人类对抗病原体的入侵是通过免疫系统的免疫防御机制来完成。而炎症反应是病原体入侵时的主要反应, 其所导致的严重全身性疾病即为脓毒症。发生脓毒症时, 病原微生物侵入血液, 释放各种毒性因子, 并随血液播散至全身。这些因子能刺激内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞等分泌内源性介质, 进一步损害宿主的组织和器官^[1]。全世界每年至少有1 800万例脓毒症, 死亡率为30%~50%^[2]。脓毒症的临床表现有心动过速、呼吸急促、发热、白细胞升高等。严重脓毒症常伴随至少一个器官血流灌注不足或功能障碍。脓毒症并发多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)或低血压时称为脓毒性休克, 其更为凶险, 可影响所有的器官。因此, 早期诊断和及时有效的抗生素治疗是存活的关键。白细胞数、C反应蛋白(C reactive protein, CRP)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)、白细胞介素-1 (interleukin-1, IL-1)和IL-6是用于诊断脓毒症的生物学指标。当发生脓毒症时, 其水平均升高。但它们的缺点是敏感度和特异性不足^[3], 难以作为诊断标志物。而血培养是诊断脓毒症的金标准^[4], 它可分离、鉴定病原体, 并测试抗菌药物的敏感性, 但血培养的缺点是周期长、时间延迟, 不利于早期诊断和治疗。而降钙素原(procalcitonin, PCT)作为血清生物标志物, 其在短时间内迅速上升。且当患者对治疗反应效果好时, PCT比CRP更快地恢复到正常水平范围^[5], 这使它更好地指导脓毒症的临床诊断。

PCT的起源和生物学特性   PCT是一种无激素活性的糖蛋白, 由116个氨基酸组成。在健康个体中, PCT由甲状腺的滤泡旁细胞(C细胞)以及肺和小肠的神经内分泌细胞分泌, 它进一步被修饰为116个氨基酸的PCT。最终转变有活性的降钙素, 并与机体的钙、磷代谢平衡有关。正常情况下, PCT都转化为降钙素, 因此健康受试者的PCT水平很低(0.05 ng/mL)。1993年, Assicot等^[6]发现血清中PCT含量与感染性疾病密切相关, 并指出PCT可作为人体细菌性感染的血清标志物。在炎症过程中, PCT主要由两个替代机制产生:脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)或其他毒性代谢产物诱导的直接通路和各种炎症介质如IL-6、TNF-α等诱导的间接通路。在全身炎症反应, 尤其是细菌感染导致的炎症反应时, 通过以上两种替代途径诱导, 在甲状腺外的器官和组织细胞中(如肝、肺、肾、脂肪以及肌肉等)产生大量PCT并抑制其分解为降钙素, 使得PCT释放入血, 血中PCT水平显著增高。

PCT指导脓毒症的临床诊断  在严重细菌感染或脓毒症时, PCT比其他炎性因子出现得早, 在2~6 h内显著升高, 在6~24 h达到峰值^[7], 半衰期25~30 h。也就是说, 如果炎症反应或感染控制, PCT浓度每天下降一半。且炎症时PCT的升高不伴有降钙素的升高以及血钙浓度下降。PCT的以上特点使得其可作为早期快速识别脓毒症的标志物。PCT升高程度取决于机体发生炎症的范围和严重程度, 有利于指导临床治疗和监测抗生素治疗效果。Muller等^[8]对社区获得性肺炎患者进行了研究, 证明血清PCT浓度可以区分细菌或病毒性病原体。有研究也证实^[9], 当病毒感染机体时, 即使是严重的全身性感染, PCT水平也在正常范围内或仅有轻微增高, 且它在某些自身免疫性疾病时无明显升高, 这点优于其他急性时相的炎症标志物(如CRP、TNF、IL-1、IL-6等)。一项国外的对成人脓毒症患者的Meta分析结果显示, 推荐在脓毒症患者中动态监测PCT, 且PCT浓度升高与脓毒症患者的死亡率密切相关^[10]。Muller等^[11]对重症患者进行了一项研究, 比较血浆降钙素前体、CRP、IL-6和乳酸的浓度对脓毒症诊断的价值。在疾病不同阶段(全身炎症反应综合征、脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克时)分别采集血液样本, 结果血清PCT、CRP、IL-6和乳酸浓度随病情加重而升高。其中, 根据受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线分析, 认为PCT是诊断脓毒症最可靠的指标, 其灵敏度为89%, 特异性为94%。Nargis等^[12]比较PCT与传统炎症指标CRP的效用价值, 他们在73位ICU患者上同时监测PCT和CRP, 之后根据美国胸科医师学院标准研究组制定的标准, 75%例在临床表现为SIRS, 结果显示PCT的诊断准确率为75%、特异性为72%、敏感性为76%, 从而得出结论PCT在鉴别和评估脓毒症严重程度方面优于CRP。以上多项研究均证明PCT作为一种生物标志物, 在诊断脓毒症和脓毒性休克中的临床应用价值^[13]。

