预; 对于有高遗传疾病患病率风险的人群(本例患者父母近亲婚配), 应更加注重筛查, 而最终确诊和分型则仍需要基因检测以明确。对于PH患者, 治疗泌尿系统多发性结石应慎行肾切除手术, 盲目的肾脏切除治疗可能进一步加重另一侧肾脏的草酸盐排泄负担, 从而导致肾功能不全进展加快。