2019, Vol. 46
原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma, PCNSL)是一种罕见的结外非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL), 不足全部NHL的1%。2008年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类标准将PCNSL定义为病变局限于中枢神经系统的淋巴瘤, 其发生部位包括脑实质、脊髓、眼和颅神经[1]。90%以上PCNSL的病理类型为弥漫大B细胞性淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)[2]。与系统性DLBCL相比, 其临床表现、治疗有较大差异, 预后普遍较差。过去使用全颅放疗治疗PCNSL时, 患者的总生存期(overall survival, OS)为12~18个月, 但是随着对PCNSL的认识逐渐发展, 着重使用可以透过血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)的药物后, 目前一般认为其OS可以达到3~4年[3]。现在公认的治疗初发PCNSL患者的首选方案是以大剂量甲氨喋呤(high-dose methotrexate, HD-MTX)为基础的方案, 可分别联合其他靶向药物及化疗药物, 包括利妥昔单抗(rituximab, R)、阿糖胞苷、替莫唑胺等[4]。PCNSL治疗时MTX联合药物的选择常参照以下两点:对BBB的渗透力和对系统性淋巴瘤的疗效。一般认为R作为CD20的单克隆抗体, 由于其为相对分子质量较大, 其透过BBB到达脑脊液浓度很低, 但PCNSL患者早期可能BBB的完整性受到破坏, 而R在系统性DLBCL中可以有效改善患者的预后[5-8]。但迄今为止, HD-MTX联合R治疗PCNSL疗效的研究尚未达成一致结论。
资料和方法患者资料 收集2012年1月1日至2015年12月31日期间于复旦大学附属华山医院诊治的初发PCNSL患者资料, 其中初发时单独使用HD-MTX和HD-MTX联合R进行治疗的患者共73例符合本研究的入组标准。患者入组标准为:上述期间初次确诊为PCNSL; HIV阴性, 且明确无其他免疫功能缺陷疾病; 有明确的组织学、细胞学病理和免疫酶标证据; 免疫酶标CD20表达阳性; 其所用化疗方案符合研究的目标方案, 且至少完成3个以上疗程。病理标本均由手术或多模态影像导航定向穿刺活检术获取。所有患者在确诊前及化疗后, 均有影像学检查随访颅内病灶变化, 包括PET-CT、增强MRI和/或CT。所有患者均依据2008年WHO血液和淋巴组织肿瘤分类标准进行诊断[1]。综合参考文献中对于NHL中使用R的指导意见, 在HD-MTX+R组的患者化疗前均进行乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)标志物的检测, 若乙肝表面抗原(hepatitis B surfaceantigen, HBsAg)阴性, 则在使用R治疗期间严密监测乙肝病毒标志物; 若HBsAg和/或核心抗体(HBc antibody, HBcAb)阳性, 则检测HBV-DNA的滴度, 若滴度≥103, 使用拉米夫定或恩替卡韦治疗直至滴度降至 < 103, 再开始使用R; 若HBV-DNA的滴度 < 103, 则在使用R治疗期间严密观察HBV-DNA的滴度及乙肝标志物[9-11]。
分组和化疗方案 本研究经过我院伦理委员会批准, 进行回顾性队列研究。73例患者根据所采用的化疗方案分成2组。HD-MTX+R组38例患者, 接受HD-MTX联合R化疗(经静脉给药剂量:MTX 3 g/m2, R 375 mg/m2); HD-MTX组35例患者, 接受HD-MTX化疗方案(经静脉给药剂量:MTX 3 g/m2)。MTX在3 h内输注完毕。给予MTX治疗前先予患者水化(2 000~3 000 mL/d)和尿液碱化。四氢叶酸钙解救总量必须大于MTX量的1%, 一般可采用6~12 mg, q6h, 肌肉注射。化疗结束后, 继续给予水化、碱化3天。在大剂量MTX结束即刻、24 h、48 h和72 h抽取静脉血, 进行血药浓度测定。化疗间隔时为3周, 如患者出现不能接受的毒性反应则予以更改治疗方案。