此外, PCT还可作为抗菌药物管理的有用工具, 可以避免抗生素滥用, 并对疑似脓毒症患者进行目标导向治疗。鉴于以上优点, 2001年, PCT被列为脓毒症诊断的指标之一。现在PCT作为一个可靠的炎症指标已广泛应用于临床, 在细菌性感染的早期诊断、脓毒症、心力衰竭和肺部感染的鉴别诊断, 判断病情严重程度、预后、评价抗感染疗效、指导抗菌药物应用等方面均有较高的临床价值。

PCT指导脓毒症的抗生素治疗  抗生素的使用开始于20世纪中叶, 随后抗生素的滥用和过度使用引发了世界范围内的灾难, 即抗生素耐药。合理使用抗生素在临床治疗中非常重要。进行抗生素管理有利于控制不必要的处方, 确保治疗效率, 并提高患者的用药安全。而不当的使用药物会导致患者抗生素耐药性的发生发展^[14]。因此, 临床治疗应减少盲目用药, 避免继发感染对抗生素的影响, 从而阻止耐药的发生。

对于脓毒症的抗生素治疗, 2016年脓毒症与脓毒性休克处理国际指南^[15](以下简称指南)推荐, 在识别脓毒症后1h内静脉给予抗生素治疗, 并推荐使用经验性广谱治疗(一种或更多), 以期覆盖所有可能的病原体。指南同时以低证据质量的弱推荐提出, 建议检测PCT水平, 有助于缩短脓毒症患者抗生素使用疗程。且对于初始怀疑脓毒症, 之后感染证据却不足的患者, 建议PCT水平可作为终止经验性抗生素使用的证据。由此发现, PCT作为血清标志物, 在指导脓毒症的抗生素治疗方面有着重要作用。指南^[15]同时指出对于导致脓毒症和脓毒症休克的大多数严重感染, 抗生素7~10天的疗程是足够的, 而对于某些临床改善缓慢、感染源难以控制、金黄色葡萄球菌相关菌血症、某些真菌及病毒感染, 以及中性粒细胞减少症在内的免疫缺陷者, 抗生素治疗疗程应延长。因此抗生素使用疗程的具体标准尚不明确, 需要动态监测血液情况指导临床治疗及评价预后。

根据指南推荐, 并综合分析所有炎症反应的生物学标志物, PCT应该是最好的选择。研究发现^[16], 当PCT下降高于80%~90%或PCT＜0.25 ng/mL时, 停止应用抗生素, 可减少细菌耐药性的发生, 并且不延长住院时间、入院28天内死亡率等。故目前血清PCT＜0.25 ng/mL时抗生素停用的参考指征。Stolz等^[17]在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)加重期的患者中, 评估与标准抗生素治疗相比, PCT指导抗生素治疗的安全性和疗效。结果显示, 相比于标准治疗, PCT指导治疗可减少抗生素暴露(RR=0.56, 95%CI:0.43~0.73, P＜0.000 1), 并且可在未来6个月内持续减少总的抗生素暴露(RR=0.76, 95%CI:0.64~0.92, P=0.004)。一项对怀疑为早期脓毒症新生儿多中心随机对照实验显示, PCT指导抗生素治疗可有效缩短疗程, 并优于传统经验治疗^[18]。一项对外科重症监护室(intensive care unit, ICU)中严重脓毒症患者进行的研究^[19], 将患者分为PCT指导治疗组和对照组, 先对所有患者进行病因治疗, 当感染症状改善, PCT水平下降到初始值35%时, 在PCT指导治疗组的患者中停止使用抗生素, 对照组用经验性治疗。结果发现, PCT指导组患者减少了抗生素的应用和治疗费用。Prkno等^[20]综合分析多项临床试验, 并比较PCT指导抗生素治疗与标准治疗在院内死亡率、抗生素疗程和入ICU时间等方面的差异。值得注意的是, PCT指导抗生素治疗不能减少病死率, 但对减少抗生素治疗周期具有影响^[21]。综上所述, 推荐动态监测血清PCT水平指导临床抗生素治疗。在同等其他治疗基础上, PCT指导治疗可减少患者抗生素的暴露, 减少细菌耐药性发生, 并缩短住院时间, 从而进一步减轻患者医疗费用^[22]。

目前, 国际上已基本确立了PCT指导抗生素治疗的具体流程^[23]:正常血清PCT≤0.05 ng/mL, 当PCT为0.05~0.5 ng/mL, 提示局部细菌感染, 此阶段可通过PCT水平指导治疗。PCT＜0.1 ng/mL, 强烈建议停止抗生素治疗; 0.1 ng/mL＜PCT≤0.25 ng/mL, 建议停用抗生素; 0.25 ng/mL＜PCT≤0.5 ng/mL或PCT下降≥80%的峰值时, 可以考虑减少抗生素; PCT≥0.50 ng/mL, 且PCT下降＜80%的峰值时, 建议使用抗生素, 可以采取降阶梯治疗(由原来的多种抗生素联合应用减为一种)。PCT＞0.50 ng/mL, 且PCT高于峰值水平, 提示原方案无效或不明显, 需要更换抗生素种类或治疗方案。当0.5ng/mL＜PCT≤2 ng/mL时, 提示为脓毒症、中度全身炎症反应, 有高度器官功能紊乱风险。当2 ng/mL＜PCT≤10 ng/mL时, 提示为严重脓毒症, 常伴器官功能障碍, 有死亡风险。当PCT＞10 ng/mL时, 提示脓毒症休克, 常伴器官功能衰竭, 有高度死亡风险。

