2019, Vol. 46
2. 上海市影像医学研究所 上海 200032
2. Shanghai Institute of Medical Imaging, Shanghai 200032, China
原发性肝癌包括肝细胞癌(hepatic cell carcinoma, HCC)、肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)和HCC-ICC混合型3种。ICC占原发性肝癌的15%, 发病率仅次于HCC[1]。虽然ICC的发病率远远低于HCC, 但ICC有着更高的侵袭性及更差的预后。有研究报道ICC患者在初次诊断或姑息性治疗后仅能存活约6个月[2]。目前手术切除是治疗ICC的首选方法, 但是由于诊断时肿瘤分期晚和/或肝功能差, 只有20%~40%的ICC患者有机会接受手术[3], 而且外科切除术后5年生存率也仅为20%~35%[4]。最近十几年来, 影像引导的热消融技术以其微创及高效性, 在不可手术切除肝恶性肿瘤的治疗中得到广泛应用, 尤其是射频消融(radiofrequency ablation, RFA)。有研究报道对于小于3 cm的HCC, RFA可以作为外科切除的替代治疗[5]。近年, 微波消融因热沉效应小、消融体积大, 在临床的应用逐渐增加[6]。经动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)是中晚期HCC的标准疗法, 多项研究显示经皮热消融联合TACE可以延长HCC患者的生存期, 提高生存率[7]。本研究旨在探讨经皮热消融同步TACE治疗进展期ICC的安全性和有效性, 并分析其预后因素。
资料和方法一般资料 收集2010年6月至2017年3月在复旦大学附属中山医院接受经皮热消融同步TACE治疗的53例进展期ICC患者的临床资料。ICC的诊断依据为病理组织学检查、影像学检查、肿瘤标志物和临床表现[8]。ICC分期依据美国肿瘤联合委员会(AJCC)的癌症分期系统[9]。进展期ICC定义为Ⅱ期及以上。纳入标准:(1)原发或术后复发的进展期ICC; (2)依据ECOG评分标准评分≤2;(3)血小板计数≥50×109/L; 凝血酶原时间延长 < 3 s; (4)Child-Pugh A/B。排除标准:(1)肝外转移或既往接受过系统化疗或放射治疗的ICC患者; (2)严重肝肾功能障碍患者; (3)严重感染患者; (4)合并严重心肺功能不全或脑血管疾病患者。每位患者在接受经皮热消融同步TACE治疗前均进行全面检查, 以确认患者符合适应证, 且无禁忌证。所有患者术前2周内行腹部增强CT或MRI检查, 对肿瘤位置、大小、个数以及与周围组织的关系进行评估, 制定手术计划。热消融方式的选择(微波或RFA)取决于肿瘤的位置、大小和与周围组织的关系。
手术过程 采用改良的Seldinger技术进行股动脉穿刺, 将5F导管插管至腹腔干和肠系膜上动脉造影, 明确肿瘤部位、大小、个数、分布及血供情况。结合术前影像检查及术中造影情况制定穿刺路径, 超声引导下14G微波天线或17G射频电极经皮沿病灶最大径进行穿刺。设置合适的热消融条件, 小于3 cm的病灶进行单次消融, 大于3 cm的病灶实行多次重叠消融, 消融区域超过病灶边缘至少1 cm时停止消融。以50 W消融穿刺道, 预防穿刺道出血和肿瘤种植。再次进行肝动脉造影, 观察病灶的血供情况、有无出血及动静脉瘘等情况。将微导管插至靶动脉缓慢注入化疗药物(奥沙利铂50~100 mg, 吉西他滨600~1 000 mg)+超液化碘油5~20 mL+造影剂混悬液。如果混悬液全部注入后靶动脉血流未显示停滞, 则注入350~510 μm明胶海绵颗粒, 直至靶动脉血流停滞。如术中造影发现出血或者动静脉瘘, 则选择合适粒径的明胶海绵颗粒或Embosphere微球进行栓塞。对于肿瘤负荷>75%的患者, 为了保护患者肝功能, 我们采用分次手术的方法, 原则上先处理一侧肝叶病灶, 间隔1~2个月处理另一侧肝叶病灶。对于病灶大于5 cm的患者, 采用术前半小时至术后2天预防性使用抗生素, 以预防肝脓肿的发生。所有患者术后24 h进行生命体征检测, 常规镇痛、保肝以及对症处理。