疗效评估 疗效评价参考国际原发中枢神经系统淋巴瘤合作组(International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group, IPCG)的PCNSL治疗反应评价共识标准[12], 包括完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、病情进展(progressive disease, PD)和病情稳定(stable disease, SD)。所有患者至少完成3个以上化疗疗程。3次化疗后, 达到CR的患者继续原方案巩固治疗3~5个疗程, PR患者继续原方案化疗或更换化疗方案, SD或PD患者则接受放疗。6个疗程未获得CR患者亦接受放疗。
不良反应评估 治疗过程中的不良反应根据美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准4.0版(Common Terminology Criteria Adverse Events Version 4.0, CTCAE v4.0)进行评估, 对入组患者每次化疗单独进行不良反应的评估。
统计学方法 根据随访资料, 计算两组的缓解率及生存率等。OS定义为从患者确诊到死亡或最后一次随访时间。PFS定义为从患者确诊到疾病复发/进展或最后一次随访的时间。无复发生存率(recurrence free survival rate, RFSR)定义为相应时间内缓解的患者出现复发的比例。使用Log-Rank检验进行单因素分析, 使用Kaplan-Meier曲线进行生存分析, 使用Cox回归进行多因素分析。双侧检验P < 0.05为差异有统计学意义, 将单因素分析中对OS或PFS的影响因素中差异达到P < 0.1的因素纳入多因素分析。使用Mann-Whitney U检验比较两组间定量检测因子水平的表达差异, 使用χ2检验行定性数据比较。State (12.0版本)和GraphPad Prism (6.0版本)进行数据分析。
结果患者特征 73例患者随访截止日期为2015年12月31日, 中位随访时间为47个月。有4例患者由于联系方式变更而失访, 其中HD-MTX组1例, HD-MTX +R组3例。
73例患者的中位年龄为56岁(36~75岁)。分别利用KPS和ECOG评分对其功能状态进行评估。对患者进行KPS评分后, 结果如下:≥80分36例(占49.3%); 50~79分19例(占26%); < 50分18例(占24.6%), 无0分和100分的患者。对患者进行ECOG评分后, 结果如下:＞1分35例(占47.9%); ≤1分38例(占52。1%)。所有患者均接受血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)检测, 27例(36%)患者的血清LDH水平升高。在50例接受了腰椎穿刺术的患者中, 29例患者(58%)脑脊液中蛋白(cerebrospinal fluid protein, CSF protein)含量升高。44例(60.2%)患者有脑深部区域受累(即包括基底节、胼胝体、侧脑室旁、脑干和/或小脑)。18例(24.7%)例患者术前接受了全颅脑放射治疗(whole brain radiotherapy, WBRT), 而14例(19.2%)例患者术后接受了WBRT。对于病理检验方法, 36例(49.3%)患者采取手术切除的方式, 37例(50.7%)患者采取多模态影像导航定向穿刺活检术的方式。表 1提示两组患者的临床特征之间无明显差异。
| Characteristics | All (n=73) | HD-MTX+R (n=38) | HD-MTX (n=35) | t | P |
| Median age (range) | 56 (36-75) | 56 (36-75) | 56 (42-71) | ||
| ≤60 (y) | 52 | 28 | 23 | 0.479 | 0.63 |
| ＞60 (y) | 21 | 10 | 12 | ||
| Sex | |||||
| Male | 46 | 23 | 23 | 0.456 | 0.65 |
| Female | 27 | 15 | 12 | ||
| LDH | |||||
| Normal | 46 | 25 | 21 | 0.508 | 0.61 |
| Elevated | 27 | 13 | 14 | ||
| ECOG | |||||
| ≤1 | 38 | 21 | 17 | 0.568 | 0.57 |
| ＞1 | 35 | 17 | 18 | ||
| KPS | |||||