动态监测PCT水平有助于判断脓毒症患者的预后。经过有效抗感染治疗, 脓毒症患者24 h血中PCT水平可降低50%。PCT降低程度与存活率升高成正相关, PCT水平持续增高或居高不下则提示预后不良。

PCT指导脓毒症治疗的局限性与前景  PCT具有敏感度高、特异性好、操作简单、结果准确快速等优点, 许多研究也展示了PCT在医学领域的广泛应用。但在选择PCT作为诊断标志物之前, 我们必须了解它的局限性。

单纯PCT升高不一定代表细菌感染。我们机体的固有免疫系统, 通过免疫细胞表面的“模块识别受体”(pattern recognition receptors, PRRs)去识别病原体携带的特定分子片段, 即“病原相关分子模块”(pathogens-associated molecular patterns, PAMPs), 像钥匙与锁的配对, 从而识别病原体。通过免疫细胞的信号传导, 释放出促炎症因子(TNF-a、IL-6、IL-8等), 引起全身炎症反应, 导致PCT升高。因此细菌的PAMPs是炎症启动、PCT升高的关键。而线粒体是除细胞核外, 唯一拥有DNA的细胞器, 且与细菌的基因相似度很高。在细胞坏死后线粒体破裂, 释放出与PAMPs非常相似的物质, 叫做“损伤相关分子模块”(damage-associated molecular patterns, DAMPs), 这些DAMPs也能够被PRRs识别, 引起类似的严重感染或脓毒症的发生, 也可导致PCT升高。因此, 严重创伤、大手术、烧伤等非感染性炎症反应, 会导致机体释放大量DAMPs, 引起PCT升高^[24]。综上, PAMPs (感染性因素)和DAMPs (非感染性创伤因素)都会引起全身炎症反应(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)和PCT的升高。对于休克, 感染性休克(PAMPs因素)与非感染性休克(DAMPs因素)在PCT＜36 ng/mL范围内重叠, 也就是说, 在PCT低于36 ng/mL时, 不能区分是否是感染导致的休克。PCT的“绝对数值”并不能直接诊断感染, 但PCT的动态变化(升高)可更准确的反映感染的存在, 因为创伤性因素是一次性的, 在DAMPs不再增多的情况下, PCT的升高通常说明是PAMPs因素的变化。此外如前所述, PCT由甲状腺的滤泡旁细胞(C细胞)以及肺和小肠的神经内分泌细胞分泌。因此, 这些部位的神经内分泌肿瘤也会使PCT升高。以下为临床常见的PCT升高的原因:(1)神经内分泌肿瘤(甲状腺髓样癌, 小细胞肺癌, 类癌综合征); (2)非感染性全身炎症(吸入性肺炎, 胰腺炎, 热休克肠系膜血管栓塞); (3)严重感染(细菌性, 全身病毒性, 寄生虫); (4)脓毒血症(脓毒性休克); (5)创伤(烧伤, 机械性损伤, 外科手术)。

PCT作为早期诊断脓毒症的生物标志物, 其不能直接识别致病菌, 需进一步培养和革兰染色确定细菌型。在治疗方面, 老年脓毒症或脓毒性休克患者病情重、营养状况差, 对刺激的反应性降低, 也可能导致其PCT水平不高反而降低。而患者基础疾病状态, 如病毒感染、肿瘤、慢性炎症、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、肝脏疾病等, 都可能影响PCT的检测结果。因此, 单独依靠PCT来指导脓毒症抗生素治疗仍有一定局限性。目前临床上在诊断脓毒症和鉴别细菌与非细菌感染等实际应用中, 生物标志物组合可能更可靠^[25]。未来通过联合PCT与其他炎症指标来早期诊断脓毒症并指导其抗生素治疗将会更权威。

结语  PCT作为一种新的感染性炎症指标已被广泛应用于临床, 与其他传统标志物相比, 其有更广泛的前景。PCT可作为脓毒症或脓毒性休克早期诊断的血清标志物之一, 并较传统的血清标志物灵敏度高、特异性好。鉴于感染性因素和非感染性创伤因素都可能引起全身炎症反应和PCT的升高。因此, 动态监测血浆PCT浓度的变化, 准确反映感染的存在, 并对指导脓毒症的抗生素治疗有重要意义。动态监测PCT可使抗生素疗程明显缩短, 有利于改善病情和预后, 避免抗生素滥用, 减少抗生素耐药性及相关不良反应的发生。最后, 通过动态监测PCT水平可评估病情, 减少住院时间, 降低医疗费用, 减轻了患者的经济负担。