疗效评估 术后1、3、6、9及12个月复查腹部增强CT或MRI及实验室检查(血常规、肝功能及Ca199水平), 之后每3~6个月随访复查; 如发现增强病灶, 则依据患者具体情况选择TACE或经皮热消融同步TACE的治疗。综合术后1个月的复查结果, 并根据mRECIST标准[10], 对经皮热消融同步TACE的疗效进行评估, 疗效分为完全缓解(complete response, CR)、局部缓解(partial response, PR)、疾病进展(progression disease, PD)和疾病稳定(stable disease, SD)。
统计学分析 使用SPSS 24进行统计分析, 计量资料表示为x±s, 计数资料表示为百分数。使用Kaplan-Meier法计算累积生存率及累积无进展生存率。并收集8个可能影响生存的因素(性别、年龄、外科手术后复发、Child-pugh分级、Ca199水平、肿瘤个数、肿瘤大小、消融方式)进行单因素(Log-rank检验)及多因素(Cox回归模型)分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果一般资料 53例患者(170个病灶)共接受83次经皮热消融同步TACE治疗, 其中经皮微波消融同步TACE 56次, 经皮射频消融同步TACE 27次。7例(13.2%)患者通过术中造影发现术前CT/MR未发现的病灶; 2例(3.8%)患者热消融后即刻造影发现肝动脉造影剂外溢, 及时使用微弹簧圈或明胶海绵颗粒进行了栓塞, 复造影未发现造影剂外渗; 6例(11.3%)患者术中造影发现动静脉瘘, 给予微球或明胶海绵颗粒栓塞后消失。患者一般资料见表 1。
| [n (%)] | |
| Patient characteristics | Case |
| Age (y) | 63.4±8.5 |
| ≥65 | 21 (39.6) |
| < 65 | 32 (60.4) |
| Sex | |
| Male | 39 (73.6) |
| Female | 14 (26.4) |
| ECOG (0/1/2) | 25/22/6 |
| Child-pugh class (A/B/C) | 22/31/0 |
| Recurrence after liver resection | 10 (18.9) |
| Tumor size (cm) | 5.6±3.4 |
| ≥3 | 41 (77.4) |
| < 3 | 12 (22.6) |
| Tumor number | 3.2±2.8 |
| 1 | 16 (30.2) |
| >1 | 37 (69.8) |
| Ca199 (U/mL) | |
| < 37 | 22 (41.5) |
| ≥37 | 31 (58.5) |
| Thermal type | |
| MWA | 38 (71.7) |
| RFA | 15 (28.3) |
| MWA:Microware ablation; RFA; Radiofrequency ablation. | |
疗效评估及生存分析 依据mRECIST标准评估疗效:CR 10次(12.0%), PR 57次(68.7%), PD 3次(3.6%), SD 13次(15.7%)。总有效率(response rate, RR)=CR+PR=80.7%, 其中经皮微波消融同步TACE的RR为82.1%, 经皮射频同步TACE的RR为77.8%。具体实例见图 1。
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| A:A 53 years old man with a lesion in the right lobe of liver.B:The angiography before MWA combined with simultaneous TACE showed abundant tumor staining.C:The angiography after MWA combined with simultaneous TACE showed that tumor staining almost eliminated.D:Enhanced MRI 6 months after treatment indicated the lesion shrunk. 图 1 1例53岁肝内胆管癌患者MWA同步TACE治疗前后比较 Fig 1 A 53-year-old man with advanced ICC before and after treatment of MWA combined with simultaneous TACE |