| ≥80 | 36 | 20 | 16 | -0.72 | 0.47 |
| 50-79 | 19 | 10 | 9 | ||
| < 50 | 18 | 8 | 10 | ||
| Deep brain lesions | |||||
| Present | 44 | 22 | 22 | 0.43 | 0.67 |
| Absent | 29 | 16 | 13 | ||
| CSF Protein | |||||
| Normal | 21 | 11 | 10 | -0.678 | 0.50 |
| Elevated | 29 | 18 | 11 | ||
| WBRT | |||||
| Present | 32 | 23 | 9 | -0.3381 | 0.74 |
| Absent | 41 | 28 | 27 | ||
| Surgical resection | |||||
| Surgery | 36 | 17 | 16 | -0.81 | 0.42 |
| Biopsy | 37 | 21 | 19 |
两组的治疗结果(表 2)中, HD-MTX+R组共38例患者, 3次化疗后, 27例CR, 1例PR, 1例SD, 9例PD; 完成6次化疗后, 32例CR, 6例PD。HD-MTX组共35例患者, 3次化疗后, 25例CR, 4例PR, 3例SD, 3例PD; 完成6次化疗后, 29例CR, 6例PD(3周期后, 9例PD患者行放疗, 其中有3例患者经放疗后获得CR)。两组的缓解率差异无统计学意义。
| Response | All (n=73) | HD-MTX+R (n=38) | HD-MTX (n=35) | z | P |
| After 3 cycles | |||||
| CR | 52 | 27 | 25 | -0.91 | 0.37 |
| PR | 5 | 1 | 4 | ||
| SD | 4 | 1 | 3 | ||
| PD | 12 | 9 | 3 | ||
| After 6 cycles | 0.15 | 0.88 | |||
| CR | 61 | 32 | 29 | ||
| PD | 12 | 6 | 6 |
治疗结果 73例患者(除4名失访患者外)中位OS为47个月, 生存曲线如图 1所示。
|
| 图 1 PCNSL患者的生存曲线 Fig 1 Overall survival in patients with PCNSL |
分别分析两组OS和PFS, HD-MTX +R组和HD-MTX组中位OS分别为53和27个月(χ2=3.95, P=0.046);中位PFS分别为44和17个月(χ2=5.42, P=0.02)。考虑到两组缓解率之间无明显差异, 而OS和PFS之间差异明显, 因此我们进一步分析缓解率、无复发生存率(recurrence free survival rate, RFSR)之间的差异, 结果见表 2、表 3。
| Response | All (n=73) | HD-MTX+R (n=38) | HD-MTX (n=35) | Z | P |
| 1-year RFSR | 61 | 32 (84.2%) | 29 (82.8%) | ||
| 2-year RFSR | 56 | 31 (81.6%) | 25 (71.4%) | 2.74 | 0.1 |
| 3-year RFSR | 40 | 25 (65.8%) | 20 (57.1%) |
根据国际结外淋巴瘤研究组(International Extra nodal Lymphoma Study Group, ISLSG)的研究, 目前对于PCNSL的预后判断主要包括5个独立的影响因子:年龄、ECOG评分、血清LDH水平、脑脊液蛋白含量、脑深部区域累及[13]。但是否行全颅放疗以及对手术方式的选择, 这两个影响治疗方案的因素对于预后的影响一直存在争议[14-16]。因此我们对这些预后因素进行分析, 得到了中位OS和PFS的结果(表 4)。
| Items | PFS | OS | |||||
| HR | 95% CI | P | HR | 95% CI | P | ||
| Age>60 y | 0.54 | 0.18-1.67 | 0.29 | 0.57 | 0.19-1.74 | 0.32 | |
| Elevated LDH | 0.40 | 0.15-1.04 | 0.06 | 0.48 | 0.19-1.21 | 0.12 | |
