肺腺癌为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）常见病理类型，因肺腺癌早期症状不明显，患者多确诊于中晚期而错失最佳治疗时机。《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2021》^[1]推荐临床治疗EGFR野生型肺腺癌主要为培美曲塞联合铂类或者贝伐珠单抗联合铂类双药化疗作为一线治疗。多项研究证实，贝伐珠单抗与细胞毒类药物、酪氨酸激酶抑制剂及免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）联合使用，可显著延长患者的无进展生存时间和（或）总生存时间^[2]。

近年来，ICIs在肿瘤治疗中取得了突出的进展。尤其是以程序性死亡因子-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡因子配体-1（programmed death ligand 1，PD-L1）为靶点的ICIs在驱动基因突变阴性的NSCLC治疗中取得了突破性的进展，为患者带来了生存获益，改变了NSCLC的治疗格局，但也因此出现了不少免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）。ICIs相关的糖尿病属于比较罕见的irAEs，现报道1例化疗联合免疫治疗引起糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）病例。

病例资料  患者，男性，66岁，身高173 cm，体重77 kg。2020年12月诊断：右肺腺癌，cT2aN3M1c（对肺，脑），ⅣB期，EGFR野生型，ALK（-），肿瘤患者生存质量评分（performance staus，PS）1分。2020年12月30日—2021年3月6日行化疗联合免疫治疗共4周期（第1周期：培美曲塞二钠0.8 g+顺铂120 mg+贝伐珠单抗500 mg+卡瑞利珠单抗200 mg；第2、3、4周期：培美曲塞二钠0.8 g+奈达铂130 mg+贝伐珠单抗500 mg+卡瑞利珠单抗200 mg），治疗后评估疗效为部分缓解。2021年3月28日因患者一般情况较差且贫血（血红蛋白75 g/L）暂停治疗，当时餐后血糖14.0 mmol/L。2021年4月14日夜间患者因“呕吐4、5次，呕吐物为胃内容物，伴乏力，无咳嗽、发热、腹痛、腹泻等”至复旦大学附属中山医院就诊后收治入病房治疗。患者既往高血压病史4个月，口服氨氯地平5 mg qd，血压控制可。2型糖尿病史4个月，口服二甲双胍0.5g tid，自诉血糖控制可。无食物药物过敏史。

体格检查：体温36.4 ℃，脉搏108次/分，呼吸20次/分，血压177/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同）。急性病容，神志清，精神可，对答切题；心律齐，双肺呼吸音粗，未及干湿啰音；腹软，无压痛，无反跳痛，双下肢无水肿。

入院第1天实验室检查：空腹血糖（fasting blood glucose，FBG） > 60 mmol/L；电解质：钠130 mmol/L，钾8.0 mmol/L，钙2.48 mmol/L，镁1.07 mmol/L，阴离子间隙27 mmol/L；肾功能：尿素20.9 mmol/L，肌酐303 μmol/L，尿酸964 μmol/L，酮体1.96 mmol/L；C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）42.6 mg/L；血常规：血红白蛋白129 g/L，白细胞10.42×10⁹/L，中性粒细胞% 82.6%；血气分析（未吸氧）pH=7.17，动脉二氧化碳分压（PaCO₂）17.0 mmHg，动脉氧分压（PaO₂）125.0 mmHg，实际碳酸氢盐6.2 mmol，全血标准碱剩余-20.2，血氧饱和度（SaPO₂）98%。内科诊断：糖尿病酮症酸中毒。立即予生理盐水500 mL+生物合成人胰岛素R 24U+氯化钾1 g ivgtt；碳酸氢钠125 mL ivgtt。继以重组人胰岛素10U持续滴注，根据血糖变化调节剂量。