本研究随访至2017年8月1日, 中位随访时间18.8(4.9~86.6)个月。至随访截止日期27例患者死亡。中位总生存期(overall survival, OS)为20.9(95%CI:18.7~23.2)个月, 1、2、3年累积生存率分别为72.6%、39.1%和24.3%。中位无进展生存期(progression free survival, PFS)为7.2(95%CI:4.9~ 9.6)个月, 6、12及18个月累积无进展生存率分别为58.3%、40.4%和24.2%(图 2)。多因素分析显示Child-pugh分级是影响患者生存预后的主要风险因素(表 2)。Child-pugh分级为A级的患者中位OS为32.5(95%CI:8.5~56.5)个月, 优于B级患者的14.0(95%CI:9.7~18.3)个月。
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| A:The cumulative OS rate.B:The cumulative PFS rate. 图 2 ICC患者的生存分析 Fig 2 The OS and PFS of ICC patients |
| Characteristics | Univariate analysis | Multivariable analysis | |||
| HR (95%CI) | P | HR (95%CI) | P | ||
| Age (y) | |||||
| ≥65 | 0.995 (0.441-2.247) | 0.991 | |||
| < 65 | |||||
| Sex | |||||
| Male | 1.284 (0.513-3.211) | 0.593 | |||
| Female | |||||
| Child-pugh class | |||||
| A | 6.068 (2.201-16.734) | < 0.001 | 5.548 3 (1.722-17.456) | 0.004 | |
| B | |||||
| Recurrence after liver resection | |||||
| Yes | 0.549 (0.202-1.494) | 0.240 | |||
| No | |||||
| Tumor size (cm) | |||||
| ≥3 | 2.723 (0.980-7.567) | 0.055 | 2.152 (0.740-6.257) | 0.159 | |
| < 3 | |||||
| Tumor number (n) | |||||
| 1 | 2.509 (0.978-6.441) | 0.056 | 1.023 (0.370-2.825) | 0.965 | |
| >1 | |||||
| Ca199 (U/mL) | |||||
| < 37 | 1.468 (0.653-3.297) | 0.353 | |||
| ≥37 | |||||
| Thermal type | |||||
| MWA | 1.680 (0.673-4.194) | 0.266 | |||
| RFA | |||||
术中及术后并发症 没有手术相关死亡的患者。1例患者术中发生迷走神经反射, 给予0.5 mg阿托品静注后心率回升。部分患者术后出现疼痛、发热、恶心和便秘等症状, 对症处理后均缓解。2例(3.8%)患者术后出现肝脓肿, 经置管引流及抗生素治疗后脓肿吸收。