| ECOG | 0.55 | 0.23-1.33 | 0.19 | 0.76 | 0.32-1.80 | 0.53 | |
| KPS | 0.60 | 0.25-1.44 | 0.25 | 0.43 | 0.17-1.05 | 0.06 | |
| Deep brain lesions | 0.99 | 0.41-2.39 | 0.98 | 1.15 | 0.47-2.78 | 0.76 | |
| CSF protein | 0.33 | 0.08-1.32 | 0.12 | 0.30 | 0.08-1.09 | 0.07 | |
| Response | 0.47 | 0.18-1.24 | 0.13 | 0.35 | 0.13-0.97 | 0.04 | |
| WBRT | 0.60 | 0.24-1.48 | 0.26 | 2.10 | 0.81-5.49 | 0.13 | |
| Surgery | 2.03 | 0.81-5.12 | 0.13 | 0.57 | 0.22-1.49 | 0.25 | |
|
| 图 2 HD-MTX +R和HD-MTX治疗组患者的OS和PFS生存曲线 Fig 2 Progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in patients treated with HD-MTX+R and HD-MTX |
|
| A:PFS stratified by elevated LDH levels or not; B:OS between KPS≥80 and KPS < 80;C:OS stratified by elevated CSF protein levels or not; D:OS stratified by achieving completed response (CR) or not. 图 3 各组生存曲线比较 Fig 3 Comparison of survival curves of each group |
可见血清LDH水平、KPS评分、脑脊液蛋白水平、3个疗程后对化疗的反应对预后的影响有统计学意义。而年龄、ECOG评分、脑深部累及对于PCNSL患者的预后的统计学差异不明显。化疗是否联合全颅放疗及手术方式(全部切除vs.活检)的选择对患者的OS和PFS的影响差异也无明显统计学意义。
根据以上结果, 对于可能对预后有影响的因素:HD-MTX是否联合R、血清LDH水平、KPS评分、CSF蛋白水平、3个疗程的评估中治疗方案的作用再进行多因素分析, Cox回归分析的结果显示, HD-MTX是否联合R、R血清LDH水平升高是其独立危险因素(表 5)。
| Characteristic (n=73) | PFS | OS | |||||
| HR | 95% CI | P | HR | 95% CI | P | ||
| HD-MTX+R vs HD-MTX | 0.29 | 1.00-10.75 | 0.042 | 0.29 | 0.087-0.97 | 0.045 | |
| Elevated LDH | 3.29 | 0.14-0.96 | 0.049 | 3.57 | 1.07-11.94 | 0.039 | |
| KPS | 0.40 | 0.12-1.36 | 0.144 | 0.36 | 0.11-1.23 | 0.102 | |
| CSF protein | 2.39 | 0.66-8.65 | 0.186 | 0.28 | 0.62-8.03 | 0.220 | |
| Response | 1.00 | 0.30-3.35 | 0.996 | 1.10 | 0.33-3.66 | 0.880 | |
根据CTCAE v4.0分级标准, 对入组患者每次化疗单独进行不良反应的评估。考虑加用R是否增加治疗的不良反应, 我们重点关注以下几个方面:贫血、白细胞减少、粒细胞减少伴感染、血小板减少、病毒感染(带状疱疹、口唇疱疹等)、乙型肝炎、免疫球蛋白下降、肝功能损害、肾功能损害、消化道反应、黏膜炎、过敏。结果发现主要以MTX常见的不良反应如肝功能损害、肾功能损害、血小板减少发生率较高, 加用R可能引起的病毒感染、乙型肝炎、黏膜炎、过敏等不良反应的发生率并不高, 且两组之间不良反应发生率的差异不具有统计学意义(表 6)。
| [n (%)] | ||||
| Adverse reactions | All (n=73) | HD-MTX+R (n=38) | HD-MTX (n=35) | P |
| Anemia | 7 (9.6) | 3 (7.9) | 4 (11.4) | 0.61 |