入院第2天实验室检查：FBG 11.8 mmol/L，胰岛素空腹92.7 μU/mL，C肽空腹0.28 ng/mL，糖化血红蛋白8.3%，糖化白蛋白33.6%，酮体0.98 mmol/L，β-羟丁酸1.20 mmol/L，淀粉酶148 U/L，CRP 49.3 mg/L；血气分析：pH=7.34，PaCO₂ 33 mmHg，PaO₂ 146 mmHg，SaPO₂ 99%。电解质：钠143 mmol/L，钾3.8 mmol/L，阴离子间隙10 mmol/L。2021年4月17日实验室检查：尿常规：葡萄糖（+），酮体：阴性；血气分析：pH=7.43，PaCO₂ 33 mmHg，PaO₂ 81 mmHg，SaPO₂ 96%；抗胰岛素细胞抗体（+），抗胰岛素自身抗体（+），抗谷氨酸脱羧酶抗体（-）。治疗方案调整为：门冬胰岛素三餐前16-12-12 U ih；甘精胰岛素睡前24 U ih。入院第4天随机指尖血糖（上午8∶30）15.9 mmol/L。入院第6天随机指尖血糖（上午8∶30）14.7 mmol/L，患者病情稳定予以出院，并继续胰岛素治疗。出院3周后行第5周期化疗，餐后血糖13.6 mmol/L，糖化血红蛋白8.9%。考虑免疫相关性不良反应明显，停用卡瑞利珠单抗，继续培美曲塞+奈达铂+贝伐珠单抗治疗。并继续内分泌科随访血糖，自我血糖监测空腹5~7 mmol/L，餐后10~11 mmol/L。

讨论  该患者入院诊断为糖尿病酮症酸中毒，基础有2型糖尿病和NSCLC化学治疗联合免疫治疗史。现就该患者出现酮症酸中毒急症的情况，从可能因素、处理方法和监护几方面进行总结。

可能因素  首先考虑糖尿病控制不良引发的酮症酸中毒。患者有糖尿病病史4个月，长期口服二甲双胍，服药期间血糖控制可。后追问病史发现，患者于2月底自行停用降糖药。有研究表明2型糖尿病患者在受到感染（55.37%）、胰岛素或降糖药物剂量不足或中断使用（23.82%）等情况下，也可能引发糖尿病酮症或糖尿病酮症酸中毒等并发症^[3-4]。虽然该患者已停药2个月，但由于患者在2021年3月两次住院治疗期间（2021年3月5日餐后血糖13.8 mmol/L，2021年3月28日餐后血糖14 mmol/L）血糖控制尚可，所以可排除因停用降糖药使血糖异常升高导致酮症酸中毒。

其次，考虑化疗联合血管内皮生长因子抑制剂对血糖的影响。患者接受培美曲塞+铂类联合贝伐珠单抗的治疗方案，有研究表明铂类在杀伤肿瘤细胞的同时也可损伤胰岛β细胞，导致胰岛素分泌减少，糖耐量异常，血糖升高^[5]。治疗期间使用地塞米松预防培美曲塞过敏，已知糖皮质激素可能会引起血糖升高，但有研究观察肿瘤合并2型糖尿病患者化疗前后血糖变化发现无统计学差异，认为治疗使用糖皮质激素是安全可行的，但有35例（58.33%）患者需使用降糖药物，未出现糖尿病酮症酸中毒等不良反应，因此治疗期间需加强对血糖的监测，并及时给予增加降糖药物或胰岛素^[6]。贝伐珠单抗引起的高血糖不良反应较少^[7]，且机制尚不明确。所以化疗联合贝伐珠单抗可能会影响血糖，但不考虑化疗药导致糖尿病酮症酸中毒。