讨论ICC在临床上的发病率占原发性肝癌的15%[1], 近年有明显上升的趋势, 据美国流行病学调查, ICC发病率近几十年增加了3~5倍[11]。和其他肝恶性肿瘤相比, ICC可切除率低、生存期短[12]。在临床实践中, TACE和热消融技术已被应用于治疗ICC[3, 13], 但两者单独应用时均有限制。由于大多数ICC是乏血供肿瘤, 并且含有较多纤维条索[14], 这些特点使TACE的治疗效果受到限制。经皮热消融实现一次完全消融的可能性随着肿瘤大小的增加而减小[15-16]。对于肿瘤小于5 cm且距离血管、胆管有一定安全距离的患者才可能实现完全消融[17]。Carrafiello等[18]的研究发现经皮RFA治疗肿瘤小于3 cm的患者可以实现一次完全消融, 而肿瘤大于5 cm时一次RFA术后随访发现残留病灶, 因此联合治疗成为一种治疗趋势。目前已有多项研究报道了经皮热消融联合TACE治疗HCC的临床疗效[19]。关于经皮热消融与TACE联合治疗ICC的报道较少, 本研究对热消融同步TACE治疗进展期ICC的安全有效性及预后因素进行了统计及分析。
由于ICC具有沿Glisson鞘放射性生长的特点, 本研究对于非危险位置的肿瘤采用了1 cm的安全边缘, 得出中位OS为20.9个月, 1、2、3年累计生存率分别为72.6%、39.1%和24.3%。Yu等[20]回顾了15例ICC患者的临床资料, 肿瘤直径:1.3~9.9 cm, 平均直径(3.2±1.9) cm, 得出中位OS为10个月, 6、12、24个月累计生存率分别为78.8%、60.0%和60.0%。Kuhlmann等[21]的回顾性研究报道载药微球TACE和传统TACE治疗不可手术ICC的中位OS分别为11.7和5.7个月。同时本研究发现经皮热消融同步TACE治疗进展期ICC患者的严重并发症发生率为3.8%, Yu等[20]报道的15例接受经皮微波消融的ICC患者中2例出现严重并发症(13.3%), Fu等[22]报道的26例接受经皮射频消融的ICC患者中1例出现严重并发症(3.8%), Kuhlmann等[21]报道的26例接受载药微球TACE的ICC患者中3例发生严重并发症(11.5%), 可见经皮热消融同步TACE治疗并未增加严重并发症的发生率。也有研究报道MWA治疗ICC的1、3和5年生存率为93.5%、39.6%和7.9%[3], 但是该研究的患者是经过严格筛选的, 其要求肿瘤小于5 cm并且个数少于3个, 而本研究肿瘤大于5 cm患者占49.1%。本研究表明经皮热消融同步TACE治疗对于进展期ICC是一种安全有效的治疗方法。
经皮热消融同步TACE使用术前CT/MR、术中超声及DSA造影等三重影像显像, 可以更全面地发现病灶, 提高病灶检出率; 对于位于危险部位的肿瘤, 采用经皮热消融同步TACE可以提高完全消融率, 减少并发症的发生率; 经皮热消融同步TACE也可以降低TACE的化疗药物及栓塞剂剂量, 从而减少因化疗和栓塞引起的不良反应[23]。
经皮热消融同步TACE可分为TACE后即刻经皮热消融和经皮热消融后即刻TACE, TACE后即刻经皮热消融可以通过栓塞动脉减慢血流速度, 有效减少热消融过程中的热量流失[24], 但是TACE注入的碘油及微球可能会对超声成像造成干扰。本研究采用经皮热消融后即刻TACE, 经皮热消融后即刻TACE可以提高肿瘤局部化疗药物浓度, 并使肿瘤外周区域受到亚致死热损伤的肿瘤组织进一步坏死[24]。同时, 经皮热消融后即刻TACE也可以及时评估消融效果, 发现并处理出血、动静脉瘘及残留病灶[25]。
多因素分析得出Child-Pugh分级是经皮热消融同步TACE治疗进展期ICC患者OS的独立预后因素, 肝功能储备良好的患者有更长的生存期, Zhang等[3]研究MWA治疗ICC也得出了相同的结论, 推测这可能和肝脏的免疫监视和防御作用有关, 但这其中的机制有待进一步研究。单因素分析显示, 接受RFA同步TACE和MWA同步TACE患者相比OS无显著差异, 有研究发现RFA和MWA治疗HCC的长期预后无显著差异[6], 这和本研究结果相近, 但是考虑到本研究接受两种治疗的患者可能存在异质性, 因此这一结论有待验证。另外本研究预后因素分析发现年龄对OS的影响无统计学意义, 这表明经皮热消融同步TACE对年轻和年长的ICC患者都是安全有效的。因此, 对于因各种合并症而不能进行根治性切除的老年患者, 经皮热消融同步TACE也是一种治疗选择。
综上所述, 经皮热消融同步TACE对于治疗进展期ICC安全有效。作为一项小样本回顾性分析, 可能在某种程度上影响结论的可靠性。对于经皮热消融同步TACE的治疗需要进一步的前瞻性、随机对照的大样本研究, 以充分评估同步治疗对进展期ICC患者的安全性及疗效。
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