| Leukopenia | 13 (17.8) | 8 (21.1) | 5 (14.3) | 0.46 |
| Agranulocytosis and infection | 3 (4.0) | 2 (5.3) | 1 (2.9) | 0.61 |
| Thrombocytopenia | 5 (6.8) | 3 (7.9) | 2 (5.7) | 0.71 |
| Viral infection | 2 (2.7) | 1 (2.6) | 1 (2.9) | 0.95 |
| Hepatitis B | 1 (1.4) | 0 (0) | 1 (2.9) | 0.30 |
| Immunoglobulin decrease | 4 (5.5) | 2 (5.3) | 2 (5.7) | 0.93 |
| Liver disorders | 15 (20.5) | 7 (18.4) | 8 (22.9) | 0.64 |
| Renal disorders | 10 (13.7) | 6 (15.8) | 4 (11.4) | 0.59 |
| Gastrointestinal disorders | 3 (4.1) | 2 (5.3) | 1 (2.9) | 0.61 |
| Mucositis | 6 (8.2) | 3 (7.9) | 3 (8.6) | 0.92 |
| Allergy | 2 (2.7) | 2 (5.3) | 0 (0) | 0.17 |
最新的报告提示, PCNSL约占所有中枢神经系统肿瘤的2.2%[1, 17]。1980—1990年, PCNSL的发病率(尤其年轻的艾滋病患者)在持续上升[18-19]。在老年患者中PCNSL的发病率继续上升, 这意味着目前大部分患者来自免疫正常的人群[20-21]。目前大部分研究都认为治疗PCNSL首选方案为全身化疗, 一线化疗方案是以可透过BBB的MTX为主的方案[8, 22]。回顾文献发现, 虽然不同的研究中分别提出KPS和PS可以作为判断PCNSL患者预后的因素, 但KPS评分较PS评分更具有判断预后的价值[13, 23]。相比其他研究, 本研究中血清LDH水平和脑脊液蛋白水平显示了较好的预后提示价值。既往研究中, 关于何时评估化疗疗效的研究较少, 而适时地评估疗效对于后续化疗的意义重大, 本研究提出以3次化疗后对患者进行化疗效果的评估, 而评估结果对于预后判断是有意义的。
在DLBCL的推荐治疗方案中, 认为R-CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone)方案是一线化疗方案。考虑到PCNSL的大部分病理类型为DLBCL, 因此曾经有研究拟使用CHOP方案联合放疗的治疗PCNSL, 但结果发现CHOP联合放疗不能提高患者生存率。原因可能是药物的代谢产物不能透过BBB, 无法在肿瘤组织达到有效的血药浓度[24-25]。因此普遍认为治疗PCNSL需要采用能透过BBB的药物。而MTX浓度达到1.5 g/m2时可以相对安全地通过静脉透过BBB在脑脊液内达到治疗浓度。基于回顾性或前瞻性的研究结果, MTX被认为是目前PCNSL治疗中最有效最重要的药物。不同的研究中静脉使用MTX的剂量为1~8 g/m2, 目前没有明确证据提示有剂量-效应关系。按照文献推荐, MTX需要在3 h内静脉快速滴注, 且剂量超过3 g/m2, 才能在脑脊液中达到治疗浓度[26]。一个多中心Ⅱ期临床研究中对25例患者使用HD-MTX单药治疗, 通过每14天1次注射诱导缓解后每月1次注射维持治疗12个月, 得到的完全缓解率(CRR)为52%, 总体响应率(ORR)为74%, PFS中位数为12.8个月, 中位OS 55.4个月[27]。在另一个多中心试验中, 37位患者接受最多6个周期的HD-MTX的治疗, 结果较其他研究差, 显示CRR为30%, 中位PFS是10个月, 中位OS为25个月, 也低于其他研究为[25-28]。相似的HD-MTX单药治疗的研究得出的结果介于这两个结果之间。但化疗的不良反应也随着MTX剂量的增加而增加, 尤其是神经系统毒性最为显著(最常见的是脑白质病变)[29-30]。
一般认为, 对于PCNSL患者采取联合化疗可能可以取得更高的缓解率和更长的生存期。而选择联合使用的药物一般也选择可以透过BBB的药物, 如NCCN推荐的替莫唑胺(temozolomide), 阿糖胞苷(cytarabine, Ara-C), 伊达比星(idarubicin, IDA)、替尼泊苷(teniposide, Vm26)等。