再次，ICIs治疗导致糖尿病酮症酸中毒。糖尿病虽然是ICIs治疗较少见的不良反应，但仍有部分病例报道，主要见于PD-1抑制剂治疗，轻者可仅表现为血糖升高，严重者可出现糖尿病酮症或糖尿病酮症酸中毒。Stamatouli等^[8]研究观察了共2 960例接受ICIs治疗的患者，其中27例出现了胰岛素依赖型糖尿病，发生率 < 1%，其中59%的糖尿病患者表现为酮症酸中毒，部分患者在诊断期有胰腺炎的迹象。一篇ICIs引起糖尿病的综述^[9]共纳入84篇文献（共137例患者），发现ICIs引起的糖尿病也是PD-1抑制剂治疗者较多（96/137例）；肿瘤类型方面，以黑色素瘤最多见，其次是NSCLC。从ICIs起始治疗到糖尿病发生，时间差异较大（5天~22个月），治疗疗程1~36次不等。ICIs诱导的糖尿病起病急，常以DKA起病，表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过速、呼吸深快等。既往有糖尿病史表现为DKA的比例也较高（7/12）。但有2型糖尿病基础疾病是否是ICIs相关糖尿病的危险因素尚待研究。ICIs相关糖尿病（ICIs-DM）的发生机制并不明确，主要有以下3种^[10-11]：（1）阻断PD-1/PD-L1通路引起T淋巴细胞过度激活并破坏胰岛β细胞，可能参与ICIs相关糖尿病的发生。（2）ICIs-DM可能为一种炎症性疾病，由ICIs介导的多种因素对胰腺尤其是胰岛部分的破坏造成。（3）ICIs-DM可能具有遗传易感性，某些携带有高风险HLA基因型如HLA-DR4、HLA-A24的患者可能更容易发病，但目前研究证据有限。本例患者使用PD-1抑制剂卡瑞丽珠单抗3周期，虽然有糖尿病史并停降糖药，但停药后血糖控制尚可，在无其他诱因下突发血糖骤升，出现糖尿病酮症酸中毒，要考虑ICIs引起的糖尿病酮症酸中毒。

处理方案  《免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识（2020）》^[12]推荐根据血糖水平及病情进行分级，决定是否调整肿瘤药物。本例患者入院时随机血糖 > 60 mmol/L，可判定为四级，立即给予胰岛素治疗，并停用ICIs。其C肽水平空腹低于检测值，糖化血红蛋白 < 8.7%，抗胰岛素细胞抗体和抗胰岛素自身抗体阳性，抗谷氨酸脱羧酶抗体阴性。根据《日本2012年糖尿病学会委员会关于暴发性和急性发作的1型糖尿病研究的报告：1型暴发性糖尿病的新诊断标准》^[13]可判定患者为1型暴发性糖尿病，同时提示胰岛β细胞损伤。胰岛β细胞功能损伤往往是不可逆的，胰岛素替代治疗是首选的治疗方案。最初有研究考虑ICIs相关的1型糖尿病为自身免疫所介导，尝试使用糖皮质激素治疗，但均未获得成功，目前多数指南不推荐使用糖皮质激素^[14-18]。因此给予患者长期使用胰岛素控制血糖。

药学监护  早期诊断和干预对ICIs-DM至关重要。当随机血糖超过19.05 mmol/L（血清酮体≥3 mmol/L）时，可预警DKA。该例患者曾出现随机血糖24.2 mmol/L，应引起医师和临床药师的警惕。在使用ICIs前应先监测血糖及胰岛功能等相关指标，并在治疗期间及停止后继续随访血糖等情况。当空腹血糖≥10.0 mmol/L时应启用胰岛素治疗，建议目标血糖范围为7.8~10.0 mmol/L^[12]。总之，ICIs相关的糖尿病虽不常见但不可逆，临床药师应积极做好药学监护，并判断患者依从性情况做好慢性疾病的用药教育，关注患者血糖控制情况及药物治疗情况，在治疗期间密切监测血糖。临床医师可告知患者及其家属高血糖和DKA的症状和体征，快速识别和及时干预是避免DKA发生的重要措施。

作者贡献声明  张捷青  资料收集，论文构思、撰写和修订。吕迁洲，李晓宇，金美玲  论文指导。叶晓芬  论文指导和修订。

利益冲突声明  所有作者均声明不存在利益冲突。