利妥昔单抗是抗CD20嵌合抗体, 应用于DLBCL中, 认为可以改善预后, 延长PFS和OS。2006年被美国FDA批准应用于DLBCL。而对于使用R是否可以改善PCNSL患者的预后, 不同研究的结果并不一致(表 7)。最大的争议来自于R是否可以透过BBB, 2003年的一项研究对4例患者行静脉注射R, 检测静脉中R和脑脊液中R的浓度, 发现脑脊液中R的浓度大约是静脉中的0.1%, 虽然这提示有少量的R可以透过BBB, 但效果如何仍未知[31]。有小样本的回顾性研究认为加用R不能改变患者OS和PFS, 或者结果有差异, 但不能达到统计学意义。Birnbaum等[7]的数据均认为加用R可以提高CR, 但是OS和PFS的差异无统计学意义。2014年Johns Hopkins大学的研究人员对于1995—2012年接受HD-MTX的54例患者和2008—2012年接受HD-MTX+R的27例患者进行比较, 发现HD-MTX组的CR率是36%, 而HD-MTX+R组的CR率是73%;HD-MTX组的中位PFS和中位OS是4.5个月和16.3个月, 而HD-MTX+R组的中位PFS是26.7个月, 患者获得CR后持续1年每月使用R可以减少患者的复发[32]。Madle等[33]的研究认为加用R的效果是更和缓的, 没有明显延长PCNSL患者的PFS, 但是可以延长OS。Kansara等[34]对86例患者进行回顾性研究时发现, HD-MTX组和HD-MTX+R组相比OR率和CR率没有明显差异, 而中位OS和中位PFS之间虽然有差异, 但是无统计学意义。Rubenstein等[35]对PCNSL患者行HD-MTX化疗后使用鞘内注射R维持治疗, 认为可以明显延长缓解期。但是鞘内注射R会有寒战、四肢麻木等不良反应。Chamberlain等[36-37]的研究认为鞘内注射R可以提高其在颅内的药物浓度, 对治疗复发难治的PCNSL患者有效。目前以HD-MTX为基础联合R的化疗方案中, R-MVP [rituximab, methotrexate (3.5 g/m2), procarbazine, and vincristine]显示了最好的疗效, CR率最高可以达到79%, 而中位OS可以达到79.2个月, 中位PFS可以达到39.6个月。而且认为更高剂量的R (500 mg/m2)的效果更优[22]。其他联合R的化疗方案也显示出较好的疗效[38]。
| Refs. | Patients (n) | Median age (y, range) | Treatment | OR% (CR%) | Median OS (mo) | Median PFS (mo) |
| Holdhoff M, et al.[32](2014) | 81 | 66 (32-85) | M+R | 73 | 26.7 | - |
| Kansara R, et al[34](2015) | 74 | 61 (18-80) | M+R | 50 (37) | - | - |
| Morris PG, et al.[22](2013) | 52 | 60 (30-79) | R-MPV | 95 (79) | 79.2 | 39.6 |
| Liu J, et al.[38](2015) | 18 | 51 (34-83) | R+M+A+D | 94.5 (55.6) | 22 | - |
我们的研究结果显示, HD-MTX+R组与HD-MTX组的CR率的差异无统计学意义。而两组的OS和PFS的差异具有统计学意义。在纳入了5个对于预后有影响的因素进行多因素Cox回归分析后, 发现HD-MTX+R组与HD-MTX组患者的OS和PFS差异具有统计学差异。由于患者PFS延长可能与是否复发有关, 对两组的1年、2年、3年RFSR进行分析, 发现也有差异, 尤其是2年和3年的差异比较明显, 但是无统计学意义, 可能与样本量较小及观察时间较短有关。
随着临床上使用R的研究增多, 许多研究也注意到R可能引起的不良反应, 如过敏、病毒感染、免疫球蛋白下降等, 但本文中两组间不良反应的发生率无明显差异[39]。PCNSL患者的治疗中加用R后不良反应的发生率也在可控范围内。
根据以上研究结果, 我们认为MTX联合利妥昔单抗可以有效延长PCNSL患者的生存期。但是药物的最适剂量等还有待于更大样本量的前瞻性临床试验来进一步研究确定。
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